Mesenchymale Stammzellen und extrazelluläre Vesikel in der Therapie von Nierenerkrankungen

Yuling Huang und Lina Yang* 

Abstrakt

Nierenerkrankungen stellen aufgrund ihrer steigenden Inzidenz- und Sterblichkeitsrate eine Bedrohung für die menschliche Gesundheit dar. In präklinischen und klinischen Studien wurde anerkannt, dass mesenchymale Stammzellen (MSCs) bei der Behandlung von Nierenerkrankungen wirksam und sicher sind. MSCs spielen ihre Rolle hauptsächlich, indem sie trophische Faktoren sekretieren und extrazelluläre Vesikel (EVs) abgeben. Die genetischen Materialien und Proteine, die in den von MSC abgeleiteten EVs (MSC-EVs) als wichtiges Mittel der zellulären Kommunikation enthalten sind, sind zu einem Forschungsschwerpunkt für die gezielte Therapie von Nierenerkrankungen geworden. Gegenwärtig haben MSC-EVs offensichtliche therapeutische Wirkungen bei akuter Nierenschädigung (AKI), chronischer Nierenerkrankung (CKD), diabetischer Nephropathie (DN) und atherosklerotischer renovaskulärer Erkrankung (ARVD) gezeigt; Ihre Rolle in der transplantierten Niere bleibt jedoch umstritten. Diese Übersicht fasst die Mechanismen zusammen, mit denen MSC-EVs diese Krankheiten in Tiermodellen behandeln, und schlägt bestimmte Probleme vor, in der Erwartung, die entsprechende zukünftige klinische Praxis zu erleichtern.

Schlüsselwörter: Nierenerkrankungen, Mesenchymale Stammzellen, Extrazelluläre Vesikel

Einführung 

Nierenerkrankungen sind zu einem wichtigen globalen Gesundheitsproblem geworden, da ihre Häufigkeit und Sterblichkeitsrate zunehmen [1]. Häufige Nierenerkrankungen umfassen akute Nierenschädigung (AKI), chronische Nierenerkrankung (CKD), diabetische Nephropathie (DN), Lupusnephritis und hypertensive Nephropathie, die durch verschiedene Ursachen hervorgerufen werden. Die wichtigsten therapeutischen Methoden gegen diese Nierenerkrankungen sind medikamentöse Therapie, Dialyse und Nierentransplantation [2, 3]; Aufgrund der Einschränkungen der medikamentösen Therapie, der Unbequemlichkeit der Dialyse und des Mangels an Spendern für Nierentransplantationen entstehen jedoch neue Therapien [4]. In den letzten Jahren wurden Stammzellen als neue regenerative Therapie zur Behandlung zahlreicher Krankheiten, einschließlich Nierenerkrankungen, eingesetzt [5]. Daher sind MSCs ein neues Mittel zur Behandlung von Nierenerkrankungen geworden. Im Vergleich zu MSCs zeichnet sich die Behandlung von Nierenerkrankungen mit MSC-abgeleiteten extrazellulären Vesikeln (MSCEVs) durch Vorteile wie eine geringere Immunogenität und Tumorigenität aus [6]; Der Wirkungsweg und -mechanismus von MSC-EVs bei der Behandlung von Nierenerkrankungen wurden jedoch noch nicht aufgeklärt, und die klinische Anwendung von MSC-EVs wird noch untersucht. Vor diesem Hintergrund fassen wir in diesem Review den Stand der Forschung mit MSC-EVs bei der Behandlung von zusammenNierenerkrankungen.

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MSC-EVs

Biologische Eigenschaften von MSCs

Stammzellen können je nach Entwicklungsstadium in zwei Kategorien eingeteilt werden: embryonale und adulte Stammzellen. Adulte Stammzellen beziehen sich auf die undifferenzierten Zellen in differenzierten Geweben und sind in verschiedenen Geweben und Organen eines Körpers vorhanden. MSCs können als eine Art sich selbst erneuernder, multipotenter adulter Stammzellen in verschiedene Zelltypen differenziert werden. MSCs können aus zahlreichen Geweben isoliert werden, z. B. aus dem Knochenmark stammende MSCs (BMMSCs) [7], aus dem Fettgewebe stammende MSCs (ADMSCs) [8], aus der menschlichen Nabelschnur stammende MSCs (huMSCs) [9] und aus der menschlichen Plazenta stammende MSCs [10] und solche aus Zahnpulpa, Haut, Blut und Urin [5, 11]. In der bestehenden Forschung werden hauptsächlich BMMSCs, ADMSCs und huMSCs verwendet. Untersuchungen haben gezeigt, dass MSCs verletzte Bereiche über direkte Interaktion und den parakrinen Effekt lokalisieren [12, 13], während sie weniger von der Differenzierungsfunktion abhängig sind [14]. Durch Markierung wird festgestellt, dass MSCs nach Injektion in den Körper gezielt in den verletzten Zonen der Niere lokalisiert werden können [15–17]. Die molekularen Mechanismen des MSC-Homings basieren auf einem mehrstufigen Modell, einschließlich anfänglicher Bindung durch Selektine, Aktivierung durch Zytokine, Hemmung durch Integrine, Diapedese oder Transmigration und Migration zu Chemokinen [18]. Es sollte beachtet werden, dass Chemokine und ihre Rezeptoren als wichtige Mediatoren des MSC-Homing anerkannt sind; niedrige Expressionsniveaus von Homing-Molekülen begrenzen jedoch die Wirksamkeit der MSC-Therapie [19]. de Witte et al. und Schrepfer et al. haben beschrieben, dass das Hauptproblem nach MSC-Verabreichung darin besteht, dass sie nicht auf das Zielgewebe abzielen, was ihre therapeutische Wirkung einschränkt [20, 21]. Dann werden unter anderem Zielverabreichung, magnetische Führung, genetische Modifikation und Zelloberflächen-Engineering untersucht, um das MSC-Homing zu erleichtern [18]. MSCs werden Zielgeweben hauptsächlich durch systemische Verabreichung und lokale Verabreichung verabreicht, wobei erstere intraarteriell und intravenös und letztere einschließlich topischer, intramuskulärer, direkter Gewebeinjektion und katheterbasierter Direktimplantation umfasst. Es besteht jedoch kein Konsens über die optimale Methode der MSC-Infusion [12]. MSCs können auch auf periphere Zellen einwirken, indem sie trophische Faktoren wie Wachstumsfaktoren, Chemokine und Zytokine sezernieren oder subzelluläre Strukturen und sogar Mitochondrien liefern, indem sie tunnelnde Nanoröhren bilden, extrazelluläre Vesikel (EVs) sezernieren und mit Zellen fusionieren [22]. Darin sind die Synthese und Freisetzung von EVs, die Proteine, Boten-Ribose-Nukleinsäure (mRNA) und Mikro-Ribose-Nukleinsäure (miRNA) enthalten, durch Parakrine in den Fokus der aktuellen Forschung gerückt. Kurz gesagt, MSCs/MSC-EVs können auf unterschiedliche Weise funktionieren, wie in Abb. 1 gezeigt.

Biologische Eigenschaften von Elektrofahrzeugen

EVs, eine Art von Vesikel im Nanomaßstab, die von Zytomembranen eingekapselt sind, können in Exosomen (Exos), Mikrovesikel (MVs) und apoptotische Körper (Abb. 1) unterteilt werden, deren Durchmesser 30–150 nm, 200–1000 nm und 800 nm betragen. 5000 nm [23]. Elektrofahrzeuge sind als wichtiges Mittel der interzellulären Kommunikation in Körperflüssigkeiten, einschließlich Blut, Urin und Fruchtwasser, weit verbreitet. EVs treten in Endosomen ein, um durch Knospung multivesikuläre Körper (MVBs) zu bilden, dann werden MVBs mit Zytomembranen kombiniert, um EVs freizusetzen [24]. EVs enthalten DNA, RNA, Proteine ​​und Lipide, und die in EVs enthaltenen Substanzen werden spezifisch durch Metrozyten bestimmt [25]. Damit wird die Grundlage für die Verwendung von Elektrofahrzeugen als diagnostischer Marker für Krankheiten gelegt. Als nicht-invasiver diagnostischer Marker haben Elektrofahrzeuge viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen.

Abb. 1 Die Funktion von MSCs/MSC-EVs. MSCs können spezifisch in den verletzten Zonen der Niere lokalisiert werden. Dann wirken MSCs auf periphere Zellen, indem sie trophische Faktoren wie Wachstumsfaktoren, Chemokine und Zytokine sezernieren oder subzelluläre Strukturen und sogar Mitochondrien liefern, indem sie Tunnel-Nanoröhren bilden, EVs sezernieren und mit Zellen fusionieren. EVs treten in Endosomen ein, um MVBs durch Knospung zu bilden, dann werden MVBs mit Zytomembranen kombiniert, um EVs freizusetzen. EVs können in Exosomen, MVs und apoptotische Körper unterteilt werden. Elektrofahrzeuge, insbesondere Exos, enthalten DNA, RNA, Proteine ​​und Lipide. MSCs, mesenchymale Stammzellen; EVs, extrazelluläre Vesikel; MVBs, multivesikuläre Körper; MVs, Mikrovesikel

Beispielsweise spiegeln miRNAs von Urin-Exos zuverlässig das Fortschreiten von AKI wider [26]. EVs werden verwendet, um die Abstoßung bei allogener Herztransplantation zu charakterisieren [27]. MSC-EVs können das Fortschreiten von Nierenerkrankungen durch Anti-Apoptose-, Anti-Entzündungs-, Anti-Fibrose-, Antioxidationsmechanismen usw. verzögern. Andere Untersuchungen ergaben auch, dass EVs aus anderen Quellen auch die Nierenfunktion verbessern können, einschließlich renaler Tubuluszellen [ 28, 29], glomeruläre MSCs [30], aus Hoden isolierte MSCs [31] und sogar Urin [32]. Diese Elektrofahrzeuge läuteten eine neue Art der Behandlung von Nierenerkrankungen ein.

