Stoffwechsel und metabolische Entzündung sind Schlüsselprozesse, die das Altern sowohl beeinflussen als auch durch das Altern beeinflusst werden

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Das Zusammenspiel von Stoffwechsel und Immungedächtnis

Stoffwechsel und metabolische Entzündungen sind Schlüsselprozesse, die das Altern sowohl beeinflussen als auch durch das Altern beeinflusst werden. Auch Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Adipositas zählen zu den Alterserkrankungen. Diese Zustände werden von einer chronischen Entzündung begleitet, die als Metaflammation bezeichnet wird und durch einen Nährstoffüberschuss verursacht wird. Obwohl die Auslöser variieren können, sind die Mechanismen, die Metaflammation und Entzündung zugrunde liegen, ziemlich ähnlich.

Mitochondriale Dysfunktion, Anhäufung von seneszenten Zellen und Zelltrümmern und Hyperaktivierung angeborener Immunantworten, wie z. B. Inflammasom, tragen zu beiden Prozessen bei [120]. Daher ist es entscheidend, das Zusammenspiel zwischen Zellalterung, Stoffwechsel und Entzündung bei chronologischer Alterung und altersbedingten Stoffwechselerkrankungen zu verstehen, um sie rückgängig zu machen.

T-Zell-Metabolismus

Ruhende T-Zellen verwenden hauptsächlich katabolische Prozesse, während aktivierte Zellen auf anabole Prozesse angewiesen sind, um die Proteinproduktion und -proliferation zu unterstützen. Zellen müssen eine kritische Serin/Threonin-Kinase, das Säugetier-Ziel von Rapamycin (mTOR), aktivieren, um anabole Signalwege zu induzieren [121]. Während es Wachstum und Proliferation vorantreibt, reguliert mTOR auch den Glukosetransport und die Glykolyse hoch.cistanche tubulosa dosierung redditDie Glykolyse ist einer der Hauptwege zur Energiegewinnung. Obwohl es energetisch nicht effizient ist – nur 2 Adenosintriphosphat (ATP)-Moleküle können aus einem Glukosemolekül erzeugt werden – erzeugt es sehr schnell Energie, die für aktive und proliferierende T-Zellen von Nutzen ist[122]. Die Verarbeitung von Glukose ergibt ATP, NADH und Pyruvat. Pyruvat wird dann in Laktat umgewandelt und im Falle der Glykolyse als Milchsäure exportiert oder auf andere Weise zur oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) in die Mitochondrien transportiert.

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OXPHOS ist ein viel effizienterer bioenergetischer Weg, der 36 ATP-Moleküle aus jedem Glukosemolekül produziert [123]. Dabei wird Pyruvat zu Acetyl-CoA umgewandelt und tritt in den Tricarbonsäurezyklus (TCA-Zyklus) ein, der über die Elektronendonatoren NADH und FADH2 an die Elektronentransportkette (TCA) gekoppelt ist. Der TCA-Zyklus kann durch Aminosäuren und die Oxidation von Fettsäuren wieder aufgefüllt werden. Die Fettsäureoxidation (FAO) wird hauptsächlich von Zellen mit geringem Energiebedarf verwendet und spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von CD8-Speicher und CD4 plus Treg [124]. Aktivierte T-Zellen regulieren ihre Glutaminaufnahme hoch und führen eine Glutaminolyse durch, um -Ketoglutarat zu ergeben, das in den TCA-Zyklus eintritt.

Darüber hinaus können Metaboliten des TCA-Zyklus Immunfunktionen auf andere Weise als die Energieerzeugung regulieren. Beispielsweise fungiert Acetyl-CoA als Schlüssel-Cofaktor für die Histonacetylierung [125]. In aktivierten T-Zellen wird Acetyl-CoA für die IFNy-Produktion durch Histonacetylierung benötigt [126]. Acetyl-CoA trägt auch zur Acetylierung von mitochondrialen Proteinen bei[127], was weitreichende funktionelle Konsequenzen sowohl für angeborene als auch für adaptive Immunzellen hat [128].

Ruhende naive T-Zellen decken ihren Energiebedarf mit OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์IL-7- und TCR-Signalgebung sind für ihre Stoffwechselregulation und ihr Überleben essentiell [130, 131]. Wenn T-Zellen aktiviert werden, entsteht ein sofortiger Energiebedarf für Effektorfunktionen und Biomassebildung. Die Zellen regulieren Transporter wie Glukosetransporter 1 (GLUT1) hoch und beteiligen sich an der aeroben Glykolyse, wodurch die Zytokinproduktion über Wege wie die Phosphoinositid-3--Kinase (PI3K)-AKT-mTOR-Achse und die Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) gefördert wird. Signalisierung[132]. Der glykolytische Schalter ist für die Effektorfunktionen erforderlich, z. B. IFNy-Produktion, aber nicht essentiell für die Proliferation[133]. OXPHOS kann auch für Proliferations- und Überlebenszwecke verwendet werden. Obwohl aktivierte T-Zellen funktionell auf die Glykolyse angewiesen sind, ist OXPHOS sicherlich nicht entbehrlich: Wird OXPHOS mit Oligomycin gehemmt, werden T-Zell-Aktivierung und -Proliferation blockiert [133].

Obwohl sie im Ruhezustand auf OXPHOS und FAO angewiesen sind, müssen Gedächtnis-T-Zellen schnell und effizient auf eine Antigen-Begegnung reagieren. Daher können sie schneller zur Glykolyse übergehen als naive T-Zellen[134]. Eine größere mitochondriale Masse und eine starke mitochondriale Ersatzatmungskapazität wurden mit diesem bioenergetischen Vorteil in Verbindung gebracht [135, 136]. Darüber hinaus ist die mitochondriale Fusion für die Entwicklung und Funktion von Gedächtnis-T-Zellen unerlässlich [137].

Auswirkungen des Alterns auf den T-Zellstoffwechsel

Eine erhöhte p38-MAPK-Aktivität ist eines der Merkmale alternder T-Zellen. Die Hemmung von p38 verbessert die Telomeraseaktivität, Proliferation, Autophagie und mitochondriale Fitness auf mTOR-unabhängige Weise[17]. Die MAPK-Hemmung verstärkt auch die T-Zell- und Antikörperreaktionen bei mit Influenza geimpften alten Mäusen[138].

Patienten mit Gain-of-Function-Mutationen in PI3K haben depletierte naive T-Zellen, aber eine Anhäufung von seneszenten Effektorzellen, genau wie bei älteren Menschen [139]. Die Hemmung der mTOR-Aktivität durch die Behandlung mit Rapamycin stellt den seneszenten Phänotyp bei diesen Patienten teilweise wieder her. Daher wird eine überaktive PI3K/AKT/mTOR-Signalgebung als einer der Treiber der T-Zell-Seneszenz vermutet.

Gealterte naive T-Zellen haben eine höhere mitochondriale Masse, aber interessanterweise eine geringere mitochondriale Atmungskapazität, möglicherweise aufgrund einer transkriptionellen Herunterregulierung von Atmungskettengenen [140]. Darüber hinaus fehlen Enzyme des Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels in gealterten naiven T-Zellen, und die Supplementierung mit Formiat und Glycin, Metaboliten des Ein-Kohlenstoff-Stoffwechsels, verbessert das Überleben und die Aktivierung der Zelle [14].

Autophagie ist wichtig für die Erzeugung des T-Zell-Gedächtnisses, und die Induktion der Autophagie durch Spermidin verbessert die CD8-plus-T-Zell-Antworten gegen Influenza-Impfung bei alten Mäusen [142]. CD4-plus-Gedächtnis-T-Zellen älterer Menschen zeigen eine hochregulierte oxidative Phosphorylierung, Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und Fettsäureoxidation [143].BioflavonoideSie haben auch eine höhere Expression von Sirtuin 1 (SIRT1), einer NAD-abhängigen Deacetylase, im Vergleich zu jüngeren Zellen. SIRT1 und AMPK, zwei wichtige nährstoffempfindliche Moleküle und negative Regulatoren von mTOR, beeinflussen sich gegenseitig positiv [144]. hohe glykolytische Kapazität, die mit ihrer herunterregulierten SIRTI-Expression verbunden ist [145].

CD8 plus TEMRA-Zellen haben eine höhere Expression von Glykolyse- und Glutaminolyse-bezogenen Genen und einen größeren ATP-Pool im Vergleich zu naiven und EM-Zellen[146]. Trotz hochregulierter glykolytischer Transkription in TEMRA-Zellen sind die basalen Glykolysespiegel ähnlich wie bei naiven und EM-Zellen. Wie EM-Zellen können TEMRA-Zellen die Glykolyse und OXPHOS nach Aktivierung schnell erhöhen [146]. In Bezug auf die Funktion sind TEMRA-Zellen trotz ihres seneszenten Zustands und der beeinträchtigten Mitochondrienfunktion zur Zytotoxizität und Zytokinproduktion fähig [17, 36].

Eine langfristige CMV-Infektion, von der bekannt ist, dass sie die Immunseneszenz fördert, verändert auch den Zellstoffwechsel von T-Zellen, erhöht die Glukoseaufnahme, fördert die Glykolyse, restrukturiert Lipidflöße und stört den Cholesterinstoffwechsel [147, 148]. Außerdem chronische Entzündung durch lebenslanges CMV Eine Infektion zerstört Pankreaszellen und erhöht das Risiko für Typ-2-Diabetes bei älteren Menschen [149].

B-Zell-Stoffwechsel

Die Stoffwechselwege, die die T-Zellen regulieren, sind auch für die B-Zell-Funktion essentiell, obwohl der B-Zell-Metabolismus nicht viel erforscht wurde. Wenn eine B-Zelle nach Antigenerkennung durch die BCR und T-Zellhilfe aktiviert wird, aktiviert sie die PI3K/AKT/mTOR-Signalübertragung [150]. Genau wie aktivierte T-Zellen benötigen aktivierte B-Zellen eine schnelle Energieproduktion, um die Biomasse zu erhöhen und sich zu vermehren. Infolgedessen steigt die Glukose- und Glutaminaufnahme zusammen mit dem Sauerstoffverbrauch, OXPHOS und dem mitochondrialen Umbau [151]. OXPHOS und die Glutamin-Befeuerung des TCA-Zyklus wurden als die kritischen bioenergetischen Wege für das Wachstum und die Funktion von B-Zellen vorgeschlagen, während Glukose entbehrlich war [152].

