Flavonoide – natürliche Gaben zur Förderung von Gesundheit und Langlebigkeit

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Abstrakt:Das Altern von Säugetieren wird von der fortschreitenden Atrophie von Geweben und Organen und der Anhäufung zufälliger Schäden an makromolekularer DNA, Proteinen und Lipiden begleitet. Flavonoide haben ausgezeichnete antioxidative, entzündungshemmende und neuroprotektive Wirkungen. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Flavonoide das Altern verzögern und eine gesunde Lebensspanne verlängern können, indem sie seneszente Zellen eliminieren, seneszenzbedingte Sekretionsphänotypen (SASPs) hemmen und die metabolische Homöostase aufrechterhalten. Allerdings haben nur wenige systematische Studien Flavonoide in der klinischen Behandlung für Anti-Aging beschrieben, was weiter erforscht werden muss. Diese Übersicht hebt zunächst den Zusammenhang zwischen Alterung und makromolekularen Schäden hervor. Dann diskutieren wir Fortschritte in der Rolle von Flavonoidmolekülen bei der Verlängerung der Gesundheitsspanne und Lebensdauer von Organismen. Diese Studie kann entscheidende Informationen für das Arzneimitteldesign und die Entwicklung sowie für klinische Anwendungen auf der Basis von Flavonoiden liefern.

Schlüsselwörter:Flavonoide; makromolekularer Schaden; Gesundheitsspanne; Altern

1. Einleitung

Das Altern gilt als einer der Risikofaktoren für chronische Krankheiten, die weltweit für die meisten Morbiditäten, Mortalitäten und den Verbrauch von Gesundheitsleistungen verantwortlich sind [1,2]. Zu solchen chronischen Krankheiten gehören Arteriosklerose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Schlaganfälle, die meisten Krebsarten, Diabetes, Nierenversagen, chronische Lungenerkrankungen, Osteoporose, Arthritis, Erblindung, Demenz und neurodegenerative Erkrankungen. Das Altern macht die Menschen auch anfällig für das geriatrische Syndrom und für einen Rückgang der Immunität und der körperlichen Genesung. Diese chronischen Erkrankungen treten häufig bei älteren Menschen auf. Durch das Verständnis, wie das Altern die Pathologie ermöglicht, werden neue Therapeutika für mehrere chronische Krankheiten entstehen, die eine Möglichkeit bieten, die menschliche Gesundheitsspanne zu verlängern, indem sie direkt auf das Altern abzielen [3]. Daher war die Suche nach Anti-Aging-Medikamenten, die die Sicherheit und Wirksamkeit einer Langzeitanwendung erfüllen, schon immer eine wichtige Strategie für Interventionen im Bereich des Alterns.

Flavonoide sind eine vielfältige Familie natürlicher Phenolverbindungen, die häufig in Obst, Gemüse, Tee, Wein und chinesischer Kräutermedizin vorkommen[4]. Flavonoide haben ein grundlegendes C6-C3-C6 15-Kohlenstoffgerüst, das aus zwei aromatischen Ringen und einem Pyranring besteht. Flavonoidverbindungen werden basierend auf ihrer Kohlenstoffstruktur und ihrem Kohlenstoffgehalt in sechs Unterklassen eingeteilt Oxidation, die Flavone, Flavonole, Flavanone, Isoflavone, Flavanol und Anthocyane sind (Abbildung 1)[5]. Neben der bekannten antioxidativen Aktivität besitzen Flavonoide auch entzündungshemmende, gefäßerweiternde, gerinnungshemmende, kardioprotektive, antidiabetische, chemische Schutz-, neuroprotektive und Anti-Adipositas-Aktivitäten [5]. Neuere Studien haben gezeigt, dass Flavonoide auch geeignete Anti-Aging-Aktivitäten haben. Es wurde beobachtet, dass die Kombination von Quercetin und Dasatinib seneszente Zellen in vitro eliminiert, die körperliche Funktion verbessert und die Lebensdauer von Mäusen in vivo verlängert [6]. Interessanter noch, in klinischen Phase-I-Studien bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung [7] und idiopathischen Lungenerkrankung [8] hat sich gezeigt, dass die Gabe von Dasatinib mit Quercetin die Expression der Alterungsmarker pl6 und SA- -gal wirksam reduziert. Es wurde auch festgestellt, dass weitere Flavonoide wie Fisetin und Luteolin seneszente Zellen eliminieren und Anti-Aging-Wirkungen haben [9,10]. Der Anti-Aging-Mechanismus von Flavonoiden ist jedoch noch nicht vollständig verstanden, und es bedarf weiterer Forschung, um eine Grundlage für ihre klinische Anwendung beim Menschen zu schaffen.

