Metabolisches Syndrom, aber nicht Fettleber-assoziierte genetische Varianten korrelieren mit Abnahme der glomerulären Nierenfunktion bei Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung

Zusammenfassung: Der Zusammenhang zwischen nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) und chronischer Nierenerkrankung (CKD) wurde umfassend nachgewiesen. Jüngste Studien haben die Aufmerksamkeit auf die Rolle des Patatin-ähnlichen Phospholipase-Domänen-enthaltenden 3 (PNPLA3) rs738409-Polymorphismus in der Assoziation zwischen NAFLD und CNE bei nicht metabolischen Erwachsenen und Kindern gerichtet, aber die genetische Auswirkung auf die NAFLD-CKD-Assoziation ist immer noch eine Frage der Debatte. Die Studie zielte darauf ab, die Auswirkungen von PNPLA3, Transmembrane 6 Superfamily Member 2 (TM6SF2), membrangebundener O-Acyltransferase-Domäne mit 7 (MBOAT7) und Genvarianten des Glucokinase Regulatory Protein (GCKR) zu untersuchen, anstatt Merkmale des metabolischen Syndroms auf die Nierenfunktion in eine große Population von NAFLD-Patienten. Die vorliegende Studie ist eine Post-hoc-Analyse der Plinio-Studie (ClinicalTrials.gov: NCT04036357). PNPLA3-, TM6SF2-, MBOAT7- und GCKR-Gene wurden mithilfe von Echtzeit-PCR mit TaqMan-Sonden analysiert. Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) wurde mit CKD-EPI geschätzt. Wir haben 538 NAFLD analysiert; 47,2 Prozent hatten eine GFR < 90="" ml/min/1,73="" m2,="" während="" 5,9="" prozent="" eine="" gfr="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" hatten.="" die="" verteilung="" der="" genotypen="" war="" nach="" gfr-cutoffs="" überlagerbar.="" die="" ergebnisse="" des="" multivariablen="" regressionsmodells="" zeigten="" keine="" korrelation="" zwischen="" genotypen="" und="" nierenfunktion.="" umgekehrt="" war="" das="" metabolische="" syndrom="" stark="" assoziiert="" mit="" gfr="">< 90="" ml/min/1,73="" m2="" (odds="" ratio="" (or):="" 1,58="" [1,10–2,28])="" und="" arterielle="" hypertonie="" mit="" gfr="">< 60="" ml/min/1,73="" m2="" (or:="" 1,50="" [1,05="" –2.14]).="" zusammenfassend="" lässt="" sich="" sagen,="" dass="" die="" assoziation="" zwischen="" nafld="" und="" cne="" eher="" mit="" den="" gemeinsamen="" metabolischen="" risikofaktoren="" als="" mit="" dem="" genetischen="" nafld-hintergrund="" zusammenhängen="" könnte.="" schlüsselwörter:="" nichtalkoholische="" fettlebererkrankung;="" chronisches="" nierenleiden;="" nierenfunktion;="" glomeruläre="" filtrationsrate;="" niere;="" pnpla3;="" tm6sf2;="" mboat7;="">

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1. Einleitung

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die weltweit häufigste Lebererkrankung und entwickelt sich zu einem wachsenden globalen Gesundheitsproblem [1]. NAFLD ist die Hauptursache für Lebererkrankungen im Endstadium, wird aber auch mit zahlreichen metabolischen Komorbiditäten wie Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Schlafapnoe und metabolischem Syndrom (MetS) in Verbindung gebracht, was das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) erhöht. [2–6]. Kürzlich wurde gezeigt, dass NAFLD-Patienten auch ein erhöhtes Risiko für eine chronische Nierenerkrankung (CKD) haben [7]. Das Risiko steigt mit Verschlechterung des NAFLD-Schweregrades [8]. Die Pathogenese der Assoziation zwischen NAFLD und CKD könnte multifaktoriell sein und ist noch nicht vollständig geklärt. NAFLD wird oft als die wichtigste hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms (MetS) angesehen [9]. Darüber hinaus wurden MetS mit CKD in Verbindung gebracht [10] und könnten die Verbindung zwischen NAFLD und CKD darstellen [11]. Einige Daten deuten jedoch darauf hin, dass der Zusammenhang zwischen NAFLD und CNE unabhängig von traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren sein könnte [12,13].

Neben metabolischen Risikofaktoren zeigt die NAFLD-Pathogenese eine erbliche Grundlage, wobei einige Gene an der Pathophysiologie der Leberfettansammlung und ihren hepatischen Folgen beteiligt sind [14], aber nicht an den damit verbundenen atherosklerotischen Schäden [15]. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass eines dieser Gene, der Nukleotidpolymorphismus im Protein -3 (PNPLA3), das die Patatin-ähnliche Phospholipase-Domäne enthält, an der Assoziation zwischen CKD und NAFLD beteiligt sein könnte. Der Einzelnukleotid-Polymorphismus PNPLA3 rs738409 C > G ist die häufigste Genvariante, die mit NAFLD assoziiert ist [16]. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die PNPLA3 I148M-Variante mit einer Verringerung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) oder der CKD-Entwicklung assoziiert sein könnte, unabhängig von gemeinsamen renalen Risikofaktoren und dem Vorhandensein oder Schweregrad von NAFLD sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern [17–19]. Andere Studien haben jedoch für diesen Zusammenhang plädiert, was darauf hindeutet, dass der genetische Hintergrund die eGFR-Reduktion möglicherweise nicht beeinflusst, was wiederum mit der Überlagerung von kardiometabolischen Faktoren zusammenhängen könnte [20].