Eine Studie zeigte, dass aktivierte B-Zellen mehr Mitochondrien, aber ähnliche Mengen an mitochondrialer DNA aufweisen, was darauf hindeutet, dass bei der Aktivierung eher eine Spaltung von naiven B-Zell-Mitochondrien mit mehreren Nukleoiden als eine mitochondriale Replikation stattfindet [152]. Eine andere Studie legte nahe, dass der mitochondriale Umbau und die ROS-Spiegel das Schicksal aktivierter B-Zellen bestimmen. Zellen mit erhöhter mitochondrialer Masse und höheren ROS-Spiegeln bei Aktivierung sind für die Klassenwechselrekombination bestimmt, während Zellen mit verringerter mitochondrialer Masse eine Plasmazelldifferenzierung durchlaufen[153].

Der Energiebedarf aktivierter B-Zellen in GCs verschiebt sich häufig [154].wie viel cistanche zu nehmenIn der hypoxischen hellen Zone verbrauchen die Zellen weniger Sauerstoff und sind stärker glykolytisch. mTORC1 ist hier nicht für die Regulation der Glykolyse notwendig, aber zusammen mit c-Myc entscheidend für die positive Selektion der Zellen und die Migration in die dunkle Zone für Proliferation und somatische Hypermutation [155,156].

Cistanche kann Anti-Aging

Nach der GC-Reifung, wenn sich eine Zelle in Gedächtnis-B-Zellen differenziert, wird der Stoffwechselzustand mit dominantem OXPHOS ruhiger. Allerdings ist eine schnelle Reaktivierung von mTORC1 und Glykolyse zur späteren Differenzierung in Antikörper-produzierende Plasmablasten möglich[157]. Darüber hinaus haben Gedächtnis-B-Zellen eine hohe basale Autophagie, die für ihr Überleben bis zu Antigen-Begegnungen unerlässlich ist [158,159].

GCs produzieren auch langlebige Plasmazellen, die Tausende von Antikörpern pro Sekunde produzieren können. Dies ist natürlich sehr energieintensiv. mTORC1 ist für die Bildung von Plasmazellen und die Antikörpersynthese unerlässlich [160]. Plasmazellen haben eine hohe Glukoseaufnahme, aber der größte Teil der Glukose wird für die Proteinglykosylierung verwendet [161]. Dennoch waren das Überleben und die Antikörperproduktion von Plasmazellen beeinträchtigt, wenn der Glukosetransporter Glute deletiert war [162]. Auch der mitochondriale Import von Pyruvat, das durch die Glykolyse bereitgestellt wird, ist entscheidend für die langfristige Aufrechterhaltung von Plasmazellen [161].

Schließlich sind geweberesidente B1-B-Zellen bei der Glykolyse und OXPHOS aktiver als andere B-Zellen, die klassischen Antikörper-produzierenden und Gedächtnis-B-Zellen. Darüber hinaus ist die Autophagie entscheidend für die mitochondriale Funktion und die Selbsterneuerung von B1-Zellen [163].

Einfluss des Alterns auf den B-Zellstoffwechsel

Es gibt weniger Literatur darüber, wie der B-Zell-Stoffwechsel reguliert wird und wie er sich auf die Funktion auswirkt, wenn Organismen altern. Eine Studie zeigte, dass Antikörper-sezernierende B-Zellen älterer Personen eine geringere SIRTI-Expression aufwiesen und höhere SIRT1-Spiegel mit einer besseren Antikörperantwort auf mehrere Influenzavirusstämme assoziiert waren [164]. Auch naive und aktivierte B-Zellen älterer Menschen hatten eine etwas geringere Glykolysekapazität und eine auffälligere Verringerung von OXPHOS. Bei Mäusen hatten ältere B-Zellen ähnliche Glykolyse- und OXPHOS-Raten wie ihre jungen Gegenstücke, konnten jedoch OXPHOS nach Stimulation nicht weiter steigern [165 ]. Die Zellen waren jedoch in der Lage, die Glykolyse hochzuregulieren, um ihren Energiebedarf zu decken.

Leptin, ein entzündungsförderndes Hormon, das von Adipozyten abgesondert wird, ist in der Zirkulation von fettleibigen Personen höher [166]. Bei nicht adipösen Menschen sind die Leptinkonzentrationen bei älteren Menschen auffallend höher [167]. Leptin im Serum ist auch positiv mit Gebrechlichkeit assoziiert [168]. Nach Exposition gegenüber Leptin zeigen B-Zellen von jungen, schlanken Personen ein ähnliches Profil wie B-Zellen von älteren, schlanken und jungen, fettleibigen Personen in Bezug auf das Transkriptionsprofil und die Antikörpersekretion[167]. Leptin verringert auch die Influenza-spezifische Antikörperproduktion von B-Zellen in vitro. Es ist bekannt, dass Fettleibigkeit die Reaktion der B-Zellen auf Impfungen beeinträchtigt, und Studien deuten darauf hin, dass Leptin teilweise dafür verantwortlich sein könnte [169].

Darüber hinaus moduliert die posttranskriptionelle Glykosylierung von Antikörpern ihre Funktion, und veränderte Glykosylierungsmuster wurden mit dem Altern in Verbindung gebracht [170,171]. 4-Galactosyltransferase-Aktivität nimmt mit zunehmendem Alter zu [172], was funktionelle Konsequenzen hätte, obwohl noch unerforscht.

Stoffwechsel bei trainierter Immunität

Die metabolische Reprogrammierung ist neben der Chromatinumgestaltung einer der Schlüsselmechanismen, die der trainierten Immunität (auch bekannt als angeborenes Immungedächtnis) zugrunde liegen. Tatsächlich können metabolische Veränderungen epigenetische Veränderungen vorantreiben, da bestimmte Metaboliten, z. B. Acetyl-CoA, epigenetische Enzyme regulieren können[173]. Fumarat ist ein Beispiel für TCA-Metaboliten, die epigenetische Veränderungen vorantreiben. Es kann selbst eine trainierte Immunität induzieren, und seine Akkumulation während dieses Prozesses induziert die Trimethylierung von Histon 3 Lysin 4 an den Promotoren von IL-6 und TNF [104]. Dies liegt daran, dass Fumarat die Aktivität der Lysin-spezifischen Histon-Demethylase KDM5 hemmt.

Der AKT/mTOR/HIFl-Weg ist der kritischste Weg zur Induktion der aeroben Glykolyse in -Glucan-trainierten Monozyten[174]. Im Gegensatz zur -Glucan-induzierten trainierten Immunität reguliert BCG nicht nur die Glykolyse, sondern auch OXPHOS hoch [175]. Glutaminolyse und Cholesterinsynthese sind weitere entscheidende Stoffwechselwege für eine -Glucan-induzierte trainierte Immunität[104]. Die Unterbrechung dieser Wege blockiert diese Prozesse in vitro und in vivo. BCG induziert auch Glutaminolyse, und die Verfügbarkeit von Glutamin ist wichtig für die trainierte Reaktion [175].

Wesentlich für die trainierte Immunität ist nicht die Synthese von Cholesterin selbst, sondern die Akkumulation des Zwischenprodukts Mevalonat. Die Blockierung der Mevalonaterzeugung hemmt die trainierte Immunität, während Mevalonat allein die trainierte Immunität in Monozyten durch die Aktivierung des insulinähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF1)-Rezeptors und mTOR induzieren kann [176].was ist eine cistancheDarüber hinaus werden die Veränderungen in den Glykolyse- und Mevalonatwegen nicht nur in Monozyten, sondern auch in HSPCs beobachtet[108].

oxLDL, ein nicht-mikrobieller Induktor des angeborenen Immungedächtnisses, reguliert sowohl die Glykolyse als auch den Sauerstoffverbrauch hoch, und eine hohe Glukoseverfügbarkeit verstärkt die trainierte Immunantwort weiter[103]. In ähnlicher Weise wird eine durch Katecholamin induzierte trainierte Immunität von einer erhöhten Glykolyse und einem erhöhten Sauerstoffverbrauch begleitet. Zu beachten ist, dass die jeweilige metabolische Neuverdrahtung für verschiedene Induktoren des angeborenen Immungedächtnisses unterschiedlich sein kann. Beispielsweise ist die Stimulation mit Aldosteron nicht mit erhöhter Glykolyse oder OXPHOS verbunden, sondern von der Fettsäuresynthese abhängig [177].

Bisher wurden trainierte Immunantworten und damit verbundene Stoffwechselzustände im Zusammenhang mit dem Altern nicht charakterisiert. Mehrere laufende groß angelegte Studien zur BCG-Impfung bei älteren Menschen würden jedoch bald Licht auf die Auswirkungen der BCG-induzierten trainierten Immunität auf den Stoffwechsel gealterter Immunzellen werfen (NCT04537663, NCT04417335).

Rolle epigenetischer Veränderungen im Immungedächtnis

Epigenetische Veränderungen umfassen Histonmodifikationen und DNA-Methylierung, die die Funktionsweise eines Gens regulieren. Diese Veränderungen sind dynamisch und wirken sich lebenslang auf alle Zellen und Gewebe aus. Umwelt und Lebensstil sowie das Altern können zu dramatischen epigenetischen Veränderungen führen. Zum Zwecke dieser Übersicht konzentrieren wir uns darauf, wie altersabhängige epigenetische Modifikationen das angeborene und adaptive Immungedächtnis verändern.

DNA-Methylierung bei der adaptiven Immunität

DNA-Methylierung ist die häufigste epigenetische Modifikation, die durch Übertragung einer Methylgruppe auf das 5. Kohlenstoffatom des Cytosins auftritt [178]. DNA-Methylierung weist nicht immer auf eine geringere Genexpression hin; Die Methylierung in Genpromotoren ist jedoch im Allgemeinen mit einer schlechten TF-Bindung und einer reduzierten Transkription verbunden[179]. Biologisches Geschlecht, genetischer Hintergrund, Umweltfaktoren und Alter beeinflussen das DNA-Methylierungsprofil [180]. Unter diesen Faktoren ist die altersabhängige Methylierung sehr gut charakterisiert. Bemerkenswerterweise wurden verschiedene mathematische Modelle entwickelt, um das biologische Alter basierend auf den Methylierungsniveaus bestimmter CpG-Stellen aus verschiedenen Geweben oder Zellen vorherzusagen [180-182].