Hier fassen wir die neuesten Forschungsfortschritte zu Flavonoiden mit Anti-Aging-Vorteilen zusammen. Besondere Aufmerksamkeit wird ihrer Wirkung auf die Verzögerung der Akkumulation nicht reparierter Schäden in der Zelle geschenkt, indem sie den durch Makromoleküle verursachten Schaden verringern oder die Reparaturfähigkeit der Zelle verbessern.FlavonoideDie Rolle von Flavonoiden in präklinischen und klinischen Aspekten wird ebenfalls diskutiert. Dies hat das Potenzial, notwendige Informationen für das Design und die Entwicklung von Arzneimitteln auf der Basis dieser Verbindungen und die klinische Anwendung von Anti-Aging-Mitteln bereitzustellen.

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2. Zellalterung wird durch nicht reparierte Schäden angetrieben

Obwohl sich das aktuelle Verständnis des Alterns noch in den frühen Stadien der genetischen Entdeckung befindet, zeigen bestehende Beweise, dass das menschliche Altern durch das Gleichgewicht von Schädigungs- und Reparaturprozessen angetrieben wird und durch Umwelteinflüsse und Genetik beeinflusst wird (Abbildung 2). Eines der Merkmale des Alterns ist seine Assoziation mit makromolekularen Schäden. Wenn der Organismus Zellen nicht nach Belieben ersetzen oder den Schaden verdünnen kann, häufen sich intrazelluläre Schäden, die die Wirtszelle und andere Zellen verletzen, ihre Funktion beeinträchtigen und schließlich zu altersbedingten Krankheiten und dem Altern selbst führen. Die neun Kennzeichen des Alterns wurden zusammengefasst [2] und werden von Altersforschern allgemein anerkannt. Genomische Instabilität Telomerabrieb, epigenetische Veränderungen und Verlust der Proteostase sind die Hauptursachen für Schäden. Die häufigsten Arten von makromolekularen Schäden sind DNA-Protein- und Lipidschäden.

2.1.DNA-Schäden und -Reparatur

Es wurde angenommen, dass DNA-Schäden ein starker Kandidat als Hauptursache für das Altern sind [11]. DNA-Schäden umfassen oxidative Modifikationen, Einzel- und Doppelstrangbrüche (DSBs) und Mutationen, sowohl in vitro als auch in vivo [12,13]. Viele Studien haben gezeigt, dass die Akkumulation von DNA-Schäden mit dem Altern verbunden ist [14,15].Hesperidin verwendetEin vollständiges DNA-Reparatursystem wird ebenfalls etabliert, um DNA-Schäden in Zellen zu reparieren. Bekannte DNA-Reparaturwege in Säugetierzellen sind Basenexzisionsreparatur (BER), Mismatch-Reparatur (MR), Nukleotidexzisionsreparatur (NER) und Doppelstrangbruchreparatur (DSBR). Es wurde beobachtet, dass die Fähigkeit zur Reparatur von DNA-Schäden abnimmt mit dem Altern[16]. Somit häufen sich nicht reparierte DNA-Schäden während des Alterns weiter an. Nicht reparierte DNA-Schäden können eine Genominstabilität verursachen und eine Signalkaskade induzieren, die zu Zellalterung oder Zelltod und damit verbundenen Phänotypen der Zellalterung führt [17,18]. Bei mehr als 50 DNA-Reparaturstörungen wurde beschrieben, dass sie sich mit zunehmendem Alter in unterschiedlichem Maße überlappende Phänotypen aufweisen, wie z. B. Neurodegeneration, Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen [19].