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Darüber hinaus können Elektrofahrzeuge ein breiteres Spektrum an Rollen im Rahmen des biotechnologischen Designs und der Kontrolle spielen. EVs können viele Arten von Medikamenten durch Modifikationen vor und nach der Freisetzung transportieren [33] und ihre therapeutische Rolle spielen, indem sie Substanzen darauf laden und anschließend gezielt ansteuern [34], wie z. B. Mikromoleküle, Proteine ​​und Nukleinsäuren [35]. Elektrofahrzeuge sind als Arzneimittelträger für verschiedene Krankheiten zu einem Forschungsschwerpunkt geworden, z. B. als Träger von antineoplastischen [36] und entzündungshemmenden [37] Arzneimitteln. Die Spezifität der Aufnahme von Elektrofahrzeugen hängt stark von der Oberfläche von Elektrofahrzeugen und Akzeptorzellen ab, einschließlich Integrinen, Proteoglykanen, Lektinen, Glykolipiden und anderen, die beim Targeting helfen können [38]. Die geringe Retention und schlechte Stabilität von Elektrofahrzeugen nach der Transplantation schränken jedoch die weitere Anwendung in der klinischen Praxis ein. Um die therapeutische Wirkung von MSC-EVs bei Nierenerkrankungen zu verstärken, werden EVs in eine Kollagenmatrix [39], Matrix-Metalloproteinase -2--empfindliches selbstorganisierendes Peptid-Hydrogel [40] und Arginin-Glycinaspartat (RGD)-Hydrogel [41] eingekapselt. um ihre Retention zu verlängern und daher eine verzögerte Freisetzung zu induzieren. Nachweislich interagieren RGD-Hydrogele mit EVs, die durch die Integrin-Untereinheiten v, 3 und 8 vermittelt werden [41]. Neben der Verlangsamung des Eliminierungsprozesses von Elektrofahrzeugen kann die Verkapselung die Nieren von Elektrofahrzeugen dabei unterstützen, Nierenschäden abzuschwächen, indem sie pathologische Schäden reduziert, die Zellproliferation fördert, die Apoptose der Nierenzellen hemmt, die autophagische Aktivierung verstärkt und die Angiogenese verbessert sowie die Fibrose verbessert [39– 41]. Es wurde auch festgestellt, dass die Überexpression von Oct-4 die therapeutische Wirkung von MSC-EVs verbessern kann [42] und Hypoxie die MSCs dazu anregt, mehr EVs abzusondern [43]. Erythropoietin-prozessierte MSC-EVs können den miRNA-Gehalt in EVs erhöhen und daher helfen, die Schutzwirkung auf die Niere zu verstärken [44].

MSC-EVs und Nierenerkrankungen

MSC-EVs und AKI

AKI ist bei kritisch kranken Patienten weit verbreitet, selbst die Sterblichkeit dieser AKI-Patienten, die nicht auf Intensivstationen liegen, liegt bei 10–20 Prozent [45]. Es fehlt noch an spezifischen und wirksamen Therapien für AKI, während die Stammzelltransplantation vielversprechend ist. Zahlreiche Experimente haben die Vorteile von MSCs bei der Behandlung von AKI bestätigt, und viele Methoden zur Verstärkung der Wirkung von MSCs sind in den letzten Jahren entstanden. Beispielsweise ist IL-17A in der Lage, den Prozentsatz von Treg über den COX-2/PGE2-Weg zu erhöhen und die Immunsuppressionsfunktion von MSCs zu simulieren [46]; durch Beschichten von MSCs mit Antikörpern, die gegen das Molekül der Nierenschädigung gerichtet sind-1, wird die Retention von MSCs in der ischämischen Niere verlängert [47]; im Mausmodell der Cisplatin-induzierten AKI werden MSCs unter Verwendung einer minimal-invasiven Technik direkt in die Aorta injiziert, was die effektive Nutzungsrate von MSCs verbessert [48]. Mit fortschreitender Forschung zeigen Beweise, dass MSCEVs eine wichtige Rolle bei der Behandlung von AKI spielen. MSC-EVs können AKI entlasten, indem sie Oxidation, Apoptose und Entzündungen hemmen und Angiogenese, Zellzyklus, Regeneration, Autophagie und Proliferation regulieren [49–54] (Abb. 2). Für AKIs mit unterschiedlichen Pathogenesen weisen die von MSC-EVs auf die Zielzellen übertragenen Signalstoffe jedoch ihre einzigartigen Eigenschaften auf. Zu den Hauptpathogenesen von AKI gehören die renale Toxizität von Arzneimitteln, die durch Transplantation verursachte ischämische Reperfusionsverletzung (IRI) und Sepsis. Dementsprechend werden experimentelle AKI-Modelle hauptsächlich durch Cisplatin, Gentamicin, Paraquat, Ischämie-Reperfusion (I/R) durch Okklusion der unilateralen oder bilateralen Nierenarterien und Sepsis verursacht durch Caecal-Ligation und -Punktion (CLP) induziert. Die Mechanismen von MSC-EVs in verschiedenen AKI-Modellen in diesem Review sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

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I/R-induzierte Nierenschädigung

I/R ist eine häufige Pathogenese von AKI. In Tierversuchen werden I/R-Modelle im Allgemeinen hergestellt, indem die einseitigen oder beidseitigen Nierenarterien und -venen verschlossen und dann eine Sauerstoffzufuhr bereitgestellt wird. Frühere Untersuchungen zeigten, dass huMSC-EVs die renale IRI bei Ratten unabhängig von der Wirkung der Förderung der durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor induzierten Angiogenese lindern können -1 [49]. MSC-EVs können auch Makrophagen im I/R-Modell über verschiedene Wege hemmen, um AKI zu lindern. In den von Zou et al. durchgeführten Experimenten unterdrücken MVs, die von menschlichen Wharton-Gelee-MSCs (hWJMSCs) stammen, die Expression des renalen Chemokins CX3CL1 durch miR-15a/15b/16 und reduzieren die Anzahl von CD68 plus Makrophagen [55 ]. Shenet al. fanden heraus, dass der auf BMMSC-Exos exprimierte CC-Chemokinrezeptor -2 die Rekrutierung und Aktivierung von CCL2 für Makrophagen hemmt, indem er als Köder wirkt, um den Liganden CCL2 zu binden [56].

Apoptose ist eng mit IRI verwandt. Guet al. bestätigten durch In-vivo- und In-vitro-Experimente, dass EVs, die von hWJMSCs (hWJMSC-EVs) stammen, die Apoptose von renalen tubulären Epithelzellen (TECs) verringern, indem sie die Mitochondrienspaltung mit miR-30 hemmen [57]. Darüber hinaus haben Li et al. gaben an, dass MSC-Exo das Fortschreiten von IRI verlangsamte, indem es die Expression von Entzündungsfaktoren (IL-6, TNF- , NF-kappa B und IFN- ) und Apoptose-assoziierten Faktoren (Caspase-9, gespalten) hemmte caspase-3, Bax und Bcl-2) [50].

Abb. 2 Funktionspfade von MSC-EVs in verschiedenen AKI-Modellen. MSC-EVs können AKI entlasten, indem sie Oxidation, Apoptose und Entzündungen hemmen und Angiogenese, Zellzyklus, Regeneration, Autophagie und Proliferation regulieren. MSCs, mesenchymale Stammzellen; EVs, extrazelluläre Vesikel; AKI, akute Nierenschädigung; I/R, Ischämie-Reperfusion; CLP, Zökumligatur und Punktion

Antioxidation ist eine wirksame Maßnahme zur Linderung von I/R. Zhanget al. zeigten, dass hWJMSC-EVs ihre antioxidative Wirkung entfalten, indem sie den Kernfaktor-erythroiden 2-verwandten Faktor Nrf2/ARE aktivieren [57]. Danach wurden Experimente von Cao et al. zeigten, dass BMMSC-EVs den Keap1-Nrf2-Signalweg in den TECs aktivieren, indem sie miRNA-200a-3p übertragen und so die Mitochondrien so modulieren, dass sie eine antioxidative Rolle spielen [51].

Cisplatin-induziertes AKI-Modell

Modelle von arzneimittelinduzierter AKI werden im Allgemeinen durch die Induktion von Cisplatin erstellt. Unter Verwendung des Cisplatin-induzierten AKI-Modells konnten Bruno et al. fanden heraus, dass BMMSC-MVs die Niere schützen, indem sie die Expression von anti-apoptotischen Genen (Bcl-XL, Bcl2 und BIRC8) in TECs induzieren und die Expression von pro-apoptotischen Genen (Casp1, Casp8 und LTA) hemmen [58]. Zhouet al. kamen zu dem Schluss, dass huMSC-Exos die Proliferation von Nephrozyten in vivo und in vitro stimulieren kann, indem es die Phosphorylierung und Aktivierung des extrazellulär regulierten Kinase (ERK) 1/2-Signalwegs induziert [52]. de Almeidaet al. hob die Funktion von ADMSC-MVs bei der Regulierung verletzter Zellen und des spezifischen miRNA-mRNA-Netzwerks hervor. Beispielsweise zielt miR-141 auf Ulk2, um die Autophagie zu regulieren, und miR-377 zielt auf Cul1 ab, um den Zellzyklus zu modulieren [53]. Wanget al. entdeckten, dass die huMSC-Exo-Vorverarbeitung Cisplatin-induzierte Nierentoxizität in vivo und in vitro durch Aktivierung der Autophagie verhindern kann [59]. Jiaet al. führten zwei Studien durch und identifizierten 14-3-3ζ als einen neuen Mechanismus der Autophagie, der durch huMSC-Exos aktiviert wird: 14-3-3ζ wirkt auf ATG16L, das die Autophagie aktiviert und somit Cisplatin-induzierte AKI verhindert [60, 61]. Ullahet al. haben kürzlich vorgeschlagen, dass sowohl BMMSC-EVs als auch gepulster fokussierter Ultraschall Cisplatin-induzierte Zellschädigungen lindern, indem sie hsp70--vermittelte NLRP3-Inflammasome hemmen [62].

AKI-Modell aufgrund von Glycerin-induzierter Myolyse

In den letzten Jahren hat auch das AKI-Modell aufgrund von Glycerin-induzierter Myolyse viel Aufmerksamkeit erhalten. In einem solchen Modell haben Bruno et al. fanden heraus, dass BMMSC-EVs (hauptsächlich Exos) mit spezifischer mRNA (CCNB1, CDK8 und CDC6) angereichert sind, die den Beginn und das Fortschreiten von Zellzyklen beeinflussen. Die angereicherten miRNAs fördern die Proliferation durch Wachstumsfaktoren (HGF und IGF-1) und entlasten somit AKI [63]. Durch Bioengineering haben Tapparo et al. erhöhte spezifische miRNAs (has-miR-10a-5p, has-miR-29a- 3p, has-miR-127-3p und has-miR -486-5p) in BMMSCEVs, um deren proregenerative Wirkung zu simulieren und die durch Glycerin induzierte Nierenschädigung zu lindern [54].