Das fortschreitende Alter ist mit einem fortschreitenden Verlust von Methylierungsmarkierungen auf der DNA verbunden [183], obwohl bei einigen Genpromotoren auch abnorme Hypermethylierungsmuster beobachtet werden [184]. Der Verlust des kostimulatorischen CD28-Proteins in CD4 plus T-Zellen ist eines der gut charakterisierten Alterungszeichen und führt zu einer beeinträchtigten T-Zell-Aktivierung und -Differenzierung. Ein Vergleich der Methylierungsprofile von CD28 plus- und CD28 „1-T-Zellen ergab 296 unterschiedlich methylierte Gene, die mit schlechter TCR-Signalübertragung und zytotoxischer Reaktion assoziiert sind[194]. Darüber hinaus war die Expression der an der Inflammasom-Aktivierung beteiligten Gene in CD28nul-T-Zellen höher, was darauf hindeutet dass diese Zellen einen höheren Präaktivierungszustand haben.Eine andere Studie berichtete, dass eine erhöhte Methylierung am BACH2-Locus der CD4 plus T-Zellen in den mittleren und hohen Altersgruppen zu einer niedrigeren BACH2-Expression führt [195].BACH2 hat eine regulatorische Rolle im Immunsystem Reaktionen, Modulation der Differenzierung von CD4 plus T-Zellen und Kontrolle von Entzündungen [196] Insgesamt tragen Veränderungen in den DNA-Methylierungsmustern dazu bei, dass CD4 plus T-Zellen bei älteren Menschen stärker entzündlich werden.

Einige Studien beleuchten das DNA-Methylierungsprofil von B-Zellen während der Aktivierung und bei Krankheiten [197-200]; Ob B-Zellen jedoch von altersabhängigen Methylierungsänderungen betroffen sind, ist noch nicht bekannt.

Histonmodifikationen bei der adaptiven Immunität

N-terminale Histonschwänze sind Ziele für posttranslationale enzymatische Modifikationen, einschließlich Acetylierung, Methylierung, Phosphorylierung, Ubiquitinierung und Sumoylierung [201]; Diese Übersicht konzentriert sich jedoch auf Methylierung und Acetylierung, die die am besten charakterisierten Veränderungen sind, die die Histonstruktur regulieren. Methylgruppen werden durch Histon-Methyltransferasen an das Histon angefügt und durch Histon-Demethylasen entfernt [202]. Die Trimethylierung von Histon 3 Lysin 4 (H3K4me3), Histon 3 Lysin 36 (H3K36) und Histon 3 Lysin 79 (H3K79) ist mit offenen und aktiv transkribierten Regionen verbunden [203]. Andererseits ist die Monomethylierung von Histon 3 Lysin 9 (H3K9me), Histon 3 Lysin 27 (H3K27me) und Histon 4 Lysin 20 (H4K20me) mit geschlossenen und inaktiven Chromatinregionen verbunden. Darüber hinaus ist die Histonacetylierung mit einer gelockerten Chromatinstruktur und einer erhöhten Gentranskription verbunden [204]. Histon-Acetyltransferasen katalysieren die Lysin-Acetylierung, während Histon-Deacetylasen (HDACs) die Modifikation umkehren [205]. Posttranslationale Modifikationen von Histonen beeinflussen nicht nur die Zugänglichkeit und Transkription von Genen, sondern modulieren auch alternatives Spleißen, DNA-Replikation und Reparatur [206]. Histone und epigenetische Markierungen auf Histone unterliegen mit dem Altern Übergängen. HSCs von alten Mäusen haben im Vergleich zu jungen HSCs mehr H3K4me3- und H3K27me3-Peaks [186]. Darüber hinaus war die Expression von FLT3, einem der Regulatoren von CLPs, aufgrund von H3K27me3 in den alten HSCs verringert, was auf einen Zusammenhang zwischen einem schlechten lymphoiden Differenzierungspotential hindeutet von HSCs bei älteren Menschen. Eine umfangreiche Studie, die an jungen und alten eineiigen Zwillingen durchgeführt wurde, zeigte, dass Chromatinmodifikationen während des Alterns nicht vererbbar sind [207]. Darüber hinaus sind Histon-Modifikationsprofile bei jungen Personen bis zu einem gewissen Grad homogen und bei älteren Personen heterogen. Heterogenität in Histonmodifikationen wurde zwischen Individuen und auch Zelltypen bei älteren Menschen beobachtet.

Epigenetische Veränderungen sind eine der zugrunde liegenden Ursachen für die Hauptdefekte, die in CD8-plus-T-Zellen älterer Menschen beobachtet werden. Geschlossenere Chromatinregionen werden in den Enhancer- und Promotorregionen der Gene beobachtet, die mit der T-Zell-Signalübertragung bei älteren Menschen in Verbindung stehen, verglichen mit jungen [208]. Darüber hinaus ist -7R in den Gedächtnis-CD8-plus-T-Zellen eines der Top-Gene im Zusammenhang mit mehreren geschlossenen Chromatin-Peaks bei älteren Menschen. Da IL-7 die Homöostase und Aufrechterhaltung von T- und B-Zellen gewährleistet, könnte eine schwache IL-7-Signalgebung bei älteren Menschen ein Grund für eine beeinträchtigte adaptive Immunantwort sein [209]. Darüber hinaus haben naive CD8-Plus-Zellen bei älteren Menschen eine geringere Chromatinzugänglichkeit an den Genpromotoren, die mit einer schlechten Bindung des nuklearen respiratorischen Faktors 1 (NRF1) verbunden sind[140]. In Anbetracht der Rolle von NRF1 bei der oxidativen Phosphorylierung könnte eine verringerte Chromatinaktivität den beeinträchtigten CD8-T-Zellstoffwechsel bei älteren Menschen teilweise erklären [210]. Weitere wichtige Ergebnisse der Studie sind, dass offene Chromatinregionen mit einem Gedächtniszellprofil assoziiert sind und die Zugänglichkeit der Promotoren bei älteren Menschen eingeschränkt ist.

Wie im Abschnitt DNA-Methylierung erwähnt, wird eine altersassoziierte Abnahme der BACH2-Expression in CD4-plus-T-Zellen beobachtet. Ein weiterer Mechanismus, der zu einer geringeren BACH2-Gentranskription führt, ist auf einen Meninmangel zurückzuführen, der bei der Immunseneszenz beobachtet wird [211]. Menin induziert die BACH2-Expression, indem es an seinen Locus bindet und die Histonacetylierung aufrechterhält. Eine verringerte Bindung von Menin an den BACH2-Locus und eine anschließend verringerte BACH2-Expression tragen zur Immunseneszenz in CD4-plus-T-Zellen bei. Eine Studie, die die epigenetischen Veränderungen in B-Zell-Vorläufern bei alten und jungen Mäusen untersuchte, brachte diese Veränderungen mit der Genexpression in Verbindung [212]. Es zeigte sich, dass gealterte Prä-B-Zellen einen Verlust von H3K4me3 an der Promotorstelle des Insulinrezeptorsubstrats 1 (IRSI) aufweisen, was mit einer geringeren Transkription verbunden ist. Da die Insulin-Signalübertragung für die Entwicklung von B-Zellen im Knochenmark notwendig ist[213], könnte eine verringerte Insulin-Wachstumsfaktor(IGF)-Signalübertragung zu Defekten in der B-Zell-Entwicklung führen.

Epigenetische Reprogrammierung als Kennzeichen trainierter Immunität

Ein ausgeprägtes epigenetisches Profil reguliert trainierte Immunantworten nach der ersten Beleidigung. Als Ergebnis bestimmter Infektionen oder Stimulationen durchlaufen geprimte Zellen eine epigenetische Reprogrammierung, die es ihnen ermöglicht, stärker auf eine heterologe Infektion zu reagieren, indem sie die Transkription von Genen erleichtern, die mit Entzündung und Stoffwechsel zusammenhängen [106].

H3K4me3 ist die erste charakterisierte epigenetische Markierung in Monozyten nach -Glucan-Behandlung [91]. Weitere Analysen ergaben, dass H3K4me3-Peaks an den Promotorstellen der TNF-, IL6-, IL18-, DESTINY- und MYD88-Gene angereichert sind, was darauf hindeutet, dass Gentranskriptionen in diesen Regionen aktiver sind. Darüber hinaus ist ein erhöhtes H3K27ac eine gut charakterisierte Histonmarkierung in trainierten Zellen, die die Glykolyse und die Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs fördert[174, 214]. Neben der Anreicherung von H3K4me3 und H3K27ac wurde ein verringertes H3K9me3 in den Promotoren von Genen gefunden, die mit der Zytokinproduktion und Glykolyse in Verbindung stehen[175]. Da H3K9me3 ein repressives Zeichen ist, deutet eine reduzierte Trimethylierung auf das Vorhandensein offener Chromatinregionen hin. Diese Studien zeigen, dass trainierte Immunreaktionen durch epigenetische Modifikationen moduliert werden, die verstärkte Zytokinreaktionen und spezifische metabolische Veränderungen ermöglichen. Trainierte Zellen haben ein gemeinsames epigenetisches Profil; unterschiedliche Stimuli könnten jedoch zu geringfügigen einzigartigen epigenetischen Veränderungen führen.

Infektionen und bestimmte Stimulationen hinterlassen Spuren auf dem DNA-Methylierungsprofil sowie Histone von angeborenen Immunzellen [215]. Studien zeigen die Rolle der DNA-Methylierung bei der Anti-Mykobakterien-Reaktion nach einer BCG-Impfung, wobei Responder von Non-Respondern unterschieden werden [216,217]. Responder auf die BCG-Impfung waren durch eine reduzierte DNA-Methylierung an den Promotoren von Entzündungsgenen gekennzeichnet [216]. Ob jedoch die DNA(de)methylierung eine direkte Rolle bei der Entwicklung unspezifischer Schutzreaktionen spielt, wird noch untersucht.

Wie bei Erwachsenen wird auch bei älteren Menschen die trainierte Immunität durch Histonmodifikationen moduliert. Giamarellos-Bourboulis und Kollegen zeigten kürzlich, dass eine erhöhte Zytokinproduktion nach BCG-Impfung bei älteren Menschen von einer Acetylierung von H3K27 in den Promotorregionen der TNF- und IL6-Gene begleitet wurde [113]. Weitere Studien sind jedoch gerechtfertigt, um die epigenetischen Unterschiede nach der Entwicklung des angeborenen Immungedächtnisses zwischen Erwachsenen und älteren Personen zu vergleichen und zu untersuchen, wie das Altern epigenetische Merkmale im Kontext einer trainierten Immunität beeinflusst.