Abbildung 2. Diagramm der wichtigsten Einflüsse und Mechanismen, durch die makromolekulare Schäden Alterung induzieren. Schädigungen (genotoxischer Stress, oxidativer Stress usw.) in genetischen oder umweltbedingten Faktoren schädigen Makromoleküle (hauptsächlich einschließlich DNA, Proteine ​​und Lipide) während des Alterungsprozesses, wodurch intrazelluläre Schäden akkumulieren. Gleichzeitig nimmt mit zunehmendem Alter die Reparierbarkeit in der Zelle ab, wodurch sich unreparierte Schäden in der Zelle anhäufen. Akkumulierte nicht reparierte Schäden können zu Mutationen oder Chromosomenaberrationen führen, was zu einer Instabilität des Genoms führt. Stark verkürzte Telomere aktivieren die DNA Repair and Damage Response (DDR) und verursachen Zellalterung. Akkumulierte nicht reparierte Schäden beeinträchtigen die Autophagie und die ER-UPR und führen zum Verlust der Proteinkomplex-Stöchiometrie. Die mitochondriale Dysfunktion wird durch NAD plus Deprivation verursacht, die durch die Reparatur der nuklearen DNA, durch DNA-Schäden induzierte mitochondriale Autophagiedefekte und Veränderungen in der Expression der mtDNA-Polymerase verursacht wird, die die mtDNA-Replikation beeinflussen.verlorenes Reich cistancheDie angehäuften nicht reparierten Schäden zerstören den Nährstoffsensorweg und beeinträchtigen die Reparatur und Signalübertragung. Der akkumulierte nicht reparierte Schaden induziert Zellalterung und führt zur Erschöpfung des Stammzellpools durch DDR-induzierte Apoptose, Alterung, vorzeitige Differenzierung und Veränderungen in der Nische der Stammzellen. Die Zellalterung beeinflusst die Kommunikation von Zelle zu Zelle durch entzündliche Zytokine und hemmende Wachstumssignale.

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2.2.Proteinschaden

Verschiedene innere und äußere Faktoren schädigen ständig intrazelluläre Proteine. Schäden an Proteinen wiederum können aufgrund ihrer Fülle unzählige intrazelluläre Wege beeinträchtigen. Die Proteinqualitätskontrolle (PQC) ist entscheidend für die Aufrechterhaltung eines funktionierenden Proteoms. Die Qualität des Proteins wird durch den Translationsmechanismus und die Aktivität von Hilfsproteinen (einschließlich molekularer Chaperone) garantiert, während der Abbau durch Autophagie und Proteasomfunktionen gesteuert wird. Die Akkumulation von Proteinschäden im Alterungsprozess ist hauptsächlich auf (i) verringerte Translationstreue [20,21], (ii) Herunterregulierung von Protein-Chaperonen [22,23] und (iii) verringerte Proteasomaktivität [24] und andere zurückzuführen Faktoren bei der Proteinsynthese und Qualitätskontrolle. Beschädigte Proteine ​​tragen zu proteostatischem Stress, der Akkumulation von fehlgefalteten/aggregierten Proteinen und Proteintoxizität bei, was die Alterung von Zellen weiter verschlimmert.

2.3. Lipidschaden

Lipidschäden sind hauptsächlich auf Lipofuszin zurückzuführen, ein nicht abbaubares Protein und Lipidoxidationsprodukt, das sich in seneszenten Zellen anreichert [25]. Lipofuszin ist ein aus Lipiden, Metallen und fehlgefalteten Proteinen gebildetes autofluoreszierendes Lipopigment, das besonders häufig in Nervenzellen, Herzmuskelzellen und der Haut vorkommt [26]. ,28]. Jüngste Forschungsergebnisse zeigen, dass Lipofuszin den Zellstoffwechsel, den Zelltod und die Apoptose auf verschiedenen Ebenen aktiv verändern kann, indem es Proteasomen hemmt, die Autophagie und den lysosomalen Abbau schwächt und als Metallionenpool fungiert, um die ROS-Erzeugung zu verursachen [29]. Die Natur der im Gewebe verteilten Ablagerungen kann den Mechanismus der Lipofuszin-Diffusion und die Aussaat neuer Lipofuszin-Aggregate unterstützen [30]. Es sollte beachtet werden, dass die Akkumulation von Schäden auch dann weitergeht, wenn die Zellteilung aufhört und Monate oder sogar Jahre andauern kann.