Um dieses Szenario zu verkomplizieren, werden neben PNPLA3 auch andere Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) mit der Entwicklung von NAFLD in Verbindung gebracht. Unter diesen wurde die stärkere Assoziation mit rs58542926 im Transmembran-6-Superfamilie-Mitglied-2-Gen (TM6SF2) und weniger konsistent mit rs1260326 im Glucokinase-Regulatorprotein (GCKR) und rs641738 in der membrangebundenen O-Acyltransferase-Domäne gefunden enthält 7 (MBOAT7) Gene [16]. Bisher liegen nur wenige Daten zur Wirkung dieser Gene auf die eGFR vor [20].

Da die Auswirkungen der hepatischen Fettansammlung per se auf CNE immer noch umstritten sind, wollen wir den Einfluss der genetischen Varianten PNPLA3, TM6SF2, MBOAT7 und GCKR auf die Nierenfunktion in einer großen Population erwachsener NAFLD-Patienten untersuchen. Da die Auswirkungen der hepatischen Fettakkumulation per se auf CNI immer noch umstritten sind, wollen wir untersuchen, ob NAFLD-assoziierte Genvarianten in PNPLA3-, TM6SF2-, MBOAT7- und GCKR-Genen oder die Merkmale des metabolischen Syndroms den Rückgang der Nierenfunktion beeinflussen in einer großen Population von erwachsenen NAFLD-Patienten.

2. Materialien und Methoden

Die vorliegende Analyse ist eine Post-hoc-Analyse der Plinio-Studie. (N. ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT04036357, letzter Zugriff 18. März 2022). Kurz gesagt, die Plinio-Studie ist eine prospektive Beobachtungsstudie, die darauf abzielt, biochemische und pharmakologische Faktoren im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Fifibrose zu untersuchen, die als Variationen der nichtinvasiven Fifibrose-Scores identifiziert wurden, und die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen NAFLD und CVD in einer großen Population von Patienten mit Ultraschall Diagnose einer Fettlebererkrankung. Insgesamt wurden 538 konsekutive NAFLD-Patienten mit verfügbaren Nierenfunktionsdaten, die im Tagesdienst für Innere Medizin des Universitätskrankenhauses Policlinico Umberto I in Rom untersucht wurden, in die vorliegende Analyse eingeschlossen. Alle Patienten gaben bei der Einreise eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung ab. Das Studienprotokoll wurde vom lokalen Ethikrat der Sapienza-Universität Rom genehmigt (Ref. 2277 Prot. 873/11) und die Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

2.1. Klinische und Laboraufarbeitung

Einschlusskriterien der Plinio-Studie sind das Vorliegen mindestens einer der folgenden kardiometabolischen Erkrankungen: arterielle Hypertonie, Übergewicht/Adipositas, Typ-2-Diabetes, Dyslipidämie, Vorhofflimmern (AF) oder metabolisches Syndrom (MetS). Ausschlusskriterien sind die Anamnese von aktuellem oder früherem exzessivem Alkoholkonsum, definiert durch einen durchschnittlichen täglichen Alkoholkonsum von > 20 g; das Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus; Anamnese und klinische, biochemische und Ultraschallbefunde im Einklang mit Biomedicines 2022, 10, 720 3 von 11 Zirrhose und anderen chronischen Lebererkrankungen; Vorgeschichte von CVD und keine aktuelle Supplementierung mit Vitamin E und anderen Antioxidantien. Aus der Plinio-Population wurden nur Patienten ohne bekannte gegenwärtige oder vergangene Nierenerkrankung und bei denen NAFLD diagnostiziert wurde, in die vorliegende Subanalyse eingeschlossen. Alle Patienten wurden einer vollständigen körperlichen Untersuchung und einer Ultraschalluntersuchung auf Leberverfettung unterzogen (siehe unten). Typ-2-Diabetes, Bluthochdruck sowie pharmakologische Behandlungen wurden abgerufen. Das Vorliegen von arterieller Hypertonie [21] und Typ-2-Diabetes [22] wurde nach internationalen Leitlinien definiert. Patienten wurden als von MetS betroffen definiert, wenn mehr als drei Kriterien vorlagen [23]. Die glomeruläre Filtrationsrate wurde gemäß der Gleichung der CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) geschätzt [24] und die Diagnose der CKD wurde auf der Grundlage der neueren Leitlinie Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) durchgeführt [25]. Alle Ultraschalluntersuchungen (US) wurden von demselben Bediener durchgeführt, der mit einem GE VividS6-Gerät, das mit einer konvexen 3,5-MHz-Sonde ausgestattet war, gegenüber Laborwerten verblindet war, um die Diskrepanzen im Zusammenhang mit Ultraschalltechniken zu reduzieren. Der US wurde verwendet, um den Grad der Lebersteatose zu beurteilen. Lebersteatose wurde gemäß den Hamaguchi-Kriterien definiert, basierend auf dem Vorhandensein von ungewöhnlich intensiven, hochpegeligen Echos, die aus dem Leberparenchym stammen; der Leber-Nieren-Unterschied in der Echoamplitude; Echopenetration in tiefe Teile der Leber; und Klarheit der Blutgefäßstruktur der Leber [26].