CLP

Das von CLP erstellte AKI-Modell simuliert den sepsisbedingten AKI von kritisch kranken Patienten. Bei Mäusen mit Sepsis haben Zhang et al. zeigten, dass huMSC-Exos die NF-κB-Aktivität hemmen, indem sie den miR-146b-Spiegel hochregulieren, während sie die Interleukin-1-Rezeptor-assoziierte Kinase-Expression herunterregulieren [64]. In ähnlicher Weise haben Gao et al. gaben an, dass ADMSC-Exo NF-κB über den SIRT1-Signalweg regulieren und so die Entzündung von Sepsis-assoziiertem AKI hemmen kann [65].

MSC-EVs und CKD

Es gibt neue Beweise dafür, dass sich AKI in vielen Fällen zu einer chronischen Nierenerkrankung entwickeln kann [66]. Nach der Entwicklung einer AKI stieg das zusätzliche Risiko einer Nierenerkrankung im Endstadium und einer chronischen Nierenerkrankung schätzungsweise um 0,4 bzw. 10 Fälle pro 100 AKI-Patienten pro Jahr [67]. CKD ist durch fortschreitende irreversible Fibrose des Nierenparenchyms gekennzeichnet. Viele Krankheiten können sich zu einer chronischen Nierenerkrankung entwickeln, darunter AKI, Diabetes, Atherosklerose und nephrotische Syndrome. In prä- und postklinischen Studien wurden zahlreiche Belege zur Behandlung von CKD mit MSCs erhalten. In neuerer Forschung wurde festgestellt, dass die Melatonin-Vorkonditionierung die Behandlungsfähigkeit von MSCs bei autologer und allogener Transplantation verbessert [68, 69]. In einer klinischen Studie, die eine 18--Monats-Follow-up-Untersuchung von sieben geeigneten CNE-Patienten beinhaltete, haben sich autologe MSCs in Einzeldosis als sicher und verträglich bei CNE-Patienten erwiesen [70]. Die Forscher fanden dann heraus, dass das konditionierte Medium von huMSCs die durch einseitige Harnleiterobstruktion (UUO) induzierte Fibrose durch Proproliferation und Antiapoptose lindert [71]. Bis heute haben viele präklinische Studien bewiesen, dass MSC-EVs bei der Behandlung von CKD wirksam sind.

Im Mausmodell der chronischen Nierentoxizität durch Cyclosporin kann das an EVs, MSC-EVs und EVs abgereicherte konditionierte Medium die Prognose von Nierenerkrankungen verbessern [72]. Im Aristolochinsäure-Nephropathie-Modell reduzieren MSC-EVs signifikant die Expression von pro-fibrogenen Genen wie -SMA, TGF 1 und Col1a1 [73]. Im UUO-Modell haben Wang et al. fanden heraus, dass BMMSC-Exos die interstitielle Nierenfibrose lindern, indem sie TGF- 1 mit miRNA-let7c hemmen [74]. Kürzlich fanden einige Forscher (im Mausmodell) heraus, dass huMSCExos die interstitielle Nierenfibrose lindert, indem es den ROS-vermittelten P38MAPK/ERK-Weg unterdrückt [75]. Chenet al. schlugen vor, dass der von Gliazellen abgeleitete neurotrophe Faktor modifizierte ADMSC-Exos die perivaskulären Kapillaren bei tubulointerstitieller Fibrose stimuliert, indem er den SIRT1/eNOS-Weg aktiviert [76]. Darüber hinaus deuteten frühere Forschungen auch darauf hin, dass ADMSC-Exos die Expression des Transkriptionsfaktors Sox9 von TECs hochregulieren und die Nachkommen von Sox9-Plus-Zellen eher die Regeneration von Nierentubuli als die fibrotische Transformation erleichtern und so den AKI-CKD-Übergang verlangsamen [17, 77].

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MSC-EVs und DN

DN ist die Hauptpathogenese für ESRD. Zahlreiche Untersuchungen belegen, dass die MSC-Transplantation das Fortschreiten der DN verlangsamen kann. Eine randomisierte kontrollierte Studie berichtete, dass es sicher und machbar ist, die mesenchymalen Vorläuferzellen bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu verwenden [78]; Es gibt jedoch Probleme mit der Immunabstoßung bei allogener Transplantation und Schäden, die durch Hyperglykämie an autologen MSCs induziert werden. Um diese Probleme zu lösen, haben Nagaishi et al. verwendeten auf innovative Weise den Überstand des Wharton-Gelee-Extrakts, um die Morphologien, die Proliferationskapazität und die zelluläre Mobilisierungskapazität von aus Diabetes stammenden BMMSCs zu verbessern, was eine effektive autologe Transplantation ermöglicht [79]. Kürzlich versuchten einige Forscher auch, MSCs mit peritonealen Makrophagen [80] zu kokultivieren und MSCs mit Angiotensin-Converting-Enzym 2 zu modifizieren [81], um die Behandlungskapazität von MSCs für DN zu verbessern.

Der Mechanismus von MSC-EVs als neues Mittel zur Behandlung von DN wird ständig erforscht. Galloet al. fanden heraus, dass MSC/humane Leberstammzellen (HLSC)-EVs Mesangialzellen durch die Übertragung von miR-222 vor Schäden durch Hyperglykämie schützen können [82]. Auch kann Hyperglykämie direkt die Verletzung von Podozyten induzieren. Die pathologischen Veränderungen der Podozyten stehen in engem Zusammenhang mit dem Verlauf der DN. MSC-EVs können Podozyten und andere Nierenzellen auf verschiedene Weise schützen, darunter Anti-Apoptose, Anti-Fibrose und pro-autophagische Wirkungen, wodurch DN behandelt wird (Abb. 3). Duanet al. zeigten, dass das aus dem konditionierten Medium von humanen, aus Urin gewonnenen Stammzellen isolierte Exo die Expression von VEGFA und die Apoptose von Podozyten durch miRNA-16-5p hemmt und dadurch DN entlastet [83]. Es wird von Duan et al. dass ADSCEV-miRNA-26a-5p die Hyperglykämie-induzierte Apoptose von Podozyten in Mäusen durch Herunterregulieren der TLR4- und NF-κB/VEGFA-Signalwege unterdrückt [84]. Antifibrose ist auch ein wichtiger Mechanismus, der bei der DN-Behandlung mit MSC-EVs hervorgerufen wird. Zhonget al. berichteten, dass MSC-MVs in der Lage sind, die Zellzyklus-Inhibitoren P15 und P19 in vivo und in vitro über miRNA-451a zu unterdrücken, den Zellzyklus neu zu starten und somit die EMT und die interstitielle Fibrose umzukehren [85]. Grangeet al. berücksichtigten, dass EVs von HLSCs und MSCs das Fortschreiten der glomerulären und tubulus-interstitiellen Fibrose in den DN-Mausmodellen hemmen und umkehren können, indem sie das Fibrose-verwandte Gen Serpia1a, den FAS-Liganden, CCL3, TIMP1, MMP3, Typ-I-Kollagen und Snail herunterregulieren [ 86]. Jinet al. bestätigten, dass ADMS C-Exo die EMT von Podozyten schwächt, indem es die genetische Transkription von ZEB2 durch miRNA-215-5p unterdrückt [87]. Autophagie wurde kürzlich auch als ein Mechanismus zur Verzögerung von DN in Betracht gezogen. Ebrahimet al. bestätigten, dass MSC-Exos die Autophagie verstärken und dann das Fortschreiten von DN über den mTOR-Signalweg verlangsamen [88]. Jinet al. zeigten ferner, dass ADMSC-Exo den Smad1/mTOR-Signalweg durch miRNA-486 hemmen kann, was die Autophagie fördert und die Apoptose in Podozyten hemmt, wodurch die Symptome von DN gelindert werden [89]. Einzelheiten zu den oben genannten Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

MSC-EVs und atherosklerotische renovaskuläre Erkrankungen

Abb. 3 Funktionswege von MSC-EVs in DN. MSC-EVs können Podozyten und andere Zellen auf verschiedene Weise schützen, darunter Anti-Apoptose, Anti-Fibrose und pro-autophagische Wirkungen, wodurch DN behandelt wird. MSCs, mesenchymale Stammzellen; EVs, extrazelluläre Vesikel; DN, diabetische Nephropathie

Atherosklerose ist die Hauptursache für eine Nierenarterienstenose. Atherosklerotische renovaskuläre Erkrankung (ARVD) kann eine chronische renale Ischämie induzieren und weiter zu Fibrose führen, die sich zu ESRD entwickelt. Die perkutane transluminale renale Angioplastie ist eine übliche Operation zur Behandlung von ARVD; jedoch ist es schwierig, die Funktionen der atrophischen Niere wiederherzustellen. Tierversuche haben bestätigt, dass die Kombination von MSCs mit ARVD zur Behandlung der atherosklerotischen Nierenarterienstenose zur Wiederherstellung der Nierenfunktion beiträgt [90]. Danach haben mehrere klinische Studien die Sicherheit der Infusion von autologen ADMSCs bei der Behandlung von ARVD nachgewiesen [91–93]. Danach sind ADMSC-EVs auch in den Fokus der jüngsten Forschung gerückt. Im Modell der einseitigen renovaskulären Erkrankung, die das metabolische Syndrom (MetS) erschwert, haben Eirin et al. bewiesen, dass die autologen ADMSC-EVs das renale mikrovaskuläre System bei Schweinen mit metabolischen Nierengefäßerkrankungen verbessern [94]. Außerdem haben Simeoni et al. identifizierten ferner die miRNA in MSC-EVs als wichtiges Ziel für ARVD [95]. Darüber hinaus wurde auch festgestellt, dass MSC-EVs die Vorteile von Treg durch TGF- darin verstärken und daher die Funktionen der Niere mit Nierenarterienstenose im MetS plus RAS-Modell verbessern [96]. Autologe ADMSC-EVs können auch die Transformation von Phänotypen von Makrophagen von M1 zu M2 über IL-10 veranlassen, um eine Nierenarterienstenose zu lindern [97].

Gleichzeitig schlugen einige Forscher vor, dass MSC-Exos alternde Nieren, die durch eine Nierenarterienstenose verursacht wurden, nur teilweise entlasten kann [98]. Mets sind in der Lage, die Menge der Ladung von miRNA auf EVs zu ändern, altersbedingte miRNA in EVs hochzuregulieren und sogar die Verwendung von EVs in der exogenen regenerativen Therapie durch abnormale Transkription einzuschränken [99–101]. Zhaoet al. fanden heraus, dass autologe ADMSCs die Mikrozirkulation durch Vergleichsstudien besser erhalten können, während ADMSC-EVs besser darin sind, die Intaktheit der Nephrozyten zu erhalten und die Nekrose zu reduzieren [102]. Zusammenfassend bleibt der Anwendungswert von MSC-EVs bei der Behandlung von ARVD umstritten, und weitere Forschung ist gerechtfertigt, um ihre Wirksamkeit aufzuzeigen.