2.4. Molekulare, zelluläre und systemische Folgen einer nicht reparierten Schadensakkumulation

Wenn sich Schäden anhäufen, werden Entscheidungen über das Zellschicksal und alterungsbedingte Ereignisse vorangetrieben. Nicht reparierte Schäden stehen in engem Zusammenhang mit molekularen Folgen wie Genomstabilität, dysfunktionale Telomere, epigenetische Veränderungen, Proteinhomöostase und intrazelluläre mitochondriale Dysfunktion während des Alterns. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass DNA-Schäden ein wesentlicher Faktor für altersassoziierte epigenetische Veränderungen sind [31,32]. DNA-Schäden können Stress in der Proteinhomöostase verursachen, indem sie den Transkriptionsstillstand (Transkriptionsdruck) oder das durch Mutationen oder Epimutationen vermittelte Transkriptionsrauschen erhöhen. Dies kann den Zusammenbau, die Stöchiometrie, die korrekte Faltung und Funktion von Proteinen und Proteinkomplexen beeinflussen, was zu Proteinstress und -aggregation im Steady-State führt. Altersbedingte motorische Dysfunktion und geschädigte mitochondriale Pathologie wurden bei Mäusen mit E3-Ubiquitin-Ligase-Parkin-Mangel gefunden, was darauf hindeutet, dass eine durch Parkin-Mangel verursachte mitochondriale Clearance die Grundlage für die Pathologie der Parkinson-Krankheit sein könnte [33].mikronisierte gereinigte Flavonoidfraktion 1000 mg verwendetDie DINA-Schadensreparatur selbst kann den Proteinhomöostasemechanismus belasten [34]. Vegetarische Nahrung, die Lipofuszin enthält, verringert die sportliche Leistung junger Fruchtfliegen, und die Akkumulation von AGE-modifiziertem Protein und Carbonylierungsprotein in den somatischen Geweben und der Hämolymphe wird beschleunigt, was die Gesundheitsspanne von Fruchtfliegen erheblich verkürzt [35].

Schäden auf zellulärer Ebene fördern die Zellalterung und erschöpfen Stammzellpools (Abbildung 2). Verbindungen wie Bleomycin, Doxorubicin oder Cisplatin verursachen oft irreparable DNA-Schäden und treiben die Zellalterung voran [36]. Der Translationsfehler nahm bei alternden Fliegen signifikant zu, während eine erhöhte Genauigkeit der Proteinsynthese die Lebensdauer über die Arten hinweg verlängerte [21] Lipofuszin wurde als ein Kennzeichen von seneszenten Zellen berichtet [37]. Die Akkumulation von Schäden in Geweben kann auch die Mikroumgebung in der Stammzellnische oder die systemische Zirkulation von Faktoren beeinflussen, die die Alterung von Stammzellen und Organen beeinflussen. Es gibt Berichte über die Akkumulation von altersbedingten DNA-Schäden in älteren Drosophila-Darmstammzellen [38] und Darmkrypten von Mäusen [39]. Somit beschleunigt eine Schädigung der Zellen die Alterung von Zellen und Stammzellen.

Die Akkumulation von Schäden wirkt sich auch auf die Mikroumgebung des Immunsystems und die Nährstoffwahrnehmung im Alter aus. Bei C. elegans können DNA-Schäden eine angeborene Immunantwort auslösen, die Proteostase und die systemische Stressresistenz verbessern [40]. Das Chaperonprotein HSP70 fungiert als Brücke zwischen der Ubiquitin-E3-Ligase PDLIM2 und dem Proteasom, um die entzündungsfördernde NF-kB-Signalübertragung zu hemmen[41]. Schadens- und Reparatursysteme regulieren Nährstoffsensorwege, einschließlich ILS, Sirtuine und AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK)-regulierte mTOR-Wege[42,43]. Der DNA-Schadenssensor ATM kann den AMPK-Weg als Reaktion auf Energieänderungen aktivieren. mTOR selbst wird nach DNA-Schäden in ATR (damage sensor)-abhängiger Weise vorübergehend phosphoryliert[4]. Der Ubiquitin-Ligase-Komplex GID reguliert die AMPK-Aktivität und die Lebensdauer des Organismus [45].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Akkumulation von Schäden eine der Hauptursachen für zelluläre Seneszenz, das systemische Ungleichgewicht zwischen Zellen und die Hauptmerkmale der Seneszenz ist.