Labortests wurden an frühmorgendlichen Blutproben durchgeführt, die nach nächtlichem Fasten in EDTA-haltigen Röhrchen entnommen wurden. Die Proben wurden innerhalb von 2 h an das Labor geliefert. Die Röhrchen wurden bei 3000 U/min bei 4 ◦C für 10 min zentrifugiert, um die Plasma- und Buffy-Coat-Schichten zu trennen. Letztere wurden bei −80 ◦C gelagert und später für die Genotypanalyse verwendet. Leberenzyme (Alanin-Transaminase (ALT), Aspartat-Transferase (AST), Gamma-Glutamyl-Transferase (GT)), HCV- und Hepatitis-B-Virus-Antikörper, Hämatologie, Serum-Kreatinin und Gerinnung wurden unter Verwendung von Standardverfahren bestimmt. Serumcholesterin (Gesamt- und HDL-Fraktion) und Triglyceride (TG) wurden mit einem Olympus AN 560-Gerät unter Verwendung eines enzymatischen kolorimetrischen Verfahrens gemessen. Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterinspiegel wurden nach der Friedewald-Formel berechnet. Ein Roche/Hitachi COBAS CE 6000 Analysator wurde verwendet, um Plasmaglukose- und Plasmainsulinspiegel zu bestimmen. Ersteres wurde mit der Hexokinase/Glucose-6-phosphatdehydrogenase (HK/G6P-DH)-Methode (Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Deutschland) gemessen, die für die Verwendung mit dem COBAS CE 6000 angepasst wurde; letzteres wurde mittels Elektrochemilumineszenz-Immunoassay (Elecsys Insulin–Roche Diagnostic GmbH, D-68298 Mannheim) gemessen [14]. Unter Verwendung von Laborparametern wurde der FIB4-Index zur Abschätzung des Schweregrades einer Fifibrose bei NAFLD-Patienten verwendet [27]; ein positives FIB−4 wurde als FIB−4 > 2,67 definiert, während ein negatives FIB−4 als FIB−4 < 1,30="" bei="" patienten="" unter="" 65="" jahren="" oder="" als="" fib−4="">< 2,0="" bei="" patienten="" über="" 65="" jahren="" bestimmt="" wurde="" [28].="" dna="" wurde,="" wie="" an="" anderer="" stelle="" berichtet,="" aus="" peripherem="" blut="" extrahiert.="" die="" rs641738="" c=""> G (I148M) (PNPLA3), rs58542926 C > T (E167K) (TM6SF2), rs1260326 C > T (L446P) (GCKR) und rs641738 C > T (G17E) (MBOAT7-TMC4) wurden mit dem TaqMan 50 - Nucleotidase-Assay unter Verwendung des ABI PRISM 7900 HT Sequence Detection System (Applied Biosystems) [16,29] genotypisiert. Die TaqMan-Assays wurden durch direkte Resequenzierung repräsentativer DNA-Proben auf einem ABI PRISM 3130 XL Genetic Analyzer validiert. Allelfrequenzen waren in allen Probandengruppen im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht. Der genetische Risiko-Score (GRS) wurde basierend auf den vier ausgewählten SNPs berechnet, wie zuvor beschrieben [16]. Zur Berechnung der GRS wurden beide beschriebenen Methoden verwendet: eine einfache Zählmethode (ungewichtete GRS) und eine gewichtete Methode (gewichtete GRS) [17].

2.2. Statistische Analyse

Kategoriale Variablen wurden als Anzahl (Prozent) und kontinuierliche Variablen als Mittelwerte ± Standardabweichung (SD) oder Median und Interquartilbereich (IQR) angegeben, sofern nicht anders angegeben. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test getestet. Die Normalverteilung der Parameter wurde durch den Kolmogorov-Smirnov-Test bewertet. Der ungepaarte Student-t-Test wurde für normalverteilte kontinuierliche Variablen und der Mann-Whitney-U-Test für nicht normalverteilte verwendet. Der Zusammenhang zwischen NAFLD und CKD wurde unter Berücksichtigung von zwei Endpunkten geschätzt: (1) leichte eGFR-Reduktion, definiert als eGFR unter 90 ml/min/1,73 m2; und (2) moderate eGFR-Reduktion, definiert als eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2. Daher wurde die Analyse durchgeführt, indem verglichen wurde: (1) NAFLD-Patienten mit leichter eGFR-Reduktion mit Patienten mit normaler eGFR; und (2) NAFLD-Patienten mit mäßiger eGFR-Reduktion im Vergleich zu Patienten ohne eGFR. Dann wurden die Genotyphäufigkeiten für das Hardy-Weinberg-Gleichgewicht unter Verwendung des Anpassungsgüte-χ2-Tests bewertet. Die vier SNPs wurden unter Verwendung von additiven, dominanten und rezessiven genetischen Modellen getestet. Wir führten auch eine Sensitivitätsanalyse durch, indem wir alternative GRS berechneten, indem wir jeweils eine genetische Variante ausschlossen, um die Robustheit der Assoziationen zwischen den vier NAFLD-assoziierten Risikoallelen und dem Rückgang von eGFR zu überprüfen. Das dominante Vererbungsmodell für die PNPLA3-Genvariante wurde als das beste in unserer Kohorte ausgewählt, um Assoziationen mit eGFR-Werten abzuschätzen. In dieser Analyse wurde das Vorhandensein von PNPLA3 rs738409 CG plus GG- und CC-Genotypen mit Kovariaten kombiniert, die sich aufgrund ihrer Bedeutung in univariablen Regressionsanalysen oder ihrer biologischen Plausibilität als potenzielle Störfaktoren herausstellten. Es wurden multivariable logistische Regressionsanalysen durchgeführt, um Faktoren zu bewerten, die mit einer leichten eGFR-Reduktion und einer moderaten eGFR-Reduktion assoziiert sind. Alle dichotomen Variablen wurden in die Modelle aufgenommen. Modell A umfasste die MetS-Diagnose und den PNPLA3-Genotyp. Modell B umfasste den PNPLA3-Genotyp und alle Komponenten des MetS-Scores: Bluthochdruck, Hypertriglyzeridämie, Hyperglykämie, niedriges HDL-Cholesterin und erhöhter Taillenumfang. In Modell C ersetzen arterielle Hypertonie und Diabetes-Diagnose jeweils die Items „Bluthochdruck“ und „Blutzucker zu hoch“ des MetS-Scores. Modell D ähnelte Modell A, enthielt jedoch das gewichtete GRS anstelle des PNPLA3-Genotyps. Kollineare Variablen und Variablen, die für die eGFR-Berechnung verwendet wurden, wurden von der multivariablen Analyse ausgeschlossen. Ergänzende Analysen wurden durchgeführt, wobei das Alter als Kovariate hinzugefügt wurde.