MSC-EVs und Nierentransplantation

Die Nierentransplantation ist die bevorzugte Behandlungsmethode für Patienten mit Nierenversagen im Endstadium. Der Mangel an Spenderorganen und die Halbwertszeit des Transplantats limitieren die Therapie [4]. Darüber hinaus wird eine Ischämie-induzierte AKI bei Nierentransplantationen aufgrund der für die Entwicklung einer Ischämie zur Verfügung stehenden Zeit aufgrund der Verzögerung zwischen dem Beitritt der Niere vom Spender bis zur Reperfusion der renalen Ischämie in Rezeptoren häufig beobachtet [103].

Dies ist auch eine Hauptursache für die verzögerten Funktionen des Transplantats. Um diese Probleme zu lösen, werden statische Kältespeicherung, hypothermische Maschinenperfusion (HMP) und mehrere neue Arzneimittelkandidaten untersucht, die auf Ischämie und Reperfusion abzielen [104]. Die Arbeit von del Rio et al. verifiziert, dass HMP und normothermische regionale Perfusion der statischen Kältelagerung vorzuziehen sind [105]. Außerdem widmen sich die Forscher der Suche nach anderen effektiven Wegen, um die aktuellen Techniken zu ergänzen.

Eine Studie mit 105 chinesischen Nierentransplantationspatienten, die autologe MSCs bei der Reperfusion der transplantierten Niere erhielten, legt nahe, dass es machbar und sicher ist, MSCs bei der Nierentransplantation zu verwenden [106]; Eine ähnliche Studie, die kürzlich von einem anderen Forschungsteam durchgeführt wurde, ergab jedoch, dass die postoperativen Komplikationen einer Nierentransplantation, infektiöse Komplikationen, Nierenfunktionen, Abstoßungshäufigkeit und Überlebenszeit keine statistischen Unterschiede zur Kontrolle in der 1- Jahr Follow-up [107]. Daher bleibt die protektive Wirkung von MSC-EVs in transplantierten Nieren umstritten. Gregoriniet al. bewiesen, dass die Zugabe von MSCs/EVs zur Belzer-Lösung in der HMP-Periode die Niere vor ischämischer Schädigung schützen kann, indem der enzymatische Mechanismus erhalten bleibt, der für die Lebensfähigkeit der Zellen wesentlich ist [108]. Experimente von Koch et al. wiesen darauf hin, dass MSC-EVs die Immunreaktion auf allogene Nierentransplantationen bis zu einem gewissen Grad regulieren [109]. Deutlich davon abweichend, haben Jose Ramirez-Bajo et al. fanden heraus, dass autologe MSCs die Überlebenszeit von Transplantaten und Probanden im Rattenmodell der renalen Abstoßung verlängern, während EVs dies nicht tun [110]. Dieses Thema wird selten untersucht, und es bedarf weiterer Forschung, bevor eine Schlussfolgerung gezogen werden kann.

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Probleme und Perspektiven

In früheren Untersuchungen wurde festgestellt, dass MSCs eine positive Rolle bei der Behandlung verschiedener Nierenerkrankungen spielen. Zum Beispiel lindert MSC-CM die experimentelle antiglomeruläre Basalmembran-Glomerulonephritis aufgrund der M2-Makrophagen-vermittelten entzündungshemmenden Wirkung [111]. Beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) mildert die allogene MSC-Transplantation die Nierenschädigung [112]. Klinische Studien zeigen auch, dass es sowohl sicher als auch machbar ist, SLE-Patienten mit allogenen MSCs von gesunden Spendern zu behandeln [113]. Im Modell des durch Adriamycin induzierten nephrotischen Syndroms spielen MSCs hauptsächlich ihre Rolle bei der Nierenreparatur, indem sie Entzündungen regulieren [114]. Darüber hinaus zeigen gesunde Spender und Patienten mit idiopathischem nephrotischem Syndrom (INS) keine offensichtlichen Unterschiede in den Funktionen und Morphologien von MSCs, was darauf hindeutet, dass MSCs zur Behandlung von INS mit autologen Zellen verwendet werden können [115]. Die MSC-Behandlung übt positive Wirkungen auf IgAN durch den Mechanismus von Parakrin aus, der das Gleichgewicht des Th1/Th2-Zytokins moduliert [116]. Im Rattenmodell der Anti-Thy1.1--induzierten Glomerulonephritis verringern hypoxisch vorkonditionierte MSCs die glomeruläre Apoptose, Autophagie und Entzündung durch Signaltransduktion von HIF1/VEGF/Nrf2 [117]. MSCs lindern renalen Bluthochdruck und verbessern die Nierenfunktion im 2-Nieren-, 1-Clip-Modell [118]. Bei der Behandlung von Antikörpern gegen antineutrophile zytoplasmatische Antikörper-assoziierte Vaskulitis [119] und autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung [120] mit autologen mesenchymalen Stromazellen wurden klinisch keine unerwünschten Ereignisse und schwere unerwünschte Ereignisse beobachtet. Bestehende Forschungsergebnisse deuten auch darauf hin, dass MSC möglicherweise fokale segmentale Glomerulosklerose über IL -22 lindern [121].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sowohl Tiermodelle als auch klinische Studien viele Hinweise auf das Potenzial von MSCs bei der Behandlung von Nierenerkrankungen lieferten; Es gibt jedoch wenig Forschung zur Behandlung der oben genannten Krankheiten mit MSC-EVs, was noch untersucht werden muss. Dies ist möglich, weil die Trennung, Reinigung und Massenproduktion von Elektrofahrzeugen eine Herausforderung bleibt; Darüber hinaus wurde der Mechanismus, durch den MSC-EVs Nierenerkrankungen behandeln, nicht aufgeklärt. Darüber hinaus müssen unter Berücksichtigung der optimalen Quelle, der angemessenen Dosierung und des geeigneten Verabreichungswegs von EVs weitere Untersuchungen durchgeführt werden, um die Wirksamkeit der Anwendung von MSC-EVs bei der klinischen Behandlung von Nierenerkrankungen zu bewerten.

Abschluss

In dieser Übersicht haben wir die jüngsten Fortschritte bei den komplexen und kritischen Wirkungen von MSC-EVs bei Nierenerkrankungen, einschließlich AKI, CKD, DN, ARVD und Nierentransplantation, zusammengefasst. Eine große Anzahl von Artikeln unterstützt, dass die meisten Nierenerkrankungen von MSC-EVs profitieren können; Die Auswirkungen einer Nierentransplantation sind jedoch immer noch umstritten. Obwohl aus verschiedenen Quellen isolierte MSC-EVs als Therapeutika für Nierenerkrankungen in Tierstudien und präklinischen Studien vielversprechend sind, sind weitere Studien erforderlich, da derzeit nur wenige klinische Arbeiten beschrieben wurden.

Abkürzungen

MSCs: Mesenchymale Stammzellen;

EVs: Extrazelluläre Vesikel;

MSC-EVs: MSC-abgeleitete EVs;

CNE: Chronische Nierenerkrankung;

DN: Diabetische Nephropathie;

ARVD: Atherosklerotische renovaskuläre Erkrankung;

AKI: Akute Nierenschädigung;

BMMSCs: Aus Knochenmark stammende MSCs;

ADMSCs: Aus Fett stammend

MSCs; huMSCs: aus menschlicher Nabelschnur stammende MSCs;

mRNA: Messenger-Ribose-Nukleinsäure;

miRNA: Mikro-Ribose-Nukleinsäure;

MVs: Mikrovesikel;

Exos: Exosomen;

MVBs: Multivesikuläre Körper;

RGD: Arginin-Glycin-Aspartat;

IRI: Ischämische Reperfusionsverletzung;

I/R: Ischämie-Reperfusion;

CLP: Ligatur und Punktion des Zökums;

hWJMSCs: menschliche Wharton-Gelee-MSCs;

hWJMSCEVs: EVs abgeleitet von hWJMSCs;

TECs: Tubuläre Epithelzellen;

ERK: Extrazellulär regulierte Kinase;

UUO: Einseitige Harnleiterobstruktion;

HLSC: Menschliche Leberstammzelle;

ARVD: Atherosklerotische renovaskuläre Erkrankung;

MetS: Metabolisches Syndrom; HMP:

Hypothermische Maschinenperfusion;

SLE: systemischer Lupus erythematodes;

INS: Idiopathisches nephrotisches Syndrom

Danksagungen

Wir danken der National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81970663) und der Natural Science Foundation of Liaoning Province (Grant No. 2019-BS-277).

Autorenbeiträge

Lina Yang trug zum Studiendesign bei. Yuling Huang und Lina Yang führten die Datenerhebung durch, analysierten die Daten und schrieben den Artikel. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Finanzierung

Diese Forschung wurde von der National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81970663) und der Natural Science Foundation of Liaoning Province (Grant No. 2019-BS-277) unterstützt.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Die in der vorliegenden Studie verwendeten und analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim korrespondierenden Autor erhältlich.

Erklärungen

Ethik-Zustimmung und Zustimmung zur Teilnahme

Unzutreffend.

Zustimmung zur Veröffentlichung

Unzutreffend.

Konkurrierende Interessen

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Eingegangen: 4. Januar 2021 Angenommen: 15. März 2021

Verweise

1. Fraser SDS, Roderick PJ. Nierenerkrankung in der Global Burden of Disease Study 2017. Nat Rev Nephrol. 2019;15(4):193–4. https://doi.org/10.1038/s41 581-019-0120-0.

2. Chade AR. Kleine Gefäße, große Rolle: renale Mikrozirkulation und Fortschreiten der Nierenschädigung. Hypertonie. 2017;69(4):551–63. https://doi.org/10.1161/ HYPERTENSIONAHA.116.08319.

3. Kramer A., ​​Pippias M., Noordzij M., Stel VS., Afentakis N., Ambuhl PM, et al. Jahresbericht 2015 des Registers der European Renal Association – European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA): eine Zusammenfassung. Clin Kidney J. 2018; 11(1):108–22. https://doi.org/10.1093/ckj/sfx149.

4. Bastani B. Die Gegenwart und Zukunft des Mangels an Transplantationsorganen: einige mögliche Abhilfemaßnahmen. J Nephrol. 2020;33(2):277–88. https://doi.org/10.1007/s4 0620-019-00634-x.