Darm-Mikrobiota, die das Immungedächtnis modulieren

Das Altern verursacht Veränderungen im gesamten Körper des Menschen, und Billionen von dort lebenden Mikroben machen keine Ausnahmen. Die Zusammensetzung und Diversität der Darmmikrobiota verändert sich dynamisch im Säuglingsalter, bleibt im Erwachsenenalter relativ stabil und beginnt mit zunehmendem Alter abzunehmen [218].

Wechselwirkungen von Mikrobiota und dem adaptiven Immunsystem

Die Darmmikrobiota spielt eine wesentliche Rolle bei der Bildung des adaptiven Immunsystems, indem sie ein bestimmtes Maß an Immunantwort induziert und die Entzündung fein abstimmt. Beispielsweise verstärkt und reguliert Bacteroides fragilis, ein Kommensale im Darm, die Differenzierung von CD4 plus T-Zellen in T-Helfer 1 (Th1) und Th2[219]. In Gegenwart von Darmbakterien und TGF werden naive CD4 plus T-Zellen zu Tregs, produziert IL-10, um die Immunhomöostase aufrechtzuerhalten. Andererseits induzieren Tregs und Th17-Zellen in den Lymphfollikeln des Darms einen Wechsel der B-Zellklasse, was zu einer IgA-Sekretion führt [220,221]. Mikrobiota-assoziierte IgA-, IgM- und IgG-Sekretion von B-Zellen erfolgt auch über die TLR-Signalaktivierung ohne T-Zell-Hilfe [22].

Das adaptive Immunsystem kann die durch das angeborene Immunsystem vermittelte Entzündungsreaktion gegen kommensale Darmmikroben begrenzen. Von B-Zellen produziertes IgA wird als Teil einer nachhaltigen Wirt-Mikroben-Interaktion erklärt, die die Entzündungsreaktion gegen nützliche Mikroorganismen kontrolliert [223]. Außerdem exprimieren intestinale Treg-Zellen TCRs für intestinale Antigene wie Stoffwechselprodukte und Kommensale, während andere Tregs im Körper TCRs für Selbstantigene exprimieren [224]. Auf diese Weise unterdrücken intestinale Tregs Immunantworten gegen intestinale Antigene und spielen eine immunregulatorische Rolle Rolle im Darm.

Wie Mikrobiota die Entwicklung des adaptiven Immunsystems prägen, wurde auch in keimfreien Mäusen gezeigt: Der Mangel an mikrobiellen Arten im Darm ist durch Defekte in der Entwicklung von sekundärem lymphatischem Gewebe [225] und einer niedrigen IgA-Produktion [226] und reduziertem Th17 gekennzeichnet Zellen und Tregs [227]. Es sollte beachtet werden, dass kurzkettige Fettsäuren (SCFAs), die von mikrobiellen Arten im Darm produziert werden, stark zur Entwicklung und Reaktion des Immunsystems beitragen [228].

Eine gesunde Zusammensetzung der Darmmikrobiota ist wichtig, um Menschen vor Krankheiten zu schützen. Beispielsweise verleiht IL-10-sezernierendes IgA plus Plasmazellen und Plasmablasten, die aus dem Darm stammen, Resistenz gegen experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis, die in Mäusen induziert wird [229]. Eine andere Studie berichtete, dass die Darmmikrobiota vor Atemwegsinfektionen schützt, die durch S. pneumoniae und K. pneumoniae verursacht werden, indem sie die Sekretion von GM-CSF und IL-17A induzieren [230].

Die Rolle der Dysbiose beim Altern

Die Häufigkeit von Darmdysbiose, dem Ungleichgewicht mikrobieller Arten, nimmt mit dem Alter zu und ist mit zahlreichen Gesundheitsproblemen verbunden [231]. Es ist jedoch unklar, ob zelluläre und molekulare Veränderungen der Immunzellen während des Alterns die Zusammensetzung und Funktion der Darmmikrobiota beeinflussen oder ob eine altersbedingte Dysbiose fehlerhafte Immunantworten auslöst. Es ist wahrscheinlich, dass beides gleichzeitig wahr ist, aber ein besseres Verständnis der Darmmikrobiota-Immunsystem-Interaktionen ist notwendig, um diese Frage zu beantworten.

Mit zunehmendem Alter wird ein Rückgang bestimmter nützlicher Bakterienarten wie Bifidobacterium durch das Wachstum pathogener Arten, dh Enterobacteriaceae, ersetzt [232]. Auch bei älteren Menschen wird über eine Abnahme von Firmicutes und eine Zunahme von Proteobakterien berichtet [233]. Außerdem ist die Darmdysbiose mit mehreren altersbedingten Krankheiten verbunden, darunter Fettleibigkeit [234], Typ-2-Diabetes [235], Alzheimer-Krankheit [236] und eine erhöhte Inzidenz von Infektionen [237-239]. Das Risiko, an Krebs zu erkranken, ist bei älteren Menschen aufgrund einer Dysbiose-assoziierten chronischen Entzündung, einer geschwächten Phagozytose seneszenter und schlafender Tumorzellen und einer beeinträchtigten Aktivierung tumorspezifischer CD8-plus-T-Zellen ebenfalls höher [240].

Es wurde auch vorgeschlagen, dass Dysbiose ein Hauptgrund für verschiedene altersassoziierte Pathologien und vorzeitigen Tod bei älteren Menschen ist, indem sie eine übermäßige Entzündung und mehrere Komplikationen auslöst, darunter einen undichten Darm und verminderte Funktionen des Gastrointestinaltrakts [228]. Dementsprechend korreliert eine bestimmte Zusammensetzung und Diversität mikrobieller Arten mit Gesundheit, Fitness und erhöhtem Überleben bei älteren Menschen [241,242]. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass gesunde ältere Menschen eine besondere Drift in ihrer Mikrobiota-Zusammensetzung erfahren, während diese Drift bei gebrechlichen älteren Menschen fehlt [242]. Darüber hinaus korreliert eine hohe Bacteroides-Häufigkeit während des Alterns mit einer verringerten Überlebensrate über die 4--Jahres-Follow-up. Eine weitere neuere Arbeit mit 15-jähriger Nachbeobachtungszeit berichtete, dass die Häufigkeit von Enterobacteriaceae signifikant mit Todesfällen im Zusammenhang mit gastrointestinalen und respiratorischen Ursachen bei älteren Menschen verbunden war [243].

Dysbiose kann zu Defekten in der Integrität der Darmbarriere führen, was zur Translokation von Bakterienarten in das Wirtsgewebe führt. Diese Bakterien erzeugen Entzündungen durch die Rekrutierung von Neutrophilen und differenzierten Th17-Zellen [244]. Zum Beispiel induziert die Translokation eines grampositiven Pathobionten E. gallinarum, die aus Defekten in der Darmbarriere resultiert, eine Th17-Antwort und die Produktion von Autoantikörpern [245].

Akkermansia ist ein nützliches Kommensal, das nachweislich die Integrität der Darmbarriere schützt [228] und die Antikörper- und T-Zell-Antworten verstärkt [246]. Der Verlust von Akkermansia ist mit Insulinresistenz bei gealterten nichtmenschlichen Primaten und Mäusen verbunden [247. Eine verringerte Butyrat- und Akkermansia-Häufigkeit erhöht die Darmleckage, was wiederum die entzündungsfördernden Reaktionen verstärkt.

Andererseits berichtete eine Humanstudie, dass die Akker-Manie häufiger bei älteren Menschen auftritt [248]. Darüber hinaus korrelierte Akkermansia signifikant mit Serum-IgA und CD8-plus-T-Zellen und war bei älteren Menschen negativ mit CD4-plus-T-Zellen korreliert. Bacteroidetes, die bei älteren Menschen weniger häufig vorkommen, waren in der mittleren Altersgruppe positiv mit Serum-IgG-Spiegeln und der Häufigkeit von CD4- und T-Zellen korreliert. Zusammenfassend hebt diese Studie die Beziehung zwischen dem adaptiven Immunsystem und der Zusammensetzung der Darmmikrobiota hervor, obwohl die direkte Verbindung zwischen ihnen fehlt.

Die Mikrobiota beeinflusst auch den Krankheitsverlauf und das Ansprechen auf Impfungen bei älteren Menschen. Obwohl die antivirale Therapie des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) erfolgreich ist und die Lebenserwartung der Patienten erhöht, leiden ältere HIV-Plus-Menschen im Vergleich zu HV-Betagten stärker unter Komorbiditäten. HIV-plus-ältere Menschen haben weniger CD4-plus-T-Zellen und mehr CD8-plus-T-Zellen als HIV-Individuen über 55 [249]. Darüber hinaus ist die Häufigkeit von Prevotella im Darm bei Personen mit niedriger CD4-plus-T-Zellzahl signifikant höher. Prevotella wurde früher mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht [250], aber wie es mit dem Immunsystem interagiert, ist noch nicht klar. Altersabhängige Veränderungen der Darmmikrobiota tragen wahrscheinlich zu einer schwachen Immunantwort nach Impfungen bei [251]. Einige Studien berichteten, dass probiotische Nahrungsergänzungsmittel die Antikörpertiter nach der Influenza-Impfung bei älteren Menschen erhöhen [252-255], während einige Studien eine begrenzte oder keine Wirkung zeigten [87,256,257]. Schwankungen in den Ergebnissen können auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein, darunter die Probengröße, die Art der Probiotika und der Lieferweg. Dennoch deuten Studien stark darauf hin, dass Ungleichgewichte in der Mikrobiota beeinträchtigte Immunantworten verursachen und die Wiederherstellung der gesunden Zusammensetzung für eine bessere Impfreaktion bei älteren Menschen von Vorteil sein könnte.

Induktion des angeborenen Immungedächtnisses durch Darmmikrobiota

Als adaptive Immunzellen interagieren Mitglieder des angeborenen Immunsystems eng mit der Darmmikrobiota. Einige Studien deuten darauf hin, dass Mikrobiota die Entwicklung des Immungedächtnisses regulieren könnten, indem sie die Zellen mit mikrobiellen Antigenen und SCFAs vorbereiten oder tolerieren. Zum Beispiel wirken -Glucan, ein Zellwandbestandteil von Pilzen, und BCG über Dectin-1- bzw. NOD2-Signalwege [91,100]. Da Dectin-1 und Nod-ähnliche Rezeptoren (NLRs) auf verschiedenen Zelltypen im Darm gefunden werden, einschließlich Nicht-Immunzellen, ist es plausibel anzunehmen, dass diese Zellen aufgrund ihrer Exposition gegenüber dem Darmmikrobiom ein Immungedächtnis entwickeln . Um dieses Argument zu untermauern, wurde gezeigt, dass aus Darmmikrobiota stammende Peptidoglykanfragmente das angeborene Immunsystem stärken und die Tötungsfähigkeit von Neutrophilen fördern [258].