Die Fläche unter der Receiver Operating Characteristic Curve (AUROC) und ihr 95-Prozent-KI wurden für ungewichtete und gewichtete GRS für beide Ergebnisse berechnet. Propensity Score Matching (PSM) wurde durchgeführt, um Patienten mit PNPLA3 GG-Genotyp Patienten mit PNPLA3 CC-Genotyp nach Alter, Geschlecht, MetS und arterieller Hypertonie zuzuordnen.

Übereinstimmungstoleranz wurde auf {{0}}.005 gesetzt, ohne Ersatz. Alle statistischen Analysen wurden mit der SPSS-Software Version 27.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) durchgeführt. Ein 2--seitiger p-Wert < 0,05="" wurde="" als="" statistisch="" signifikant="">

3. Ergebnisse

Wir schlossen 538 Patienten in die Analyse ein; 38,5 % (207/538) waren weiblich. Das mittlere Alter betrug 54,5 ± 11,6 Jahre und der mittlere BMI 30,4 ± 5,0 kg/m2. Die mediane eGFR in der gesamten Kohorte betrug 91,5 [79,4–101,1] ml/min/173 m2 und die Prävalenz von Patienten mit leichter eGFR-Reduktion (eGFR < 90="" ml/min/1,73="" m2)="" betrug="" 47,2="" prozent,="" während="" nur="" 5,9="" prozent="" der="" patienten="" hatte="" eine="" mäßige="" egfr-reduktion="" (egfr="">< 60="" ml/min/1,73="" m2).="" wir="" fanden="" keinen="" unterschied="" in="" den="" medianen="" egfr-werten="" nach="" pnpla3-,="" tm6sf2-,="" mboat7-="" und="" gckr-genotypen="" (abbildung="" 1).="" dementsprechend="" war="" die="" verteilung="" aller="" genotypen="" in="" den="" verschiedenen="" egfr-subpopulationen="" überlagerbar="" (abbildung="" s1).="" die="" prävalenz="" von="" bluthochdruck="" war="" unter="" berücksichtigung="" beider="" gruppen="" von="" nafld-patienten="" mit="" leichter="" und="" mittelschwerer="" egfr-reduktion="" höher="" (64,2="" prozent="" vs.="" 54,9="" prozent,="" p="0,029" bei="" leicht;="" 78,1="" prozent="" vs.="" 58,1="" prozent,="" p="0" 0,025="" in="" mäßig).="" darüber="" hinaus="" zeigten="" patienten="" mit="" leichter="" egfr-reduktion="" auch="" eine="" höhere="" prävalenz="" von="" bluthochdruck="" gemäß="" mets-definition="" im="" vergleich="" zu="" patienten="" mit="" normaler="" egfr="" (75,2="" prozent="" vs.="" 67,3="" prozent,="" p="0.048)." patienten="" mit="" leichter="" egfr-reduktion="" zeigten="" im="" vergleich="" zu="" anderen="" auch="" eine="" höhere="" mets-häufigkeit="" (63,0="" prozent="" vs.="" 54,6="" prozent,="" p="0" 0,048)="" (tabelle="">

Bei univariabler, leichter eGFR-Reduktion korreliert mit MetS (Odds Ratio (OR)) und 95 % des Konfidenzintervalls (KI) für OR: 1,42 (1,00–2,00)), Bluthochdruck Blutdruck (OR: 1,48 (1,01–2,15)) und arterielle Hypertonie (Tabelle 2, Feld A). Stattdessen korrelierte eine moderate eGFR-Reduktion nur mit arterieller Hypertonie (OR: 2,57 (1,09–6,06)). (Tabelle 2, Tafel B). Nach Adjustierung für Confounder korrelierten MetS (aOR: 1,58 (1,10–2,28)) und arterielle Hypertonie (aOR: 1,50 (1,05–2,14)) mit einer leichten eGFR-Reduktion (Tabelle 2, Tafel A), während nur arterielle Hypertonie (2,79 (1,16– 6,68)) korrelierte mit einer moderaten eGFR-Reduktion (Tabelle 2, Feld B). Im Gegenteil, keine der vier Genvarianten und Genotypen oder die berechnete gewichtete/ungewichtete GRS, noch die univariable oder die multivariable Analyse korrelierten mit einer leichten oder moderaten eGFR-Reduktion (Tabelle 2 und Tabelle S1). Es muss beachtet werden, dass wir auch ROC-Analysen durchgeführt haben, um das Vorhandensein eines spezifischen gewichteten oder ungewichteten GRS-Grenzwerts zu untersuchen, der Patienten mit leichter oder mäßiger eGFR-Reduktion genau identifizieren könnte. AUROCs waren jedoch nicht signifikant (Abbildung S2).

Wir führten außerdem eine zusätzliche multivariable Analyse durch, die das Alter als Kovariate umfasste und frühere Ergebnisse bestätigte (Tabelle S2). Es wurde keine signifikante Korrelation zwischen PNPLA3-Genotyp, GRS-Score und eGFR gefunden. Es ist bemerkenswert, dass in derselben Analyse nach Einbeziehung des Alters als Kovariate die Assoziationen zwischen leichter GFR-Reduktion und Bluthochdruck sowie zwischen mäßiger GFR und Hypertonie verloren gingen (Tabelle S2). Dieser Effekt könnte durch die hohe Korrelation zwischen Alter und MetS (OR: 1,04 (1,02–1,05)) und arterieller Hypertonie (OR: 1,07 (1,05–1,09)) getrieben werden (Tabelle S3). Um unsere Ergebnisse weiter zu bestätigen, testeten wir die Propensity-Score-Matching-Methoden einschließlich Geschlecht, Alter, MetS und arterielle Hypertonie als Kovariaten. 64 Patienten mit PNPLA3 GG-Genotyp wurden mit 64 Patienten mit PNPLA3 CC-Genotyp abgeglichen, ohne dass ein Unterschied in den medianen eGFR-Werten gefunden wurde (GG vs. CC: 93,7 (82,0–104,8) vs. 94,6 (81,2–104,2) ml/min/1,73). m2, p=ns) (Tabelle S4).