5. Squillaro T, Peluso G, Galderisi U. Klinische Studien mit mesenchymalen Stammzellen: ein Update. Zelltransplantation. 2016;25(5):829–48. https://doi.org/10.3727/0963 68915X689622.

6. Abbaszadeh H, Ghorbani F, Derakhshani M, Movassaghpour A, Yousefi M. Aus mesenchymalen Stammzellen gewonnene extrazelluläre Vesikel der menschlichen Nabelschnur: ein neuartiges therapeutisches Paradigma. J-Zellphysiol. 2020;235(2):706–17. https://doi. org/10.1002/jcp.29004.

7. da Silva ML, Chagastelles PC, Nardi NB. Mesenchymale Stammzellen befinden sich in praktisch allen postnatalen Organen und Geweben. J Cell Sci. 2006;119(11):2204–13.

8. Zuk PA, Zhu M., Mizuno H., Huang J., Futrell J. W., Katz A. J., Benhaim P., Lorenz HP, Hedrick MH. Multilineage-Zellen aus menschlichem Fettgewebe: Implikationen für zellbasierte Therapien. Gewebe Eng. 2001;7(2):211–28. https://doi.org/10.1 089/107632701300062859.

9. Erices A, Conget P, Minguell JJ. Mesenchymale Vorläuferzellen in menschlichem Nabelschnurblut. Br J Haematol. 2000;109(1):235–42. https://doi.org/10.1 046/j.1365-2141.2000.01986.x.

10. in't Anker PS, Scherjon SA, Kleijburg-van der Keur C, de Groot-Swings G, Claas FHJ, Fibbe WE, et al. Isolierung mesenchymaler Stammzellen fötalen oder mütterlichen Ursprungs aus menschlicher Plazenta. Stammzellen. 2004;22(7):1338–45.

11. S. Bharadwaj, G. Liu, Y. Shi, R. Wu, B. Yang, T. He, Y. Fan, X. Lu, X. Zhou, H. Liu, A. Atala, J. Rohozinski, Y. Zhang : Potenzial für therapeutische Anwendungen in der Urologie. Stammzellen. 2013;31(9):1840–56. https://doi.org/10.1002/stem.1424.

12. Caplan H, Olson SD, Kumar A, George M, Prabhakara KS, Wenzel P, Bedi S, Toledano-Furman NE, Triolo F, Kamhieh-Milz J, Moll G, Cox CS Jr Herausforderungen für die klinische Anwendung. Vorderseite Immunol. 2019;10 https://doi.org/10.3389/fimmu.2 019.01645.

13. Sierra-Parraga JM, Merino A, Eijken M, Leuvenink H, Ploeg R, Möller BK, et al. Reparative Wirkung von mesenchymalen Stromazellen auf Endothelzellen nach hypoxischer und entzündlicher Verletzung. Stammzell-Res. Ther. 2020;11(1):352.

14. Rangel EB, Gomes SA, Kanashiro-Takeuchi R., Saltzman RG, Wei C., Ruiz P., Reiser J., Hare JM. Aus der Niere stammende c-kit(plus)-Vorläufer-/Stammzellen tragen in einem Modell der akuten Proteinurie zur Erholung der Podozyten bei. Sci Rep. 2018;8(1):14723. https://doi.org/10.1038/s41598-018-33082-x.

15. Hauger O, Frost EE, van Heeswijk R, Deminiere C, Xue R, Delmas Y, et al. MR-Evaluierung des glomerulären Homing von magnetisch markierten mesenchymalen Stammzellen in einem Rattenmodell für Nephropathie. Radiologie. 2006;238(1):200–10. https://doi.org/10.1148/radiol.2381041668.

16. Ma H, Wu Y, Zhang W, Dai Y, Li F, Xu Y, Wang Y, Tu H, Li W, Zhang X. Die Wirkung mesenchymaler Stromazellen auf Doxorubicin-induzierte Nephropathie bei Ratten. Zytotherapie. 2013;15(6):703–11. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2013.02. 002.

17. K. Zhang, S. Chen, H. Sun, L. Wang, H. Li, J. Zhao, C. Zhang, N. Li, Z. Guo, Z. Han, ZC Han, G. Zheng, X. Chen, Z. Li. In-vivo-Zwei-Photonen-Mikroskopie zeigt den Beitrag von Sox9 plus-Zellen zur Nierenregeneration in einem Mausmodell mit extrazellulärer Vesikelbehandlung. JBiolChem. 2020;295(34):12203–13. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012732.

18. Ullah M., Liu DD, Thakor AS. Homing mesenchymaler Stromazellen: Mechanismen und Strategien zur Verbesserung. Ichwissenschaft. 2019;15:421–38. https://doi.org/1 0.1016/j.isci.2019.05.004.

19. Hocken morgens. Die Rolle von Chemokinen in mesenchymalen Stammzellen, die sich in Wunden einfinden. Adv Wundversorgung. 2015;4(11):623–30. https://doi.org/10.1089/wunde.2014.0579.

20. SFH de Witte, F. Luk, JMS Parraga, M. Gargesha, A. Merino, SS. Korevaar, et al. Die Immunmodulation durch therapeutische mesenchymale Stromazellen (MSC) wird durch Phagozytose von MSC durch monozytische Zellen ausgelöst. Stammzellen. 2018;36(4):602–15. https://doi.org/10.1002/stem.2779.

21. S. Schrepfer, T. Deuse, H. Reichenspurner, MP Fischbein, RC Robbins, MP Pelletier. Stammzelltransplantation: Die Lungenbarriere. Transplantationsverfahren 2007;39(2): 573–6. https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2006.12.019.

22. Zhao L, Hu C, Han F, Wang J, Chen J. Regenerative Fähigkeiten von mesenchymalen Stammzellen, indem sie als ideales Vehikel für die subzelluläre Komponentenabgabe bei akuter Nierenverletzung fungieren. J Cell Mol Med. 2020;24(9):4882–91. https://doi.org/1 0.1111/jcmm.15184.

23. He CJ, Zheng S, Luo Y, Wang B. Exosom-Theranostik: Biologie und translationale Medizin. Theranostik. 2018;8(1):237–55. https://doi.org/10.71 50/thno.21945.

24. Colombo M, Raposo G, Thery C. Biogenese, Sekretion und interzelluläre Wechselwirkungen von Exosomen und anderen extrazellulären Vesikeln. Annu Rev Cell Dev Biol. 2014;30(1):255–89. https://doi.org/10.1146/annurev-cellbio-101 512-122326.

25. Kalluri R, LeBleu VS. Die Biologie, Funktion und biomedizinische Anwendungen von Exosomen. Wissenschaft. 2020;367(6478):640.

26. H. Sonoda, BR Lee, KH Park, D. Nihalani, JH Yoon, M. Ikeda et al. miRNA-Profilierung von Harnexosomen zur Beurteilung des Fortschreitens einer akuten Nierenschädigung. Sci Rep. 2019;9

27. C. Castellani, J. Burrello, M. Fedrigo, A. Burrello, S. Bolis, D. Di Silvestre et al. Zirkulierende extrazelluläre Vesikel als nicht-invasiver Biomarker der Abstoßung bei Herztransplantaten. J Herz-Lungen-Transplantation. 2020;39(10):1136–48. https://doi. org/10.1016/j.healun.2020.06.011.

28. Zou X, Kwon SH, Jiang K, Ferguson CM, Puranik AS, Zhu X, Lerman LO. In der Niere verstreute tubuläre Zellen verleihen schützende Wirkungen in der stenotischen Mausniere, vermittelt durch die Freisetzung von extrazellulären Vesikeln. Sci Rep. 2018; 8(1):1263. https://doi.org/10.1038/s41598-018-19750-y.

29. Dominguez JM II, Dominguez JH, Xie D, Kelly KJ. Menschliche extrazelluläre Mikrovesikel aus Nierentubuli kehren eine Nierenischämie-Reperfusionsschädigung bei Ratten um. Plus eins. 2018;13(8)

30. Ranghino A., Bruno S., Bussolati B., Moggio A., Dimuccio V., Tapparo M., Biancone L., Gontero P., Frea B., Camussi G. Die Auswirkungen von glomerulären und tubulären Nierenvorläufern und abgeleiteten extrazellulären Vesikeln auf die Erholung von einer akuten Nierenverletzung . Stammzell-Res. Ther. 2017;8(1):24. https://doi.org/10.1186/s13287-017-0478-5. 31. De Chiara L, Famulari ES, Fagoonee S, van Daalen SKM, Buttiglieri S, Revelli A, et al. Charakterisierung humaner mesenchymaler Stammzellen, die aus dem Hoden isoliert wurden. Stammzellen Int. 2018;2018:1–9. https://doi.org/10.1155/2018/49103 04.

32. Grange C., Papadimitriou E., Dimuccio V., Pastorino C., Molina J., O'Kelly R., et al. Extrazelluläre Vesikel im Urin, die Klotho tragen, verbessern die Wiederherstellung der Nierenfunktion in einem akuten tubulären Verletzungsmodell. Mol Ther. 2020;28(2):490–502. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2019.11.013.

33. Garcia-Manrique P, Matos M, Gutierrez G, Pazos C, Carmen B-LM. Therapeutische Biomaterialien basierend auf extrazellulären Vesikeln: Klassifikation biotechnologischer und mimetischer Herstellungswege. J Extrazelluläre Vesikel. 2018; 7(1)

34. Baek G, Choi H, Kim Y, Lee HC, Choi C. Von mesenchymalen Stammzellen abgeleitete extrazelluläre Vesikel als Therapeutika und als Plattform zur Arzneimittelabgabe. Stammzellen Transl. Med. 2019;8(9):880–6. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0226.

35. Ha D, Yang N, Nadithe V. Exosomen als therapeutische Wirkstoffträger und Transportvehikel über biologische Membranen: aktuelle Perspektiven und zukünftige Herausforderungen. Acta Pharm Sin B. 2016;6(4):287–96. https://doi.org/10.101 6/j.apsb.2016.02.001.

36. Melzer C, Rehn V, Yang Y, Bahre H, von der Ohe J, Hass R. Taxol-beladene MSC-abgeleitete Exosomen bieten ein therapeutisches Vehikel, um metastasierenden Brustkrebs und andere Karzinomzellen anzugreifen. Krebs. 2019;11(6)

37. Tang TT, Wang B, Lv LL, Liu BC. Extrazelluläre Vesikel-basierte Nanotherapeutika: Schwellenländer in der entzündungshemmenden Therapie. Theranostik. 2020;10(18):8111–29. https://doi.org/10.7150/thno.47865.