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Darmmikrobiota Myelopoese induziert, um Mäuse vor Infektionen zu schützen [259], ähnlich wie die Zunahme der Anzahl myeloider Vorläufer im Knochenmark von Mäusen nach Induktion einer trainierten Immunität durch -Glucan-Verabreichung [108]. Andere aus Mikrobiota stammende Komponenten wie Lipopolysaccharid (LPS), Flagellin und -Glucan könnten ebenfalls in der Lage sein, eine trainierte Immunität im Darm zu induzieren, obwohl die Dosis der Stimuli entscheidend für das Immungedächtnis oder die Toleranzreaktion ist [260]. Wie bereits erwähnt, wird trainierte Immunität durch umfangreiche metabolische und epigenetische Programmierung vermittelt. Moleküle und Metaboliten, die von kommensalen Darmmikroben und Mikroben selbst produziert werden, sind in der Lage, solche Veränderungen sowohl in angeborenen als auch in adaptiven Immunzellen zu induzieren [261]. Zum Beispiel hat von Darmmikroben produziertes Butyrat, obwohl es eine Erhöhung der antimikrobiellen Aktivität verursacht, gegensätzliche Wirkungen zu einer trainierten Immunität in Makrophagen, was möglicherweise auf eine verringerte mTOR-Aktivität und eine Hemmung von HDAC3 zurückzuführen ist [262].

Es ist wichtig zu beachten, dass Nicht-Immunzellen, z. B. Fibroblasten [263], Epithelzellen [264] und intestinale Stromazellen (ISCs) [265] ebenfalls in der Lage sind, ein Immungedächtnis zu bilden, das nach einer Sekundärinfektion eine erhöhte Reaktionsfähigkeit zeigt. Es wurde gezeigt, dass ISCs die Infektion während einer sekundär verwandten oder nicht verwandten Infektion schneller beseitigen können, was auf das Vorhandensein eines Immungedächtnisses hinweist [266]. Daher tragen auch Nicht-Immunzellen zur Homöostase zwischen Darmmikroben und dem Immunsystem bei.

In Anbetracht der starken Verbindungen zwischen der Darmmikrobiota und der Induktion des angeborenen Immungedächtnisses wäre die Hypothese denkbar, dass die trainierte Immunantwort durch Dysbiose bei älteren Menschen fehlreguliert werden könnte. Eine schlecht trainierte Immunantwort könnte ältere Menschen anfälliger für Infektionen machen, während eine überschwängliche Reaktion könnte zur Pathogenese der Krankheit beitragen. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um zu verstehen, wie sich altersbedingte Veränderungen der Mikrobiota auf das angeborene Immungedächtnis auswirken.

Übersprechen zwischen dem Immunsystem und dem Gehirn

Das Altern verursacht eine starke Verschlechterung des zentralen Nervensystems (ZNS) durch DNA-Schäden, Ansammlung von Abfallprodukten, oxidativen Stress, gestörte Energiehomöostase und beeinträchtigte Funktion [267]. Das Gehirn und der Rest des ZNS sind nicht immunologisch isoliert, wie früher angenommen wurde: Es gibt eine intensive Wechselwirkung zwischen dem Immunsystem und dem ZNS. Homöostase und Regeneration des Gehirns hängen von einem robusten Immunsystem ab [268]. Daher trägt die Verschlechterung des Immunsystems mit zunehmendem Alter zur Alterung des Gehirns und zu neurodegenerativen Erkrankungen bei und verstärkt diese.

Im ZNS-Parenchym ist der ansässige Immunzelltyp die Mikroglia, die von primitiven Makrophagen-Vorläufern im Dottersack in der frühen Entwicklung abstammt [269]. Mikroglia sind äußerst wichtig für die Aufrechterhaltung eines gesunden Gehirns. Sie führen Immunüberwachung durch, reagieren auf Infektionen, orchestrieren die Kommunikation mit dem zirkulierenden Immunsystem, regulieren Neuronen und andere Zelltypen im Gehirn, phagozytieren Zelltrümmer, falsch gefaltete Proteine, toxische Produkte und sogar Synapsen [270]. Mikroglia werden durch Alterung verändert und tragen zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen bei [271]. Ihre phagozytische Kapazität nimmt mit fortschreitendem Alter ab und sie tragen zu einem Zustand chronischer leichter Entzündung bei. Aufgrund des Fokus dieses Reviews auf das Immungedächtnis gehen wir nicht näher auf Mikroglia ein und konzentrieren uns stattdessen auf die Rolle der adaptiven Immunität und der trainierten Immunität im Kontext der Gehirnalterung.

Die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​verhindert weitgehend das Eindringen von Immunzellen in das Gehirn. Bestimmte Immunzelltypen sind jedoch in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) und der Blut-CSF-Schranke am Plexus choroideus (CP) vorhanden [272]. CP, das sich in den Ventrikeln des Gehirns befindet, ist ein CSF-produzierendes Epithelzellnetzwerk mit eingebetteten Kapillaren. T-Zellen sind in CP vorhanden und regulieren den Transport von Immunzellen in den Liquor durch IFNy-abhängige Aktivierung des CP-Epithels [273].

Immunzellen tragen während der Homöostase, nach Verletzungen oder unter neurodegenerativen Bedingungen zum neuronalen Überleben und zur Neurogenese bei [272]. Eine Schädigung des ZNS induziert eine schützende T-Zell-Antwort, die einen neuronalen Verlust verhindert [274]. CD4 plus Lymphozyten spielen die wichtigste Rolle bei dieser "neuroprotektiven Immunität".

Neuroprotektive T-Zell-Immunität

CP beherbergt CD4 plus T-Zellen mit einem Effektor-Gedächtnis-Phänotyp, die ZNS-spezifische Selbstantigene erkennen[275]. Diese Zellen können Signale aus der Zirkulation durch das Epithel und das ZNS durch den Liquor empfangen und eine integrierte Reaktion orchestrieren, um die Homöostase des Gehirns aufrechtzuerhalten [276]. Astrozyten, ein Zelltyp, der neben verschiedenen anderen Funktionen zur Aufrechterhaltung von Synapsen und der BBB beiträgt, nehmen einen neuroprotektiven Phänotyp an und reduzieren die neuronale Apoptose, wenn sie mit T-Zellen kokultiviert werden [277]. Während einer Rückenmarksverletzung wandern ZNS-spezifische autoreaktive T-Zellen an die Verletzungsstelle, hemmen die Zystenbildung und tragen zum Erhalt von Axonen bei [278].

Bei T-Zell-defizienten Mäusen ist die Proliferation von Vorläuferzellen reduziert, was zu einer geringeren Anzahl neuer Neuronen führt, während die Neurogenese bei transgenen Mäusen mit einem Überschuss an ZNS-spezifischen autoreaktiven T-Zellen verstärkt wird [268]. Die Supplementierung des aus T-Zellen stammenden Zytokins IFNy kann die Neurogenese bei alten Mäusen mit Alzheimer-Krankheit verbessern [279]. ZNS-spezifische T-Zellen sind auch entscheidend für räumliches Lernen und Gedächtnis. Bei immungeschwächten Mäusen ist das räumliche Gedächtnis beeinträchtigt, kann aber auch bei alten Mäusen durch Rekonstitution von Immunzellen wiederhergestellt werden [280]. In Modellen der Motoneuronerkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) beschleunigt T-Zell-Mangel die Krankheit, während die Rekonstitution die Neuroprotektion fördert und das Fortschreiten der Krankheit verzögert [281-283]. Bemerkenswert ist jedoch, dass T-Zellen zum Tod von dopaminergen Neuronen in Mausmodellen der Parkinson-Krankheit beitragen [284].

Ein Mechanismus, durch den T-Zellen die Erhaltung des Gehirns verbessern, ist die Regulierung des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF). Die BDNF-Signalübertragung über die Tropomyosin-Rezeptorkinase B (TrkB) spielt eine weitreichende Rolle, beispielsweise bei der Neurogenese bei Erwachsenen [285], der Gedächtnisbildung und Retrieval [286,287] und wird durch antidepressive Behandlungen reguliert [288]. Die BDNF-Spiegel sind bei T-Zell-defizienten Mäusen niedriger [268]. BDNF ist mit depressivem Verhalten und der Immunisierung von Mäusen mit einem von Myelin abgeleiteten Peptid verbunden, wodurch eine ZNS-spezifische Immunität erzeugt, die BDNF-Spiegel wiederhergestellt, die Neurogenese verbessert und depressives Verhalten reduziert werden [289]. Darüber hinaus ist die gesunde Stressreaktion bei Mäusen mit dem T-Zell-Verkehr im Gehirn und den BDNF-Spiegeln verbunden. Durch Stress verursachtes ängstliches Verhalten wird auch durch die Immunisierung mit einem von Myelin abgeleiteten Peptid reduziert [290]. Abgesehen von Neuronen und Mikroglia wird gezeigt, dass T-Zellen selbst BDNF sezernieren [291].

Es wurde auch gezeigt, dass Tregs schützend wirken und das Fortschreiten der Krankheit bei ALS verzögern, indem sie die Mikroglia-Aktivierung reduzieren [292]. In Modellen der Alzheimer-Krankheit verbessert die Treg-Transplantation die kognitiven Fähigkeiten und reduziert Amyloid-Plaques [293]. Darüber hinaus korreliert ein niedrigeres Treg/Th17-Verhältnis mit einer schwereren Erkrankung bei Patienten mit Multipler Sklerose, einer schwächenden Autoimmunerkrankung, die Neuronen betrifft [294].

Obwohl eine überschwängliche Immunantwort die Gehirnfunktion beeinträchtigen würde, ist eine fein abgestimmte T-Zell-Immunität eindeutig entscheidend für eine gesunde Homöostase des Gehirns und die Erholung von Verletzungen. Jede Intervention, die auf dieses Phänomen abzielt, muss sorgfältig kontrolliert werden, um entzündliche Schäden zu vermeiden; Die Erkenntnisse über die Rolle der adaptiven Immunität für die Gesundheit des Gehirns eröffnen jedoch neue Wege, um Hirnverletzungen oder altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen entgegenzuwirken.