4. Diskussion

Eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung ist mit einem erhöhten CNE-Risiko bei Erwachsenen verbunden. Es ist jedoch ungewiss, ob diese Assoziation durch NAFLD-Empfindlichkeitsgenvarianten oder die Belastung durch Stoffwechselstörungen beeinflusst wird, die NAFLD-Patienten charakterisieren. Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die die Beziehung zwischen den vier wichtigsten NAFLD-Risiko-Allelen in den Genen PNPLA3, TM6SF2, GCKR und MBOAT7 und der Nierenfunktion in einer großen Population von 538 erwachsenen Patienten untersucht. Wir haben gezeigt, dass NAFLD-Empfindlichkeitsvarianten keinen Einfluss auf die eGFR-Abnahme hatten und MetS der Hauptfaktor war, der unabhängig mit einer beeinträchtigten GFR assoziiert war. Frühere Studien beschrieben einen möglichen Zusammenhang zwischen der PNPLA3-Genvariante und der Nierenfunktion bei Patienten mit oder ohne NAFLD. Die meisten dieser Studien wurden bei Kindern mit NAFLD durchgeführt. Targher und Kollegen [17] fanden heraus, dass bei 142 Kindern mit durch Biopsie nachgewiesener NAFLD diejenigen mit PNPLA3 GG-Genotyp eine niedrigere eGFR hatten (107,5 ± 20 vs. 112,8 ± 18 vs. 125,3 ± 23 ml/min/1,73 m2, p {{22 }}.002) im Vergleich zu denen mit CG- bzw. CC-Genotypen. Diese Patienten zeigten jedoch eine sehr hohe Prävalenz des PNPLA3-G-Allels, das wahrscheinlich die hauptsächliche pathophysiologische Ursache ihrer schweren Lebererkrankung darstellte. Später wurden diese Daten von Marzullo et al. bestätigt. [30], die bei übergewichtigen Kindern eine Reduktion der eGFR feststellten.

Allerdings blieb die Assoziation nach Adjustierung für metabolische Risikofaktoren nur bei Patienten mit NAFLD bestehen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der jüngsten Arbeit von Di Costanzo und Kollegen [20], die eine Assoziation zwischen dem PNPLA3-G-Risikoallel und eGFR bei übergewichtigen Kindern mit NAFLD fanden, selbst nach Anpassung für BMI und Leberfettanteil. Als die Autoren jedoch den Zusammenhang zwischen der NAFLD-Anfälligkeitsgenvariante und der eGFR-Reduktion in der gesamten Kohorte testeten, war NAFLD der einzige Faktor, der mit der GFR-Reduktion assoziiert war, was zeigt, dass eine Fettleber und die gemeinsamen metabolischen Risikofaktoren einen stärkeren Einfluss auf den Rückgang von haben Nierenfunktion als das PNPLA3 G-Risikoallel. Interessanterweise zeigten in dieser Studie die TM6SF2-, GCKR- und MBOAT7-Varianten keinen Einfluss auf die Nierenfunktion. Während die Daten bei Kindern im Wesentlichen homogen sind, sind die Studien bei Erwachsenen widersprüchlich. In zwei verschiedenen Studien, die an älteren Patienten (Durchschnittsalter etwa 70 Jahre) mit Typ-2-Diabetes durchgeführt wurden, fanden Mantovani und Kollegen [19,31] unabhängig von NAFLD eine niedrigere eGFR und eine höhere Prävalenz von CKD bei Patienten mit dem Polymorphismus PNPLA3 rs738409. Im Gegensatz dazu war der Zusammenhang in Studien, die an jüngeren Erwachsenenpopulationen durchgeführt wurden, schwächer oder fehlte. Dan-Qin Sun et al. [32] fanden keinen Zusammenhang zwischen PNPLA3-Genotypen in ihrer gesamten Population von 217 histologisch nachgewiesenen NAFLD, sondern nur in der Untergruppe von 75 Patienten mit anhaltend normaler ALT.

Schließlich haben Yuya Seko et al. [33] fanden in der größten zuvor untersuchten Kohorte von durch Biopsie nachgewiesenen NAFLD-Patienten (n=344), dass PNPLA3-Genotypen weder mit der Ausgangs-eGFR noch mit der Abnahme der eGFR und der Entwicklung einer CKD am Ende der Nachbeobachtung assoziiert waren. hoch. Unsere Daten stammen von denen von Yuya Seko und Dan-Qin Sun. Wie in ihrer Studie sind die in die vorliegende Analyse eingeschlossenen Patienten fast mittleren Alters, anders als die älteren, die in die Studie von Mantovani eingeschlossen wurden [19,31]. Darüber hinaus bewerteten Mantovani und Kollegen Kohorten, die ausschließlich aus Diabetikern bestanden, und die Ergebnisse konnten nicht unbedingt auf alle NAFLD-Populationen ausgedehnt werden, da Diabetes nur einer der Risikofaktoren für Leberverfettung ist. Darüber hinaus wurde eine dieser Studien nur an postmenopausalen Frauen durchgeführt, was die möglichen Störfaktoren verstärkt. Im Gegensatz zu früheren Studien untersuchten wir auch in einer erwachsenen Population die kombinierte Wirkung aller genetischen Risikovarianten von NAFLD auf die Nierenfunktion. Das gewichtete GRS, das PNPLA3-, GCKR- und TM6SF2-Risikoallele kombiniert, wurde bereits mit einem fast achtfach höheren NAFLD-Risiko bei übergewichtigen Kindern in Verbindung gebracht, was ein nützliches Instrument zur Vorhersage der Leberfettansammlung ist. Nach den Erkenntnissen von Di Costanzo et al. [20] zeigte das NAFLD GRS keine nachteilige Wirkung auf die Nierenfunktion bei adipösen Kindern. In unserer Studie fanden wir heraus, dass MetS und arterielle Hypertonie, unter seinen Komponenten, die einzigen Faktoren sind, die unabhängig voneinander mit einer beeinträchtigten GFR assoziiert sind. Diese Befunde bestätigen zunächst bei NAFLD-Patienten, was zuvor in der Allgemeinbevölkerung beobachtet wurde [34–36].