38. Mathieu M, Martin-Jaular L, Lavieu G, Thery C. Besonderheiten der Sekretion und Aufnahme von Exosomen und anderen extrazellulären Vesikeln für die Kommunikation von Zelle zu Zelle. Nat. Cell Biol. 2019;21(1):9–17. https://doi.org/10.1038/s41556-018-0250-9.

39. Y. Liu, J. Cui, H. Wang, K. Hezam, X. Zhao, H. Huang et al. Verbesserte therapeutische Wirkung von MSC-abgeleiteten extrazellulären Vesikeln mit einer injizierbaren Kollagenmatrix für die experimentelle Behandlung akuter Nierenverletzungen. Stammzell-Res. Ther. 2020;11(1)

40. Y. Zhou, S. Liu, M. Zhao, C. Wang, L. Li, Y. Yuan, L. Li, G. Liao, W. Bresette, J. Zhang, Y. Chen, J. Cheng, Y. Lu, J. Liu Aufbau von Peptid-Nanofaser-Hydrogel als verbesserte zellfreie Therapie zur Geweberegeneration. J Steuerungsfreigabe. 2019;316:93–104. https://doi.org/10.1 016/j.jconrel.2019.11.003.

41. C. Zhang, Y. Shang, X. Chen, AC Midgley, Z. Wang, D. Zhu, J. Wu, P. Chen, L. Wu, X. Wang, K. Zhang, H. Wang, D. Kong, Z. Yang, Z. Li, X. Chen. Supramolekulare Nanofasern, die Arginin-Glycin-Aspartat (RGD)-Peptide enthalten, steigern die therapeutische Wirksamkeit von extrazellulären Vesikeln bei der Nierenreparatur. ACS-Nano. 2020;14(9):12133–47. https://doi.org/10.1021/acsnano.0c05681.

42. Zhang ZY, Hou YP, Zou XY, Xing XY, Ju GQ, Zhong L, Sun J. Oct-4 verstärkten die therapeutische Wirkung von aus mesenchymalen Stammzellen stammenden extrazellulären Vesikeln bei akuter Nierenschädigung. Nierenblutpressres. 2020; 45(1):95–108. https://doi.org/10.1159/000504368.

43. Collino F., Lopes JA, Correa S., Abdelhay E., Takiya CM, Wendt CHC, et al. Aus Fettgewebe stammende mesenchymale Stromazellen unter Hypoxie: Veränderungen in der Sekretion extrazellulärer Vesikel und Verbesserung der Nierenerholung nach ischämischer Verletzung. Zellphysiol. Biochem. 2019;52(6):1463–83.

44. Wang Y, Lu X, He J, Zhao W. Einfluss von Erythropoietin auf Mikrovesikel, die aus mesenchymalen Stammzellen stammen und die Nierenfunktion bei chronischer Nierenerkrankung schützen. Stammzell-Res. Ther. 2015;6(1):100. https://doi.org/10.1186/s13287-015-0095-0.

45. Hoste EAJ, Kellum JA, Selby NM, Zarbock A, Palevsky PM, Bagshaw SM, Goldstein SL, Cerdá J, Chawla LS. Globale Epidemiologie und Ergebnisse der akuten Nierenschädigung. Nat Rev. Nephrol. 2018;14(10):607–25. https://doi.org/10.1038/s41 581-018-0052-0.

46. ​​Bai M, Zhang L, Fu B, Bai J, Zhang Y, Cai G, Bai X, Feng Z, Sun S, Chen X. IL-17A verbessert die Wirksamkeit mesenchymaler Stammzellen bei ischämischer Reperfusion Nierenschädigung durch Erhöhung der Treg-Prozentsätze über den COX-2/PGE2-Weg. Niere Int. 2018;93(4):814–25. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.08.030.

47. Zou X, Jiang K, Puranik AS, Jordan KL, Tang H, Zhu X, Lerman LO. Das Targeting von murinen mesenchymalen Stammzellen auf das Molekül der Nierenschädigung-1 verbessert ihre therapeutische Wirksamkeit bei chronischer ischämischer Nierenschädigung. Stammzellen Transl. Med. 2018;7(5):394–403. https://doi.org/10.1002/sctm.17-0186.

48. Ullah M., Liu DD, Rai S., Razavi M., Choi J., Wang J., et al. Ein neuartiger Ansatz, um therapeutische extrazelluläre Vesikel über die arterielle Blutversorgung direkt in die Niere der Maus zu transportieren. Zellen. 2020;9(4)

49. Zou X, Gu D, Xing X, Cheng Z, Gong D, Zhang G, Zhu Y. Von humanen mesenchymalen Stromazellen abgeleitete extrazelluläre Vesikel lindern renale ischämische Reperfusionsverletzungen und verstärken die Angiogenese bei Ratten. Am J Transl. Res. 2016;8(10):4289–99.

50. Li L., Wang R., Jia Y., Rong R., Xu M., Zhu T. Exosomen, die von mesenchymalen Stammzellen stammen, lindern renale ischämische Reperfusionsverletzungen durch Hemmung von Entzündungen und Zellapoptose. Front Med. 2019;6 https://doi.org/10.3389/fmed.2019.00269.

51. H. Cao, Y. Cheng, H. Gao, J. Zhuang, W. Zhang, Q. Bian, F. Wang, Y. du, Z. Li, D. Kong, D. Ding, Y. Wang Mitochondrien! Funktion bei renaler Ischämie-Reperfusionsverletzung. ACS-Nano. 2020;14(4):4014–26. https://doi.org/10.1021/a csnano.9b08207.

52. Y. Zhou, H. Xu, W. Xu, B. Wang, H. Wu, Y. Tao, B. Zhang, M. Wang, F. Mao, Y. Yan, S. Gao, H. Gu, W. Zhu, H. Qian. Von der menschlichen Nabelschnur freigesetzte Exosomen mesenchymale Stammzellen schützen in vivo und in vitro vor Cisplatin-induziertem renalem oxidativem Stress und Apoptose. Stammzell-Res. Ther. 2013;4(2):34. https://doi.org/10.1186/scrt194.

53. de Almeida DC, Bassi EJ, Azevedo H, Anderson L, Taemi Origassa CS, Cenedeze MA, et al. Ein regulatorisches miRNA-mRNA-Netzwerk ist mit der Gewebereparatur assoziiert, die durch mesenchymale Stromazellen bei akuter Nierenschädigung induziert wird. Vorderseite Immunol. 2017;7 https://doi.org/10.3389/fimmu.2016. 00645.

54. Tapparo M., Bruno S., Collino F., Togliatto G., Deregibus MC, Provero P., et al. Renales regeneratives Potenzial von extrazellulären Vesikeln, die aus miRNA-konstruierten mesenchymalen Stromazellen stammen. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(10)

55. X. Zou, G. Zhang, Z. Cheng, D. Yin, T. Du, G. Ju, et al. Mikrovesikel, die aus mesenchymalen Stromazellen von menschlichem Wharton-Gelee stammen, lindern renale Ischämie-Reperfusionsverletzungen bei Ratten, indem sie CX3CL1 unterdrücken. Stammzell-Res. Ther. 2014;5(2):40. https://doi.org/10.1186/scrt428.

56. Shen B, Liu J, Zhang F, Wang Y, Qin Y, Zhou Z, Qiu J, Fan Y. CCR2-positives Exosom, das von mesenchymalen Stammzellen freigesetzt wird, unterdrückt Makrophagenfunktionen und lindert durch Ischämie/Reperfusion induzierte Nierenschädigung. Stammzellen Int. 2016;2016:1–9. https://doi.org/10.1155/2016/1240301.

57. D. Gu, X. Zou, G. Ju, G. Zhang, E. Bao, Y. Zhu. Stammzellen Int. 2016;2016:1–12. https://doi.org/10.1155/2016/2093940.

58. Bruno S, Grange C, Collino F, Deregibus MC, Cantaluppi V, Biancone L, et al. Aus mesenchymalen Stammzellen gewonnene Mikrovesikel verbessern das Überleben in einem tödlichen Modell einer akuten Nierenschädigung. Plus eins. 2012;7(3)

59. Wang B, Jia H, Zhang B, Wang J, Ji C, Zhu X, Yan Y, Yin L, Yu J, Qian H, Xu W. Die Vorinkubation mit hucMSC-Exosomen verhindert Cisplatin-induzierte Nephrotoxizität durch Aktivierung der Autophagie . Stammzell-Res. Ther. 2017;8(1):75. https://doi.org/10.1186/s13287-016-0463-4.

60. H. Jia, W. Liu, B. Zhang, J. Wang, P. Wu, N. Tandra, Z. Liang, C. Ji, L. Yin, X. Hu, Y. Yan, F. Mao, X. Zhang, J. Yu, W. Xu, H. Qian. Von HucMSC-Exosomen geliefertes 14-3-3 zeta verstärkte die Autophagie über die Modulation von ATG16L bei der Verhinderung einer durch Cisplatin induzierten akuten Nierenschädigung. Am J Transl. Res. 2018;10(1):101–13.

61. Wang J, Jia H, Zhang B, Yin L, Mao F, Yu J, Ji C, Xu X, Yan Y, Xu W, Qian H. HucMSC-Exosom-transportiertes 14-3-3 zeta verhindert die Verletzung von Cisplatin zu HK-2-Zellen durch Induktion von Autophagie in vitro. Zytotherapie. 2018;20(1):29–44. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.08.002.

62. Ullah M., Liu DD, Rai S., Concepcion W., Thakor AS. Die HSP70--vermittelte Unterdrückung des NLRP3-Inflammasoms liegt der Umkehrung einer akuten Nierenschädigung nach einer Kombinationstherapie mit extrazellulären Vesikeln und fokussiertem Ultraschall zugrunde. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(11)

63. Bruno S., Tapparo M., Collino F., Chiabotto G., Deregibus MC., Lindoso RS., et al. Renales regeneratives Potenzial verschiedener extrazellulärer Vesikelpopulationen, die aus mesenchymalen Stromazellen des Knochenmarks stammen. Tissue Eng A. 2017; 23 (21–22): 1262–73. https://doi.org/10.1089/ten.tea.2017.0069.

64. R. Zhang, Y. Zhu, Y. Li, W. Liu, L. Yin, S. Yin, C. Ji, Y. Hu, Q. Wang, X. Zhou, J. Chen, W. Xu, H. Qian -assoziierte akute Nierenschädigung durch Regulierung der microRNA-146b-Expression. Biotechnologie Lett. 2020;42(4):669–79. https://doi.org/10.1007/s1052 9-020-02831-2.