Trainierte Immunität in Mikroglia

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass das angeborene Immungedächtnis in Mikrogliazellen induziert werden kann. Eine Studie fand eine epigenetische Reprogrammierung in Mikroglia, die für mindestens 6 Monate nach systemischer LPS-Verabreichung vorhanden war [295]. Während eine einzelne LPS-Injektion einen trainierten Phänotyp in Mikroglia induzierte, führte interessanterweise eine wiederholte LPS-Injektion zur Induktion von Toleranz. In ähnlicher Weise wurde auch festgestellt, dass die Verabreichung von niedrig dosiertem TNF das Mikroglia-Training induziert. In einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit verschlimmerte eine trainierte Immunität die Krankheit, während Toleranz sie linderte. Eine kürzlich durchgeführte Studie bestätigte den Befund des LPS-induzierten Trainings und zeigte, dass die systemische Gabe von -Glucan auch eine trainierte Immunität in Mikroglia induzieren kann [296]. Der trainierte Phänotyp der Mikroglia wurde jedoch nur zwei Tage nach dem Priming beobachtet und war an Tag 7 nicht mehr vorhanden, was möglicherweise auf einen Mangel an anhaltender epigenetischer Reprogrammierung hinweist. Daher lohnt es sich, die Stärke und Ausdauer des Trainings mit unterschiedlichen Dosierungen und unterschiedlichen Injektionsschemata zu untersuchen.

Das alternde Gehirn

Viele Gehirnfunktionen verschlechtern sich mit zunehmendem Alter, einige beginnen sogar nach dem dritten Lebensjahrzehnt abzunehmen [297]. Zu den beeinträchtigten Funktionen gehören Verarbeitungsgeschwindigkeit, Problemlösung, flüssiges Denken, Wahrnehmungsfähigkeiten, sprachliche Geläufigkeit und Arbeitsgedächtnis. Allerdings korrelieren die Beeinträchtigungen nicht zwangsläufig mit dem chronologischen Alter. Es ist eher das Ergebnis eines erhöhten Erhaltungsbedarfs durch die Anhäufung von Schäden und die Unfähigkeit des Immunsystems, das Gehirn zu überwachen, um diesen Anforderungen gerecht zu werden. Natürlich trägt das Altern durch die zuvor diskutierten Mechanismen sowohl zur Inanspruchnahme als auch zur Unfähigkeit des Immunsystems bei.

Gealterte Mikroglia entwickeln einen proinflammatorischen Phänotyp [298]. Nach einer Kopfverletzung oder Infektion produzieren sie im Vergleich zu einem gesunden jungen Gehirn über einen längeren Zeitraum eine übermäßige Menge an entzündungsfördernden Zytokinen[299]. Dieser Entzündungszustand führt zu einer gehemmten Neurogenese [300, 301]. Eine proinflammatorische Umgebung hemmt auch Modulatoren des Langzeitgedächtnisses wie BDNF und aktivitätsabhängiges Zytoskelett-assoziiertes Protein und verursacht Gedächtnisstörungen [299]. Zirkulierende BDNF-Spiegel nehmen beim Menschen mit zunehmendem Alter ab, und in Nagetiermodellen wird gezeigt, dass die Gehirnspiegel sinken [302], was den altersbedingten Rückgang der Anzahl und Funktion von T-Zellen widerspiegeln könnte.

Das Altern ist auch mit einer erhöhten Rekrutierung von Effektor-Gedächtnis-CD8 plus T-Zellen zum CP und den Meningen verbunden – den Membranen, die das Gehirn bedecken [303]. Es wurde gezeigt, dass diese Zellen die Funktion der Mikroglia während der Homöostase beeinträchtigen, aber die entzündungsfördernde Zytokinproduktion nach einer Verletzung verstärken. Darüber hinaus sind die Treg-Zahlen bei älteren Menschen erhöht; Ihre Migrationsfähigkeit und -funktion ist jedoch wahrscheinlich beeinträchtigt, da sie die Neurodegeneration nicht kontrollieren können. Beispielsweise haben Tregs von Multiple-Sklerose-Patienten die geringere immunsuppressive Kapazität und sind nicht in der Lage, in sklerotischen Läsionen im Gehirn zu überleben [304].

Während angeborene Immunzellen im Fall einer chronischen Entzündung typischerweise eine Toleranz zeigen, die zu einer geringeren Zytokinproduktion führt, erwerben Mikroglia eine Vorbereitung, um einen stärker entzündlichen Phänotyp zu zeigen, was den kognitiven Rückgang beschleunigt [305]. Darüber hinaus werden bei gealterten Organismen hohe Konzentrationen von zirkulierendem TNFa beobachtet könnte auch Schäden verursachen, indem es, wie oben diskutiert, eine trainierte Immunität in Mikroglia induziert. Daher ist eine ausgewogene angeborene Immunität für die Gesunderhaltung des Gehirns ebenso wichtig wie die adaptive Immunität.

Bekämpfung der Immunalterung aus allen Blickwinkeln

Bemühungen, das Altern zu verlangsamen oder rückgängig zu machen, sind alles andere als selten. Die von den meisten Studien bewerteten Ergebnismaße sind jedoch insofern eingeschränkt, als sie keine mechanistischen Erkenntnisse bieten oder sich auf bestimmte Prozesse konzentrieren. Einige aufregende Interventionen, darunter Kalorienrestriktion, Metformin und körperliche Bewegung, beeinträchtigen das Altern jedoch auf mehreren Ebenen, darunter Immunität, Stoffwechsel, Epigenetik, Mikrobiota und das Nervensystem (Abb. 2). In den folgenden Kapiteln wird diskutiert

Abb.2 Vielversprechende Anti-Aging-Interventionen, die auf mehrere Facetten des Alterungsprozesses abzielen. Metformin verzögert die Alterung von Stammzellen, verbessert die Mitochondrienfunktion, verhindert eine Verkürzung der Telomere, kehrt altersbedingte epigenetische Veränderungen um und reduziert Darmleckage und Dysbiose. Körperliche Bewegung, selbst wenn sie spät im Leben begonnen wird, verbessert die Anzahl und Funktion von Immunzellen, stellt den mitochondrialen Stoffwechsel wieder her, verhindert zelluläre Seneszenz, wirkt dem kognitiven Verfall entgegen und verringert das Risiko für neurodegenerative Erkrankungen. Resveratrol, das in Trauben und Rotwein enthalten ist, wirkt als Antioxidans, verlängert die Lebensdauer in verschiedenen Modellorganismen, dämpft systemische Entzündungen und verlangsamt die epigenetische Alterung. Eine Kalorienrestriktion um 20-40 Prozent verlängert die Lebensdauer und reduziert die Gesamtmortalität bei nichtmenschlichen Primaten, verzögert die epigenetische Alterung, stellt die Darmmikrobiota wieder her und verlangsamt den kognitiven Verfall. Zu den zellulären Mechanismen, die diesen Behandlungen gemeinsam sind, gehören die Begrenzung der mTOR/AKT-Achse und die Aktivierung von AMPK und SIRT1 auf unterschiedliche Weise, um das Alterungsproblem anzugehen und die Mechanismen der vielversprechendsten Anti-Aging-Behandlungen zu beschreiben.

Stoffwechselinterventionen

Während des größten Teils der menschlichen Evolution waren Nährstoffe knapp und es war viel körperliche Aktivität erforderlich, um sie zu erhalten. Daher hat sich der Mensch entwickelt, um sich an diese Bedingungen anzupassen. Es wird vermutet, dass unsere derzeitige sitzende Lebensweise mit einem Überfluss an Nährstoffen die hohe Prävalenz von Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit, Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht [306]. Darüber hinaus ist das Alter, wie bereits erwähnt, ein Risikofaktor für diese Erkrankungen, und die Immunseneszenz hat viel mit metabolischen Krankheitsprofilen gemeinsam. Daher ist die Fokussierung auf Stoffwechselinterventionen ein sinnvoller Ansatz, um Alterung und Stoffwechselstörungen gleichzeitig anzugehen. Kalorienrestriktion (CR) und Bewegung, die uns den Bedingungen der Vorfahren näher bringen, übernehmen die Führung in dieser Forschungslinie.

CR bezieht sich auf eine Reduzierung der Gesamtkalorienaufnahme um 20-40 Prozent . Von Hefen bis hin zu Nicht-Primaten wurde wiederholt gezeigt, dass CR die Lebensdauer verlängert [307]. Bei Rhesusaffen reduzierte CR ab dem jungen Erwachsenenalter das Risiko einer altersbedingten Sterblichkeit um das Dreifache und die Gesamtmortalität um 1.{ {6}}-fach [308]. In einer anderen Studie verringerte CR die Inzidenz von Diabetes, Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen und verzögerte gleichzeitig den Ausbruch der Krankheit [309]. Eine gegensätzliche Studie berichtete keine Verbesserung des Überlebens, obwohl die Inzidenz von Krebs und Diabetes reduziert wurde [310].

In einer randomisierten kontrollierten Studie mit 218 nicht adipösen Personen reduzierte eine 2--jährige CR-Diät die zirkulierenden TNF-Spiegel und senkte auffallend kardiometabolische Risikomarker wie Cholesterin und Triglyceride, ohne irgendwelche interventionsbedingten Nebenwirkungen [311]. Bisher gibt es keine Humanstudie, die einen signifikanten Effekt von CR auf die Langlebigkeit berichtet. Große und umfangreiche Studien mit genetisch unterschiedlichen Populationen sind erforderlich, um das Versprechen von CR beim Menschen zu festigen.