Wir spekulieren, dass der bei Kindern gefundene Zusammenhang zwischen PNPLA3 rs738409-Polymorphismus und eGFR eine Folge der höheren Häufigkeit von Allelvarianten und der geringeren Expositionszeit gegenüber metabolischen Risikofaktoren bei NAFLD-Kindern sein könnte. Umgekehrt werden umweltbedingte Risikofaktoren für NAFLD bei Erwachsenen vorherrschend, wie der von uns gefundene Zusammenhang zwischen MetS und dem Alter der Patienten zeigt, was wiederum die Nierenfunktion beeinflusst. Basierend auf diesen Überlegungen können wir nicht ausschließen, dass die Entwicklung von CNE bei NAFLD-Patienten multifaktoriell sein kann und durch die Akkumulation von metabolischen und genetischen Risikofaktoren bei ein und demselben Patienten bestimmt wird, insbesondere mit dem höheren Alter, von dem wir wissen, dass es einer der Risikofaktoren ist stärksten Determinanten des eGFR-Abfalls. Unsere Studie hat einige Stärken. Wir haben die Patienten sorgfältig nach den vier wichtigsten NAFLD-Empfindlichkeitsgenvarianten definiert, wobei wir beide jeden Polymorphismus allein betrachteten und sie in einen genetischen Risiko-Score einbeziehen. Darüber hinaus ist unsere Studienpopulation im Vergleich zu anderen Studien repräsentativer für die komplexe Physiopathologie der NAFLD bei erwachsenen Patienten mit diversifizierten Stoffwechselprofilen und demografischen Merkmalen. Unsere Studie hat auch einige Einschränkungen, die erwähnt werden sollten. Zunächst wurde die NAFLD-Diagnose mittels Ultraschall durchgeführt, was nicht den Goldstandard für die NAFLD-Diagnose darstellt. Aufgrund der hohen Invasivität der Leberbiopsie sind die USA jedoch die am weitesten verbreitete Technik zum Screening von NAFLD in der Routinepraxis. Darüber hinaus haben die USA eine Spezifität von etwa 100 Prozent für NAFLD [1] und unsere Studie umfasst nur Patienten mit US-NAFLD. Zweitens haben wir die GFR nicht gemessen, aber sie wird durch eine validierte Gleichung geschätzt. Darüber hinaus haben wir keine Daten zur Albuminurie abgerufen, sodass die CKD-Diagnose aufgrund des Post-hoc-Designs der Studie nur geschätzt werden kann, wenn eine eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 liegt, aber wir können das Vorhandensein von Albuminurie nicht ausschließen > 30 mg/g bei einigen Patienten mit einer eGFR über 60 ml/min/1,73 m2. Schließlich können wir ein verbleibendes Confounding aufgrund nicht gemessener Risikofaktoren nicht ausschließen.

5. Schlussfolgerungen

Unsere Ergebnisse zeigen, dass in einer großen Kohorte von erwachsenen NAFLD-Patienten der Hauptbeitrag zum eGFR-Abfall das Vorhandensein des metabolischen Syndroms, hauptsächlich arterieller Hypertonie, ist. Keine der NAFLD-assoziierten genetischen Risikovarianten trug zum Rückgang der eGFR bei, was darauf hindeutet, dass bei erwachsenen Patienten metabolische Risikofaktoren für Veränderungen der Nierenfunktion wichtiger sind als der Genotyp.

Verweise

1. Wong, WK; Chan, WK Nichtalkoholische Fettleber: Eine globale Perspektive. Klin. Ther. 2021, 43, 473–499. [Querverweis] [PubMed]

2. Younossi, Z.; Anstee, QM; Marietti, M.; Hardy, T.; Heinrich, L.; Islam, M.; George, J.; Bugianesi, E. Globale Belastung durch NAFLD und NASH: Trends, Vorhersagen, Risikofaktoren und Prävention. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 11–20. [Querverweis] [PubMed]

3. Leonardo, A.; Nascimbeni, F.; Mantovani, A.; Targher, G. Bluthochdruck, Diabetes, Arteriosklerose und NASH: Ursache oder Folge? J. Hepatol. 2018, 68, 335–352. [Querverweis] [PubMed]

4. Pastori, D.; Baratta, F.; Novo, M.; Cocomello, N.; Violi, F.; Angelico, F.; Del Ben, M. Remnant Lipoprotein Cholesterol und kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung. J. Clin. Med. 2018, 7, 378. [Querverweis]

5. Baratta, F.; Pastori, D.; Polimeni, L.; Bucci, T.; Ceci, F.; Calabrese, C.; Ernesti, I.; Pannitteri, G.; Violi, F.; Angelico, F.; et al. Einhaltung der Mittelmeerdiät und alkoholfreie Fettleber: Auswirkung auf die Insulinresistenz. Bin. J. Gastroenterol. 2017, 112, 1832–1839. [Querverweis]

6. Umbro, I.; Fabiani, V.; Fabiani, M.; Angelico, F.; Del Ben, M. Assoziation zwischen nichtalkoholischer Fettlebererkrankung und obstruktiver Schlafapnoe. Welt J. Gastroenterol. 2020, 26, 2669–2681. [Querverweis]