65. Gao F, Zuo B, Wang Y, Li S, Yang J, Sun D. Schutzfunktion von Exosomen aus mesenchymalen Stammzellen aus Fettgewebe bei akuter Nierenschädigung durch SIRT1-Signalweg. Leben Wissenschaft. 2020;255:117719. https://doi.org/10.1016/j. lfs.2020.117719.

66. Bassegoda O, Huelin P, Ariza X, Sole C, Juanola A, Gratacos-Gines J, et al. Die Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung nach einer akuten Nierenschädigung bei Patienten mit Zirrhose ist häufig und beeinträchtigt die klinischen Ergebnisse. J Hepatol. 2020; 72(6):1132–9. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.12.020.

67. Siehe EJ, Jayasinghe K, Glassford N, Bailey M, Johnson DW, Polkinghorne KR, Toussaint ND, Bellomo R. Langfristiges Risiko unerwünschter Folgen nach akuter Nierenschädigung: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Kohortenstudien unter Verwendung von Konsens Definitionen der Exposition. Niere Int. 2019;95(1):160–72. https://doi. org/10.1016/j.kint.2018.08.036.

68. Yoon YM, Lee JH, Song KH, Noh H, Lee SH. Melatonin-stimulierte Exosomen verbessern das regenerative Potenzial von mesenchymalen Stamm-/Stromazellen, die von chronischen Nierenerkrankungen stammen, über zelluläre Prionproteine. J Zirbeldrüse Res. 2020;68(3)

69. Saberi K., Pasbakhsh P., Omidi A., Borhani-Haghighi M., Nekoonam S., Omidi N., Ghasemi S., Kashani IR. Die Melatonin-Vorkonditionierung von aus Knochenmark stammenden mesenchymalen Stammzellen fördert deren Transplantation und verbessert die Nierenregeneration in einem Rattenmodell für chronische Nierenerkrankungen. J MolHistol. 2019; 50(2):129–40. https://doi.org/10.1007/s10735-019-09812-4.

70. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Dastgheib M, Janbabaee G, Hosseini SE, Falah N, Abbasi F, Baharvand H, Aghdami N. Knochenmark-mesenchymale Stromazelleninfusion bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung: a Sicherheitsstudie mit 18 Monaten Follow-up. Zytotherapie. 2018;20(5):660–9. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.02.368.

71. Liu B, Ding FX, Liu Y, Xiong G, Lin T, He DW, Zhang YY, Zhang DY, Wei GH. Aus humanen mesenchymalen Stammzellen gewonnene mesenchymale Stammzellen, konditioniert, dämpfen interstitielle Fibrose und stimulieren die Reparatur von tubulären Epithelzellen in einem irreversiblen Modell einer einseitigen Harnleiterobstruktion. Nephrologie. 2018;23(8):728–36. https://doi.org/10.1111/nep.13099.

72. Ramirez-Bajo MJ, Martin-Ramirez J, Bruno S, Pasquino C, Banon-Maneus E, Rovira J, et al. Nephroprotektives Potenzial mesenchymaler Stromazellen und ihrer extrazellulären Vesikel in einem Mausmodell der chronischen Cyclosporin-Nephrotoxizität. Front Cell Dev Biol. 2020;8

73. S. Kholia, MB Herrera Sanchez, M. Cedrino, E. Papadimitriou, M. Tapparo, MC Deregibus, et al. Von mesenchymalen Stammzellen abgeleitete extrazelluläre Vesikel lindern Nierenschäden bei Aristolochinsäure-Nephropathie. Front Cell Dev Biol. 2020;8:188.

74. Wang B, Yao K, Huuskes BM, Shen HH, Zhuang J, Godson C, Brennan EP, Wilkinson-Berka JL, Wise AF, Ricardo SD. Mesenchymale Stammzellen liefern exogene microRNA-let7c über Exosomen, um Nierenfibrose abzuschwächen. Mol Ther. 2016;24(7):1290–301. https://doi.org/10.1038/mt.2016.90.

75. L. Zhang, XY Zhu, Y. Zhao, A. Eirin, L. Liu, CM Ferguson et al. Die selektive intrarenale Abgabe von aus mesenchymalen Stammzellen gewonnenen extrazellulären Vesikeln schwächt die Myokardschädigung bei experimentellen metabolischen renovaskulären Erkrankungen ab. Basic Res Cardiol. 2020;115(2)

76. Chen L, Wang Y, Li S, Zuo B, Zhang X, Wang F, Sun D. Exosomen, die von GDNF-modifizierten humanen mesenchymalen Fettstammzellen stammen, verbessern den peritubulären Kapillarverlust bei tubulointerstitieller Fibrose durch Aktivierung des SIRT1/eNOS-Signalwegs. Theranostik. 2020;10(20):9425–42. https://doi. org/10.7150/thno.43315.

77. F. Zhu, OLSCL Shin, G. Pei, Z. Hu, J. Yang, H. Zhu et al. Mesenchymale Stammzellen aus Fettgewebe verwendeten Exosomen, um den AKI-CKD-Übergang durch tubuläre Epithelzellen-abhängige Sox9-Aktivierung abzuschwächen. Oncotarget. 2017;8(41):70707–26. https://doi.org/10.18632/oncotarget.1 9979.

78. Packham DK, Fraser IR, Kerr PG, Segal KR. Allogene mesenchymale Vorläuferzellen (MPC) bei diabetischer Nephropathie: eine randomisierte, placebokontrollierte Dosiseskalationsstudie. Ebiomedizin. 2016;12:263–9. https://doi. org/10.1016/j.ebiom.2016.09.011.

79. K. Nagaishi, Y. Mizue, T. Chikenji, M. Otani, M. Nakano, Y. Saijo, H. Tsuchida, S. Ishioka, A. Nishikawa, T. Saito, M. Fujimiya erhöhen ihre therapeutischen Wirkungen auf die diabetische Nephropathie. Sci Rep. 2017;7(1):8484. https://doi.org/10.1038/s41598-017-08921-y.

80. Li Y, Liu J, Liao G, Zhang J, Chen Y, Li L, Li L, Liu F, Chen B, Guo G, Wang C, Yang L, Cheng J, Lu Y. Frühe Intervention mit mesenchymalen Stammzellen verhindert Nephropathie bei diabetischen Ratten durch Verbesserung der entzündlichen Mikroumgebung. Int. J. Mol. Med. 2018;41(5):2629–39. https://doi.org/10.3 892/ijmm.2018.3501.

81. Q Liu, S Lv, J Liu, S Liu, Y Wang, G Liu. Diabetes Res Clin Pract. 2020; 162:108093. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108093.

82. Gallo S., Gili M., Lombardo G., Rossetti A., Rosso A., Dentelli P., et al. Von Stammzellen abgeleitete, mikroRNA-tragende extrazelluläre Vesikel: ein neuartiger Ansatz zur Störung der Kollagenproduktion von Mesangialzellen in einer hyperglykämischen Umgebung. Plus eins. 2016;11(9)

83. Duan YR, Chen BP, Chen F, Yang SX, Zhu CY, Ma YL, Li Y, Shi J. Exosomale microRNA-16-5p aus menschlichen, aus Urin gewonnenen Stammzellen verbessert die diabetische Nephropathie durch den Schutz von Podozyten. J Cell Mol Med. 2019; https://doi.org/10.1111/jcmm.14558.

84. Y. Duan, Q. Luo, Y. Wang, Y. Ma, F. Chen, X. Zhu, J. Shi. Von adipösen mesenchymalen Stammzellen abgeleitete extrazelluläre Vesikel, die microRNA-26a-5p enthalten, zielen auf TLR4 ab und schützen vor diabetische Nephropathie. JBiolChem. 2020;295(37): 12868–84. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.012522.

85. L. Zhong, G. Liao, X. Wang, L. Li, J. Zhang, Y. Chen, J. Liu, S. Liu, L. Wei, W. Zhang, Y. Lu diabetische Nierenschädigung durch negative Regulation von P15 und P19. Exp. Biol. Med. 2018;243(15–16):1233–42. https://doi.org/10.1177/1535370218819726.

86. Grange C., Tritta S., Tapparo M., Cedrino M., Tetta C., Camussi G., Brizzi MF. Aus Stammzellen gewonnene extrazelluläre Vesikel hemmen und kehren das Fortschreiten der Fibrose in einem Mausmodell der diabetischen Nephropathie um. Sci Rep. 2019;9(1):4468. https://doi.org/10.1038/s41598-019-41100-9.

87. J. Jin, Y. Wang, L. Zhao, W. Zou, M. Tan, Q. He. Exosomale miRNA-215-5p aus Fettstammzellen dämpft den epithelial-mesenchymalen Übergang von Podozyten durch Hemmung von ZEB2. Biomed Res Int. 2020;2020:1–14. https://doi.org/10.1155/2020/2685305.

88. Ebrahim N., Ahmed IA, Hussien NI, Dessouky AA, Farid AS, Elshazly AM, et al. Aus mesenchymalen Stammzellen gewonnene Exosomen verbesserten die diabetische Nephropathie durch Autophagie-Induktion über den mTOR-Signalweg. Zellen. 2018;7(12)

89. J. Jin, Y. Shi, J. Gong, L. Zhao, Y. Li, Q. He, H. Huang. Aus Fettstammzellen abgesondertes Exosom dämpft die diabetische Nephropathie, indem es den Autophagiefluss fördert und die Apoptose in Podozyten hemmt. Stammzell-Res. Ther. 2019;10(1):95. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1177-1.

90. Eirin A, Zhu XY, Ferguson CM, Riester SM, van Wijnen AJ, Lerman A, Lerman LO. Die intrarenale Abgabe von mesenchymalen Stammzellen dämpft die Myokardschädigung nach Umkehrung des Bluthochdrucks bei renovaskulären Erkrankungen des Schweins. Stammzell-Res. Ther. 2015;6(1):7. https://doi.org/10.1186/scrt541.

91. Saad A, Dietz AB, Herrmann SMS, Hickson LJ, Glockner JF, McKusick MA, et al. Autologe mesenchymale Stammzellen erhöhen die kortikale Perfusion bei renovaskulären Erkrankungen. J. Am. Soc. Nephrol. 2017;28(9):2777–85. https://doi. org/10.1681/ASN.2017020151.

92. Abumoawad A., Saad A., Ferguson CM, Eirin A., Herrmann SM, Hickson LJ, et al. In einer eskalierenden klinischen Phase-1a-Studie erhöht die Infusion autologer mesenchymaler Stammzellen bei renovaskulären Erkrankungen den Blutfluss und die glomeruläre Filtrationsrate, während entzündliche Biomarker und der Blutdruck gesenkt werden. Niere Int. 2020;97(4):793–804. https://doi.org/10.1016/j. kint.2019.11.022.