Verschiedene metabolische Auswirkungen von CR umfassen die Herunterregulierung der mTOR- und Insulinsignalisierung und die Aktivierung von SIRT1, die alle weitreichende Auswirkungen auf die Funktion der Immunzellen haben [312]. CR verzögert nachweislich die T-Zell-Seneszenz bei Rhesusaffen [313]. Darüber hinaus wurden CD4t- und CD8-plus-naive T-Zell-Pools erweitert und die Thymusproduktion und T-Zell-Proliferation wurden erhöht, aber die IFNy-Produktion durch CD8-plus-Zellen war nach CR reduziert. Obwohl die Verringerung der aufgenommenen Kalorienzahl altersbedingte Stoffwechselveränderungen umzukehren und die Gesundheit und Langlebigkeit zu verbessern scheint, ist es wichtig zu beachten, dass einige Studien an Nagetieren eine beeinträchtigte Anpassungsreaktion und eine erhöhte Sterblichkeit gegen Influenza-A- und West-Nil-Viren bei älteren Tieren berichteten nach CR [314,315]. Eine kürzlich durchgeführte Mausstudie zeigte jedoch eine schützende Wirkung von CR gegen eine M.tuberculosis-Infektion. Dieser Effekt war mit einer metabolischen Verschiebung verbunden, die durch eine mTOR-Hemmung, aber eine verstärkte Glykolyse und eine reduzierte FAO gekennzeichnet war

erhöhte Autophagie [316]. Der mTOR-Inhibitor Rapamycin wirkte synergistisch mit CR und verstärkte die Autophagie weiter, was zu einer effizienteren Hemmung von M. tuberculosis führte.

Ähnlich wie bei CR ist Bewegung vielversprechend, um die Immunseneszenz zu beeinträchtigen. Regelmäßig trainierende ältere Frauen hatten bessere NK- und T-Zellfunktionen im Vergleich zu gleichaltrigen sitzenden Frauen [317]. Naive T-Zellzahlen und Thymusproduktion waren bei körperlich aktiven älteren Menschen ähnlich wie bei jungen Erwachsenen höher als bei sesshaften Menschen [318]. Sie hatten auch ein niedrigeres zirkulierendes IL-6 und ein höheres IL-7, das für die Entwicklung von T-Zellen essentiell ist. Die Anzahl der seneszenten CD8 plus T-Zellen unterschied sich jedoch nicht zwischen den Gruppen. Nach einem 8--wöchigen Trainingsprogramm zeigten Immunzellen älterer Erwachsener eine verstärkte Autophagie und ein herunterreguliertes NLRP3-Inflammasom [319]. Bewegung verbesserte auch die Mitophagie und die mitochondriale Biogenese in Skelettmuskelzellen und Immunzellen gleichermaßen und stellte den durch das Altern beeinträchtigten zellulären Stoffwechselzustand wieder her[320].

Neben Lifestyle-Interventionen werden auch chemische Stoffwechselregulatoren auf ihr Anti-Aging-Potenzial untersucht. Metformin, das seit mehr als 60 Jahren sicher beim Menschen wegen seiner blutzuckersenkenden Wirkung verwendet wird, schwächt altersbedingte Merkmale durch eine Vielzahl von Mechanismen ab. Dazu gehören die Aktivierung von AMPK, die Hemmung von mTORCl, verbesserte mitochondriale Biogenese, Herunterregulierung der Insulin/IGF1-Signalgebung und Aktivierung von SIRT1 [321]. Darüber hinaus verzögert Met-Formin die Alterung der Stammzellen und reduziert die Verkürzung der Telomere. Insgesamt scheint es auf alle Merkmale des Alterns einzuwirken. Derzeit ist eine große klinische Studie mit mehr als 3000 Personen im Alter von 65-79 geplant, um das Anti-Aging-Potenzial von Metformin zu bewerten (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, ein weiterer mTOR-Inhibitor, schwächte die Immunseneszenz ab und verbesserte die Antikörperreaktionen auf die Influenza-Impfung bei älteren Menschen [322]. Obwohl die meisten Untergruppen von Immunzellen in dieser Studie nicht verändert wurden, waren T-Zellen, die für das programmierte Zelltodprotein 1 (PD-1), ein Erschöpfungsmarker, positiv waren, deutlich reduziert. Eine Folgestudie mit 264 älteren Probanden berichtete über eine hochregulierte antivirale Expression, ein verbessertes Ansprechen auf die Influenza-Impfung und insgesamt weniger Infektionen [323]. Die SIRT1-Aktivierung ist ein weiterer Ansatz zur Bekämpfung der Immunseneszenz. Es ist bekannt, dass es die Proliferation und Funktion von B-Zellen verbessert und daher dazu beitragen könnte, die mit dem Alter abnehmenden Antikörperreaktionen zu verbessern [324]. SIRT1 kann Stoffwechselwege durch Protein- und Histon-Deacetylierung modulieren [325]. Ziele von SIRT1 sind NF-KB, Hypoxie-induzierbarer Faktor 1-alpha (HIFla) und FOXO-Transkriptionsfaktoren. Darüber hinaus potenziert die SIRT1-Aktivierung die BCG-induzierte trainierte Immunantwort [326]. Obwohl Studien an Mäusen mit SIRT1--Aktivatoren verzögerte altersbedingte Phänotypen und eine längere Lebensdauer zeigten [327, 328], gibt es keine Hinweise darauf, dass SIRT1 mit Langlebigkeit beim Menschen assoziiert ist [329].

Resveratrol, eine in Rotwein vorkommende Polyphenolverbindung, ist ein starker Aktivator von SIRT1[330]. Es wird auch gezeigt, dass es AMPK aktiviert und somit die mTOR-Signalgebung unterdrückt[331]. Abgesehen von In-vitro-Studien und entzündlichen Krankheitsmodellen, die die antioxidative und entzündungshemmende Aktivität von Resveratrol zeigen[332], zeigen mehrere Studien an Mäusen seine antivirale Kapazität[333,334]. In Bezug auf die Langlebigkeit konnten Studien keine signifikante Verlängerung der Lebensdauer durch Resveratrol berichten gesunde Mäuse [327,335]. Bei Mäusen, die mit einer kalorienreichen Diät gefüttert wurden, verschob Resveratrol jedoch das Transkriptionsprofil in Richtung des von Mäusen mit Standardfütterung [336]. Es verbesserte auch die Insulinsensitivität und verlängerte das Überleben. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Rhesusaffen mit einer fettreichen, zuckerreichen Ernährung beobachtet [337]. Die 30-tägige Supplementierung von übergewichtigen Männern mit Resveratrol induzierte metabolische Veränderungen durch die AMPK-SIRT1-Achse und reduzierte systemische Entzündungen, Glukose- und Triglyceridspiegel [338]. Eine ähnliche Studie berichtete jedoch nicht über positive Wirkungen von Resveratrol [339].

Insgesamt gibt es vielversprechende Therapieansätze, die auf Stoffwechselwege abzielen, die der Immunseneszenz und altersassoziierten Stoffwechselerkrankungen zugrunde liegen. Es sind jedoch groß angelegte randomisierte Kontrollstudien am Menschen erforderlich, um zu sehen, ob diese aufregenden Beobachtungen bei nichtmenschlichen Primaten und kleineren Modellorganismen für den menschlichen Gebrauch übertragbar sind.

Strategien zur Modulation der Epigenetik

Epigenetische Interventionen wurden für mehrere altersbedingte Krankheiten eingesetzt, z. B. Krebs, Diabetes und Alzheimer-Krankheit; Allerdings zielen nur wenige Studien speziell auf altersabhängige Veränderungen in der epigenetischen Struktur ab[340]. Stattdessen wirken metabolische Eingriffe, die zum Stoppen des Immunogens eingesetzt werden, auch, indem sie die altersassoziierte epigenetische Landschaft verändern. Resveratrol, CR und Metformin sind drei vielversprechende therapeutische Optionen zur Rekonfiguration altersbedingter DNA-Methylierung und Histonmodifikationen bei älteren Menschen.

Eine faszinierende Studie ergab, dass die Regeneration des Thymus zu einem um 2,5- Jahre jüngeren epigenetischen Alter führte [341]. Teilnehmer zwischen 51 und 65 Jahren erhielten eine 1--jährige Behandlung mit rekombinantem menschlichem Wachstumshormon, Dehydroepiandrosteron (DHEA), einem Steroidhormonvorläufer, und Metformin. Die Behandlung führte zu einer Wiederherstellung der funktionellen Thymusmasse, Veränderungen in den Untergruppen der Immunzellen und der Zytokinproduktion sowie zu einem veränderten epigenetischen Profil, das mit jüngerem Alter in Verbindung gebracht wurde.

Rhesusaffen, die einer 40-prozentigen Kalorienrestriktion ausgesetzt waren, zeigten spät die Methylierungsveränderungen, die bei den älteren Affen gefunden wurden [342]. Obwohl diese Studie keinen direkten Beweis für eine längere Lebensdauer im Zusammenhang mit einer verzögerten Methylierungsdrift liefert, legt sie nahe, dass CR verwendet werden könnte, um den Alterungsprozess zu verlangsamen. Dementsprechend führte die Verbesserung der Lebensdauer von Mäusen mit Resveratrol oder CR zu einer langsameren epigenetischen Alterung [343]. Es wurde auch gezeigt, dass lebenslanges CR altersbedingte DNA-Methylierungsveränderungen im Gehirn verhindert und für Neuroprotektion sorgt [344].

Einige Studien erklären, wie CR die Epigenetik beeinflussen könnte. Zu diesen Mechanismen gehören eine verringerte Histonacetylierung, die durch eine erhöhte SIRTI-Expression vermittelt wird, eine höhere Aktivität der DNA-Methyltransferase (DNMT) und die Hypermethylierung spezifischer regulatorischer Gene wie Ras [340]. In ähnlicher Weise wirkt Metformin auf epigenetische Markierungen, indem es SIRT1 aktiviert und HDACs hemmt[345]. Unseres Wissens gibt es keine Forschung, die die Auswirkungen von CR auf altersbedingte epigenetische Veränderungen untersucht, möglicherweise aufgrund der Einschränkungen bei der Durchführung solcher Langzeitinterventionen am Menschen.

Mögliche Behandlungen, die auf Mikrobiota abzielen

Da die Darmmikrobiota den Wirtsstoffwechsel reguliert, wirken sich Anti-Aging-Interventionen, die auf den Stoffwechsel abzielen, zwangsläufig auf die Darmmikrobiota aus. Beispielsweise moduliert Metformin nicht nur auf Stoffwechselwege, sondern auch die Darmmikrobiota. Eine Studie, die die Wirkung von Metformin bei fettleibigen und älteren Mäusen untersuchte, fand eine Abnahme von IL-1 und IL-6 im Nebenhodenfett, was mit Veränderungen der Darmmikroben assoziiert war [346]. Darüber hinaus hatten Patienten mit Typ-2-Diabetes, die Metformin einnahmen, eine höhere Häufigkeit von Akkermansia in ihrem Darm [347], was mit einer geringeren bakteriellen Translokation und einem geringeren Risiko für Dysbiose korrelierte [348]. Entzündung bei Mäusen [349].