7. Umbro, I.; Baratta, F.; Angelico, F.; Del Ben, M. Nichtalkoholische Fettleberkrankheit und die Niere: Eine Übersicht. Biomedicines 2021, 9, 1370. [CrossRef]

8. Mantovani, A.; Petracca, G.; Beatrice, G.; Csermely, A.; Leonardo, A.; Schattenberg, JM; Tilg, H.; Byrne, CD; Targher, G. Nichtalkoholische Fettlebererkrankung und Risiko einer chronischen Nierenerkrankung: Eine aktualisierte Metaanalyse. Darm 2020, 71, 156–162. [CrossRef]Biomedicines 2022, 10, 720 10 von 11

9. Angelico, F.; Del Ben, M.; Conti, R.; Francioso, S.; Feol, K.; Fiorello, S.; Cavallo, MG; Zalunardo, B.; Lirussi, F.; Alessandri, C.; et al. Insulinresistenz, metabolisches Syndrom und nichtalkoholische Fettleber. J. Clin. Endokrinol. Metab. 2005, 90, 1578–1582. [Querverweis]

10. Thomas, G.; Sehgal, AR; Kashyap, SR; Srinivas, TR; Kirwan, JP; Navaneethan, SD Metabolisches Syndrom und Nierenerkrankungen: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Klin. Marmelade. Soc. Nephrol. 2011, 6, 2364–2373. [Querverweis]

11. Cheung, A.; Ahmed, A. Nichtalkoholische Fettlebererkrankung und chronische Nierenerkrankung: Eine Übersicht über Zusammenhänge und Risiken. Klin. Erw. Gastroenterol. 2021, 14, 457–465. [Querverweis] [PubMed]

12. Targher, G.; Chonchol, MB; Byrne, CD CKD und nichtalkoholische Fettlebererkrankung. Bin. J. Kidney Dis. 2014, 64, 638–652. [Querverweis] [PubMed]

13. Musso, G.; Gambino, R.; Tabibian, JH; Ekstedt, M.; Kechagias, S.; Hamaguchi, M.; Hultcrantz, R.; Hagström, H.; Yoon, SK; Charatcharoenwitthaya, P.; et al. Assoziation von nichtalkoholischer Fettlebererkrankung mit chronischer Nierenerkrankung: Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. PLoS Med 2014, 11, e1001680. [Querverweis] [PubMed]

14. Del Ben, M.; Polimeni, L.; Brancorsini, M.; Di Costanzo, A.; D’Erasmo, L.; Baratta, F.; Loffredo, L.; Pastori, D.; Pignatelli, P.; Violi, F.; et al. Nichtalkoholische Fettlebererkrankung, metabolisches Syndrom und Patatin-ähnliche Phospholipasedomänen enthaltende Protein3-Genvarianten. EUR. J. Intern. Med. 2014, 25, 566–570. [Querverweis]

15. Di Costanzo, A.; Ronca, A.; D’Erasmo, L.; Manfredini, M.; Baratta, F.; Pastori, D.; DiMartino, M.; Ceci, F.; Angelico, F.; Del Ben, M.; et al. HDL-vermittelter Cholesterinausfluss und Plasmabeladungskapazitäten sind bei Patienten mit metabolisch, aber nicht genetisch bedingter nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) verändert. Biomedicines 2020, 8, 625. [CrossRef] [PubMed]

16. Di Costanzo, A.; Belardinilli, F.; Bailetti, D.; Sponziello, M.; D’Erasmo, L.; Polimeni, L.; Baratta, F.; Pastori, D.; Ceci, F.; Montali, A.; et al. Bewertung polygener Determinanten der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) durch eine Kandidatengen-Resequenzierungsstrategie. Wissenschaft. Rep. 2018, 8, 3702. [Querverweis]

17. Targher, G.; Mantovani, A.; Alisi, A.; Mosca, A.; Panera, N.; Byrne, CD; Nobili, V. Beziehung zwischen PNPLA3 rs738409 Polymorphismus und verminderter Nierenfunktion bei Kindern mit NAFLD. Hepatologie 2019, 70, 142–153. [Querverweis]

18. Musso, G.; Kassander, M.; Die Genvarianten Gambino, R. PNPLA3 rs738409 und TM6SF2 rs58542926 beeinflussen Nierenerkrankungen und wirken bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung. Hepatologie 2015, 62, 658–659. [Querverweis]

19. Mantovani, A.; Zusi, C.; Sani, E.; Colecchia, A.; Lippi, G.; Zaza, GL; Valentin, L.; Byrne, CD; Maffeis, C.; Bonora, E.; et al. Der Zusammenhang zwischen dem PNPLA3rs738409-Polymorphismus verminderte die Nierenfunktion bei postmenopausalen Typ-2-Diabetikerinnen mit oder ohne nichtalkoholische Fettlebererkrankung. Diabetes Metab. 2019, 45, 480–487. [Querverweis]

20. Di Costanzo, A.; Pacifico, L.; D’Erasmo, L.; Polito, L.; Martino, MD; Perla, FM; Iezzi, L.; Chiesa, C.; Arca, M. Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), aber nicht ihre Suszeptibilitätsgenvarianten, beeinflusst die Abnahme der Nierenfunktion bei übergewichtigen/fettleibigen Kindern. Int. J.Mol. Wissenschaft. 2019, 20, 4444. [Querverweis]

21. ESH/ESC Task Force für das Management von arterieller Hypertonie. 2013 Praxisleitlinien für das Management der arteriellen Hypertonie der European Society of Hypertension [ESH) und der European Society of Cardiology [ESC]: ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. J. Hypertens. 2013, 31, 1925–1938. [Querverweis] [PubMed]