93. Sivanathan KN, Coates PT. Verbesserung der menschlichen Nierenfunktion bei renovaskulären Erkrankungen mit mesenchymaler Stammzelltherapie. Niere Int. 2020; 97(4):655–6. https://doi.org/10.1016/j.kint.2019.12.020.

94. Eirin A., Zhu XY, Jonnada S., Lerman A., van Wijnen AJ, Lerman LO. Aus mesenchymalen Stammzellen gewonnene extrazelluläre Vesikel verbessern die Mikrovaskulatur der Niere bei metabolischen renovaskulären Erkrankungen beim Schwein. Zelltransplantation. 2018;27(7):1080–95. https://doi.org/10.1177/0963689718780942.

95. M. Simeoni, S. Borrelli, C. Garofalo, G. Fuiano, C. Esposito, A. Comi et al. Atherosklerotische Nephropathie: eine aktualisierte narrative Überprüfung. J Nephrol. 2021; 34(1):125-36.

96. Song T, Eirin A, Zhu X, Zhao Y, Krier JD, Tang H, Jordan KL, Woollard JR, Taner T, Lerman A, Lerman LO. Aus mesenchymalen Stammzellen gewonnene extrazelluläre Vesikel induzieren regulatorische T-Zellen, um chronische Nierenschäden zu lindern. Hypertonie. 2020;75(5):1223–32. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONA HA.119.14546.

97. Eirin A, Zhu XY, Puranik AS, Tang H, McGurren KA, van Wijnen AJ, et al. Aus mesenchymalen Stammzellen gewonnene extrazelluläre Vesikel dämpfen Nierenentzündungen. Niere Int. 2017;92(1):114–24. https://doi.org/10.1016/j.kint.201 6.12.023.

98. Kim SR, Zou X, Tang H, Puranik AS, Abumoawad AM, Zhu XY, et al. Erhöhte zelluläre Seneszenz in der murinen und menschlichen stenotischen Niere: Wirkung von mesenchymalen Stammzellen. J-Zellphysiol. 2021;236(2): 1332-44.

99. Eirin A, Ferguson CM, Zhu XY, Saadiq IM, Tang H, Lerman A, Lerman LO. Extrazelluläre Vesikel, die von aus Fettgewebe stammenden mesenchymalen Stroma-/Stammzellen von fettleibigen Schweinen freigesetzt werden, können die verletzte Niere nicht reparieren. Stammzellres. 2020;47:101877. https://doi.org/10.1016/j.scr.2020.101877.

100. Pawar AS, Eirin A, Tang H, Zhu XY, Lerman A, Lerman LO. Hochreguliertes Transkriptom und Proteom des Tumornekrosefaktors Alpha in aus Fettgewebe stammenden mesenchymalen Stammzellen von Schweinen mit metabolischem Syndrom. Zytokin. 2020;130:155080. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2020.155080.

101. Li Y, Meng Y, Zhu X, Saadiq IM, Jordan KL, Eirin A, et al. Das metabolische Syndrom erhöht die Seneszenz-assoziierten Mikro-RNAs in extrazellulären Vesikeln, die aus Schweine- und menschlichen mesenchymalen Stamm-/Stromazellen stammen. Zellkommunikationssignal. 2020;18(1)

102. Zhao Y, Zhu X, Zhang L, Ferguson CM, Song T, Jiang K, Conley SM, Krier JD, Tang H, Saadiq I, Jordan KL, Lerman A, Lerman LO. Mesenchymale Stamm-/Stromazellen und ihre extrazellulären Vesikel-Nachkommen verringern die Schädigung in poststenotischen Schweinenieren durch verschiedene Mechanismen. Stammzellen-Entwickler 2020;29(18):1190–200. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0030.

103. Jain S, Plenter R, Nydam T, Jani A. Verletzungspfade, die in einem Maus-Nierentransplantationsmodell zu AKI führen. Transplantation. 2020;104(9):1832–41. https://doi.org/10.1097/TP.0000000000003127.

104. Wekerle T, Segev D, Lechler R, Oberbauer R. Strategien für den langfristigen Erhalt der Nierentransplantatfunktion. Lanzette. 2017;389(10084):2152–62. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31283-7.

105. F. del Rio, A. Andres, M. Padilla, AI. Sanchez-Fructuoso, M. Molina, A. Ruiz, et al. Nierentransplantation von Spendern nach unkontrolliertem Kreislauftod: die spanische Erfahrung. Niere Int. 2019;95(2):420–8. https://doi.org/10.1016/j. kint.2018.09.014.

106. Tan J, Wu W, Xu X, Liao L, Zheng F, Messinger S, Sun X, Chen J, Yang S, Cai J, Gao X, Pileggi A, Ricordi C. Induktionstherapie mit autologen mesenchymalen Stammzellen im Leben -bezogene Nierentransplantationen eine randomisierte kontrollierte Studie. JAMA. 2012;307(11):1169–77. https://doi.org/10.1001/jama.2 012.316.

107. Sun Q, Huang Z, Han F, Zhao M, Cao R, Zhao D, Hong L, Na N, Li H, Miao B, Hu J, Meng F, Peng Y, Sun Q. Allogene mesenchymale Stammzellen als Induktion Therapie bei Nieren-Allotransplantaten sicher und durchführbar sind: Pilotergebnisse einer multizentrischen randomisierten kontrollierten Studie. J Transl. Med. 2018;16(1):52. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1422-x.

108. Gregorini M., Corradetti V., Pattonieri EF, Rocca C., Milanesi S., Peloso A., Canevari S., de Cecco L., Dugo M., Avanzini MA., Mantelli M., Maestri M., Esposito P., Bruno S., Libetta C., Dal Canton A, Rampino T. Die Perfusion einer isolierten Rattenniere mit mesenchymalen Stromazellen/extrazellulären Vesikeln verhindert eine ischämische Verletzung. J Cell Mol Med. 2017;21(12):3381–93. https://doi. org/10.1111/jcmm.13249.

109. Koch M, Lemke A, Lange C. Extrazelluläre Vesikel von MSC modulieren die Immunantwort auf renale Allotransplantate in einem MHC-verschiedenen Rattenmodell. Stammzellen Int. 2015;2015:1–7. https://doi.org/10.1155/2015/486141.

110. Jose Ramirez-Bajo M., Rovira J., Lazo-Rodriguez M., Banon-Maneus E., Tubita V., Moya-Rull D., et al. Einfluss mesenchymaler Stromazellen und ihrer extrazellulären Vesikel in einem Rattenmodell der Nierenabstoßung. Front Cell Dev Biol. 2020;8

111. Iseri K., Iyoda M., Ohtaki H., Matsumoto K., Wada Y., Suzuki T., Yamamoto Y., Saito T., Hihara K., Tachibana S., Honda K., Shibata T. Therapeutische Wirkungen und Mechanismen von konditionierten Medien aus menschlichen mesenchymalen Stammzellen auf Anti-GBM-Glomerulonephritis bei WKY-Ratten. Am J Physioly Renal Physiol. 2016; 310(11):F1182–F91. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00165.2016.

112. RJ Cheng, AJ Xiong, YH Li, SY Pan, QP Zhang, Y Zhao, Y Liu, TN Marion. Mesenchymale Stammzellen: Allogene MSC können immunsuppressiv sein, aber autologe MSC sind bei Lupuspatienten dysfunktional. Front Cell Dev Biol. 2019;7 https://doi.org/10.3389/fcell.2019.00285.

113. Barbado J, Tabera S, Sanchez A, Garcia-Sancho J. Therapeutisches Potenzial der Transplantation allogener mesenchymaler Stromazellen bei Lupusnephritis. Lupus. 2018;27(13):2161–5. https://doi.org/10.1177/0961203318804922.

114. Kim HS, Lee JS, Lee HK, Park EJ, Jeon HW, Kang YJ, et al. Mesenchymale Stammzellen lindern Nierenentzündungen bei Adriamycin-induzierter Nephropathie. Immunnetz 2019;19(5)

115. N. Starc, M. Li, M. Algeri, A. Conforti, L. Tomao, A. Pitisci, F. Emma, ​​G. Montini, P. Messa, F. Locatelli, M. E. Bernardo, M. Vivarelli mit schwerem idiopathischem nephrotischem Syndrom. Zytotherapie. 2018; 20(3):322–34. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2017.12.001.

116. Hyun YY, Kim IO, Kim MH, Nam DH, Lee MH, Kim JE, Song HK, Cha JJ, Kang YS, Lee JE, Kim HW, Han JY, Cha DR. Aus Fett gewonnene Stammzellen verbessern die Nierenfunktion in einem Mausmodell der IgA-Nephropathie. Zelltransplantation. 2012; 21(11):2425–39. https://doi.org/10.3727/096368912X639008.

117. Chang HH, Hsu SP, Chien CT. Die intrarenale Transplantation von hypoxisch vorkonditionierten mesenchymalen Stammzellen verbessert die Glomerulonephritis durch Antioxidation, Anti-ER-Stress, Anti-Entzündung, Anti-Apoptose und Anti-Autophagie. Antioxidantien. 2020;9(1)

118. Varela VA, Oliveira-Sales EB, Maquigussa E, Borges FT, Gattai PP, Novaes ADS, et al. Die Behandlung mit mesenchymalen Stammzellen verbessert die renovaskuläre Hypertonie und bewahrt die Fähigkeit der kontralateralen Niere, Natrium auszuscheiden. Nierenblutpressres. 2019;44(6):1404–15. https://doi.org/10.1159/000503346.

119. M. Gregorini, R. Maccario, MA Avanzini, V. Corradetti, A. Moretta, C. Libetta, P. Esposito, F. Bosio, A. Dal Canton, T. Rampino Beitrag immunvermittelter Mechanismen. Mayo Clinic Proc. 2013;88(10):1174–9. https://doi.org/10.1016/j. Maiocp.2013.06.021.

120. Makhlough A, Shekarchian S, Moghadasali R, Einollahi B, Hosseini SE, Jaroughi N, Bolurieh T, Baharvand H, Aghdami N. Sicherheit und Verträglichkeit von mesenchymalen Stromazellen des autologen Knochenmarks bei ADPKD-Patienten. Stammzell-Res. Ther. 2017;8(1):116. https://doi.org/10.1186/s13287-017-0557-7.

121. Shi Y, Xie J, Yang M, Ma J, Ren H. Die Transplantation von mesenchymalen Nabelschnurstammzellen in Mäuse mit fokaler segmentaler Glomerulosklerose verzögerte die Manifestation der Krankheit. Ann Transl. Med. 2019;7(16)