Eine weitere Behandlungsstrategie, um das Immunogen zu stoppen, indem man auf die Mikrobiota abzielt, ist die Verwendung von Pro- und Präbiotika. Probiotika sind Nahrungsergänzungsmittel, die lebende Mikroorganismen enthalten, während Präbiotika Substrate sind, die Mikroorganismen für ihren Lebensunterhalt nutzen können [350]. Obwohl es widersprüchliche Beweise gibt, deuten Studien darauf hin, dass die regelmäßige Verwendung von Probiotika die Vielfalt und Häufigkeit der Darmmikroben modulieren und so das Auftreten von Dysbiose verringern kann [351,352]. Probiotika werden mit verbesserten Immunantworten in Verbindung gebracht, die sich in erhöhten B- und T-Zellzahlen, erhöhter NK-Zellaktivität [353] und höherer IgA-Produktion gegen das Influenzavirus bei älteren Menschen zeigen [354]. Darüber hinaus trug die Supplementierung mit Probiotika dazu bei, das Wachstum der opportunistischen Bakterien Clostridium diff-file bei älteren Menschen zu reduzieren[355]. Im Gegensatz zu diesen Ergebnissen zeigte eine Meta-Analyse von 10 randomisierten kontrollierten Studien keine vorteilhafte Wirkung von Probiotika auf die Verringerung der entzündlichen Zytokinproduktion [356].

Die Kombination von Probiotika mit Präbiotika, d. h. Synbiotika, hat ebenso positive Wirkungen wie die Nahrungsergänzung mit Probiotika. Eine zweimonatige Behandlung älterer Personen mit einer synbiotischen Formel verbesserte signifikant die Parameter des metabolischen Syndroms im Kreislauf und verringerte Entzündungsproteine ​​wie TNF und C-reaktives Protein [357]. Eine doppelblinde 4--wöchige symbiotische Behandlungsstudie berichtete über eine Zunahme von Bifidobakterien, Actinobakterien, Firmicutes und des Metaboliten Butyrat in der Behandlungsgruppe im Vergleich zu Placebo, während Proteobakterien und entzündungsfördernde Zytokine niedriger waren [358].

Die Kalorienrestriktion könnte eine weitere Behandlungsstrategie sein, um die kognitiven Funktionen, Stoffwechselparameter und die Darmmikrobiota bei älteren Menschen zu verbessern. CR verlangsamte den kognitiven Rückgang in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit, der mit einer Zunahme von Bacteroides im Darm verbunden war. Ältere Mäuse, die 2 Monate lang 30 Prozent weniger Kalorien erhielten, zeigten signifikante Verschiebungen in ihrer Mikrobiota hin zu einer ausgewogeneren Zusammensetzung, ähnlich der junger Mäuse [359]. Lebenslanges CR induzierte umfangreichere Veränderungen in der Mikrobiota, reduzierte die Konzentration von Entzündungspeptiden und verlängerte die Lebensdauer von Mäusen [360]. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab jedoch, dass eine schwere CR, mehr als 50 Prozent, die Diversität der Mikrobiota stört und zum Wachstum des pathogenen Bakteriums C. difficile führt [361]. Daher ist es wichtig, das Ausmaß und die Dauer der CR sorgfältig zu bestimmen.

Interventionen für die Gehirnalterung

Körperliche Bewegung ist eine hervorragende Möglichkeit, die Gesundheit des Gehirns zu fördern. Bewegung wirkt kognitiven Beeinträchtigungen entgegen, reduziert das Demenzrisiko, verbessert das räumliche Gedächtnis und verbessert die Neuroplastizität [362]. Körperliche Aktivität kann die Wirkung von Risikoallelen für Gedächtnisstörungen abschwächen [363] und vor der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit schützen [364,365]. Eine systematische Überprüfung von 16 Studien mit insgesamt 163.797 Teilnehmern berichtete, dass regelmäßige Bewegung zu einer 28-prozentigen bzw. 45-prozentigen Risikominderung für Demenz und Alzheimer führte [366]. Bemerkenswert ist, dass die belastungsassoziierte Risikoreduktion in den meisten Einzelstudien unabhängig von der Häufigkeit und Intensität der Belastung beobachtet wurde.

Studien deuten auf antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen von Bewegung als mögliche Mechanismen hinter der Neuroprotektion hin [367,368]. Zu den entzündungshemmenden Folgen von körperlicher Betätigung gehören reduziertes zirkulierendes IL-6, aber erhöhtes IL-10 und IL-1RA, eine geringere Anzahl von Treg, eine höhere Anzahl von entzündlichen Monozyten im Kreislauf und eine gehemmte Monozytenfunktion [ 369]. Abgesehen davon ist körperliche Betätigung mit einer Verringerung seneszenter T-Zellen, einer erhöhten NK-Zell-Zytotoxizität und neutrophilen Phagozytose sowie längeren Telomeren in Leukozyten verbunden [370]. Darüber hinaus verbesserte moderates kardiovaskuläres Training die Seroprotektion nach Influenza-Impfung bei älteren Menschen [371]. Die Verlangsamung der Immunseneszenz würde die Gehirnalterung und den kognitiven Rückgang durch eine verbesserte Immunüberwachung und Reparatur des ZNS begrenzen.

Darüber hinaus erhöht sogar eine einzelne Trainingseinheit den BDNF-Spiegel, der durch regelmäßiges Training weiter verstärkt wird [372]. Interessanterweise ist der belastungsbedingte Anstieg von BDNF bei Männern ausgeprägter als bei Frauen. Es wurde auch gezeigt, dass Ketonkörper die BDNF-Expression induzieren [373,374], was möglicherweise zur neuroprotektiven Wirkung ketogener Diäten bei neurologischen Erkrankungen beiträgt [375].

CR ist eine weitere Intervention, die nachweislich neuronale Schäden verhindert. Es führt zu einer erhöhten BDNF-Expression und verbesserter Neurogenese [376], verursacht eine energetische Verschiebung von der Glykolyse zur Verwendung von Ketonkörpern, schützt die Integrität der weißen Substanz und verbessert das Langzeitgedächtnis bei Mäusen [377]. Bei Ratten fördert ein CR-Regime jeden zweiten Tag die neuronale Resistenz gegen chemisch induzierte Schäden [378]. Ein Mechanismus der CR-induzierten Neuroprotektion beruht wahrscheinlich auf der Unterdrückung von oxidativem Stress im Gehirn [379,380]. Es wurde jedoch berichtet, dass schwere CR mit einer 50-prozentigen Verringerung der Kalorienaufnahme depressives Verhalten bei Ratten verursacht [381]. [384].

Trotz aller positiven Ergebnisse bei Nagetieren sind die neuroprotektiven Wirkungen von CR bei nichtmenschlichen Primaten nicht sehr klar, während große Humanstudien fehlen [385]. Dennoch führte eine kleine randomisierte kontrollierte Studie mit Menschen zu keiner signifikanten Verbesserung der kognitiven Funktion [386]. Eine andere klinische Studie an älteren Erwachsenen zeigte verbesserte Gedächtniswerte nach 3 Monaten CR [387]. Bei übergewichtigen Frauen, die sich einer 3--monatigen CR-Diät unterzogen, wurde über ein verbessertes Gedächtnis zusammen mit einer höheren funktionellen Konnektivität im Hippocampus berichtet [388]. Umfangreichere Humanstudien mit CR sind notwendig, um das Ausmaß der neuroprotektiven Wirkungen zu verstehen.

Interessanterweise wurde kürzlich gezeigt, dass die BCG-Impfung das Risiko von Alzheimer- und Parkinson-Krankheiten bei Blasenkrebspatienten, die mit einer BCG-Immuntherapie behandelt wurden, im Vergleich zu nicht behandelten Patienten reduziert [389, 390]. Bei der Behandlung von Blasenkrebs wird BCG direkt in die Blase appliziert und nicht auf dem üblichen intradermalen Verabreichungsweg. Spannende zukünftige Forschungsprojekte wären die Bewertung der Auswirkungen von intradermalem BCG auf neurodegenerative Erkrankungen und die Untersuchung der zugrunde liegenden Mechanismen, um herauszufinden, ob eine trainierte Immunität eine Rolle bei den neuroprotektiven Effekten spielt. Derzeit läuft eine klinische Studie mit intradermalen BCG-Injektionen bei Alzheimer-Patienten mit spätem Ausbruch (NCT04449926).

Abschließende Bemerkungen

Die biologische Alterung ist ein komplexer Prozess, an dem alle Systeme des Organismus beteiligt sind. Das Immunsystem steht im Mittelpunkt und interagiert mit allen anderen. Das alternde Immunsystem ist unter anderem mitverantwortlich für die hohe Anfälligkeit älterer Menschen für Infektionen und altersbedingte Stoffwechsel- und neurodegenerative Erkrankungen. Daher ist die Verbesserung der angeborenen und adaptiven immunologischen Reaktionen immens wichtig, um die infektionsbedingte Morbidität und Mortalität zu reduzieren und das Ansprechen auf Impfstoffe bei älteren Menschen zu verbessern. Hier präsentierten wir auch eine große Anzahl von Forschungsergebnissen, die auf neue Rollen des Immungedächtnisses bei der Stoffwechselregulation und der Aufrechterhaltung eines gesunden zentralen Nervensystems hinweisen. Das Altern aus allen Blickwinkeln anzugehen, mit der Immunität als zentralem Knotenpunkt, und Anti-Aging-Interventionen zu entwerfen, die auf die allgemeinen Mechanismen abzielen, die allgegenwärtig vom Altern betroffen sind, ist ein sinnvoller Weg zur weiteren Forschung. Verhaltensinterventionen wie Kalorienrestriktion und körperliche Bewegung sowie pharmakologische Wirkstoffe wie Metformin und Resveratrol sind in der Lage, viele Facetten des Alterns zu regulieren und haben vielversprechende Ergebnisse in Tiermodellen und Menschen erbracht. Eine umfassende Strategie ist unerlässlich für Menschen, die danach streben, ein langes Leben mit gesunden Eingeweiden, funktionierenden Gehirnen und frei von schweren Infektionen zu führen.

Erklärungen

Interessenkonflikt Die Autoren geben keine konkurrierenden Interessen an.

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Dieser Artikel ist ein Auszug aus Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x