22. Ryden, L.; Grant, PJ; Anker, SD; Bern, C.; Cosentino, F.; Danchin, N.; Deaton, C.; Escaned, J.; Hammes, HP; Huikuri, H.; et al. ESC-Leitlinien zu Diabetes, Prädiabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen entwickelt in Zusammenarbeit mit der EASD: The Task Force on Diabetes, Prä-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen der European Society of Cardiology (ESC) und entwickelt in Zusammenarbeit mit der European Association for die Studie von Diabetes (EASD). EUR. Herz J. 2013, 34, 3035–3087. [Querverweis] [PubMed]

23. Grundy, SM; Cleeman, JI; Daniels, SR; Donato, KA; Eckel, RH; Franklin, BA; Gordon, DJ; Krauß, RM; Wild, PJ; Smith, SC, Jr.; et al. Diagnose und Management des metabolischen Syndroms: Eine wissenschaftliche Erklärung der American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute. Auflage 2005, 112, 2735–2752. [Querverweis]

24. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Eine neue Gleichung zur Schätzung der glomerulären Filtrationsrate. Ann. Intern. Med. 2009, 150, 604–612. [Querverweis]

25. Inker, LA; Astor, BC; Fuchs, CH; Isakova, T.; Lash, JP; Peralta, CA; Kurella Tamura, M.; Feldman, HI KDOQI US-Kommentar zur 2012 KDIGO Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of CKD. Bin. J. Kidney Dis. 2014, 63, 713–735. [Querverweis]

26. Hamaguchi, M.; Kojima, T.; Itoh, Y.; Harano, Y.; Fujii, K.; Nakajima, T.; Kato, T.; Takeda, N.; Okuda, J.; Ida, K.; et al. Die Schwere der sonographischen Befunde bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung spiegelt das metabolische Syndrom und die viszerale Fettansammlung wider. Bin. J. Gastroenterol. 2007, 102, 2708–2715. [Querverweis] [PubMed]

27. Takeuchi, H.; Sugimoto, K.; Oshiro, H.; Iwatsuka, K.; Kono, S.; Yoshimasu, Y.; Kasai, Y.; Furuichi, Y.; Sakamaki, K.; Itoi, T. Leberfibrose: Nichtinvasive Beurteilung mittels Ultraschall-Scherbildgebung und FIB4-Index bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung. J.Med. Ultraschall. 2018, 45, 243–249. [Querverweis]

28. McPherson, S.; Hardy, T.; Dufour, JF; Petta, S.; Romero-Gomez, M.; Allison, M.; Oliveira, CP; Frankreich, S.; Van Gaal, L.; Schattenberg, JM; et al. Alter als Störfaktor für die genaue nicht-invasive Diagnose einer fortgeschrittenen NAFLD-Fibrose. Bin. J. Gastroenterol. 2017, 112, 740–751. [Querverweis]

29. Di Costanzo, A.; Pacifico, L.; Chiesa, C.; Perla, FM; Ceci, F.; Angeloni, A.; D’Erasmo, L.; DiMartino, M.; Arca, M. Genetische und metabolische Prädiktoren des Leberfettgehalts in einer Kohorte italienischer Kinder mit Fettleibigkeit. Pädiatrische Res. 2019, 85, 671–677. [CrossRef]Biomedicines 2022, 10, 720 11 von 11

30. Marzullo, P.; Di Sessa, A.; Guarino, S.; Capalbo, D.; Umano, GR; Pedulla, M.; La Manna, A.; Cirillo, G.; Miraglia Del Giudice, E. Nichtalkoholische Fettlebererkrankung und eGFR-Spiegel könnten durch den PNPLA3 I148M-Polymorphismus bei Kindern mit Adipositas in Verbindung gebracht werden. Adipositas bei Kindern. 2019, 14, e12539. [Querverweis]

31. Mantovani, A.; Talento, A.; Zusi, C.; Baselli, G.; Prati, D.; Granata, S.; Zaza, G.; Colecchia, A.; Maffeis, C.; Byrne, CD; et al. PNPLA3 I148M-Genvariante und chronische Nierenerkrankung bei Typ-2-Diabetikern mit NAFLD: Klinische und experimentelle Befunde. Leber Int. 2020, 40, 1130–1141. [Querverweis] [PubMed]

32. Sonne, DQ; Zhang, KI; Xu, G.; Ma, HL; Zhang, HY; Pfanne, XY; Zhu, PW; Wang, XD; Targher, G.; Byrne, CD; et al. PNPLA3 rs738409 ist mit renalen glomerulären und tubulären Verletzungen bei NAFLD-Patienten mit dauerhaft normalen ALT-Werten verbunden. Leber Int. 2020, 40, 107–119. [Querverweis] [PubMed]

33. Seko, Y.; Yano, K.; Takahashi, A.; Okishio, S.; Kataoka, S.; Okuda, K.; Mizuno, N.; Takemura, M.; Taketani, H.; Umemura, A.; et al. FIB-4-Index und Diabetes mellitus sind mit chronischer Nierenerkrankung bei japanischen Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung assoziiert. Int. J.Mol. Wissenschaft. 2019, 21, 171. [Querverweis] [PubMed]

34. Prasad, GV Metabolisches Syndrom und chronische Nierenerkrankung: Aktueller Status und zukünftige Richtungen. Welt J. Nephrol. 2014, 3, 210–219. [Querverweis] [PubMed]

35. Chang, AR; Loser, M.; Malhotra, R.; Appel, LJ Blutdruckziele bei Patienten mit CKD: Eine Überprüfung der Evidenz und Richtlinien. Klin. Marmelade. Soc. Nephrol. 2019, 14, 161–169. [Querverweis]

36. Cheung, AK; Chang, TI; Cushman, WC; Furth, SL; Hou, FF; Ix, JH; Knoll, GA; Müntner, P.; Pecoits-Filho, R.; Sarnak, MJ; et al. Zusammenfassung der KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney Disease. Niere Int. 2021, 99, 559–569. [Querverweis]

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