3. Flavonoidverbindungen dienen als Anti-Aging-Mittel

In den letzten zwei Jahrzehnten haben Flavonoide als vielversprechende natürliche Nahrungsmoleküle zur Vorbeugung von Alterung und altersbedingten Krankheiten Aufmerksamkeit erregt. Anti-Aging-Flayvonoide werden entsprechend ihrer unterschiedlichen Wirkungsweise auf die Alterung in senolytische Flavonoide, senomorphe Flavonoide und Antiseneszenz-Aktivität eingeteilt (Tabelle 1).

3.1. Senolytische Flavonoide

Seneszente Zellen und die von ihnen sezernierten seneszenzbezogenen Sekretionsphänotypen (SASPs) sind wesentliche Faktoren, die zur Alterung von Geweben und Organen führen [6]. Daher können therapeutische Ansätze zur gezielten Abtötung seneszenter Zellen die Gesundheitsspanne und Lebensdauer verlängern. „Senolytische“ Verbindungen können seneszente Zellen abtöten [75].OteflavonoidQuercetin ist gegen seneszente menschliche Endothelzellen in Kombination mit Dasatinib wirksam, das bei der Eliminierung von seneszenten MEFs wirksamer ist[46] und die Expression von SASP-Faktoren reduziert[47]. Darüber hinaus wurde nachgewiesen, dass Quercetin plus Dasatinib die Gesundheit und die Lebensdauer verlängert alten Mäusen[6] und verbessern altersbedingte Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Kiefergelenksdegenerationen [76]. Darüber hinaus verbesserten in einer offenen klinischen Studie innerhalb von drei Wochen orales Quercetin und Dasatinib die 6-Min. Gehstrecke, Gehgeschwindigkeit und die Fähigkeit, von einem Stuhl aufzustehen, und verkürzten die Körperfunktionsbatterie fünf Tage danach letzte Dosis [5,77].

In einer Reihe von 10 untersuchten Polyphenolen war Fisetin in kultivierten seneszenten murinen und menschlichen Fibroblasten stark senolytisch, während Luteolin eine schwache Wirkung auf die Klärung seneszenter Zellen hatte. Fisetin erhöhte die mittlere und maximale Lebensdauer von gealterten Mäusen [9]. Bemerkenswerterweise reduzierte die Behandlung mit Fisetin die Mortalität, Zellalterung und Entzündungsmarker signifikant und erhöhte antivirale Antikörper, wenn das SARS-CoV-2--verwandte Maus-Coronavirus alten Maus-Pathogenen ausgesetzt war [78]. Da Fisetin eine gute Wirkung gegen Entzündungsfaktoren hat, wurde es in der klinischen Forschung verwendet, um die Dysfunktion von COVID-19 und die übermäßige Entzündungsreaktion bei älteren Menschen zu lindern (NCT0453729). Burtonet al. zeigten, dass Luteolin den Anteil der Mikroglia, die für IL-1 und IL-6 gefärbt waren, bei mit LPS behandelten erwachsenen Mäusen signifikant reduzierte [10]. 3.2.Senomorphe Flavonoide

Senomorphe Substanzen beziehen sich auf Verbindungen und Nahrungsergänzungsmittel, die mit der Seneszenz assoziierte Phänotypen zurückhalten können, indem sie explizit das SASP oder proinflammatorische Sekretion unterdrücken. Neuere Forschungsergebnisse zeigen auch, dass die Flavonoide Apigenin, Kämpferol und 4,4'-Dimethoxychalcon ebenfalls solche "xenomorphen" Wirkungen haben (Tabelle 1). Apigenin gehört zur Flavon-Unterklasse der Flavonoide und kann den Alterungsprozess verzögern, indem es den Nrf2-Weg aktiviert [79]. Apigenin hemmt SASP teilweise durch Hemmung der IL-1a-Signalübertragung in menschlichen Fibroblastenzelllinien durch IRAK1 und IRAK4, p38-MAPK und NF-kB[49]. Kaempferol ist ein Flavonol, das die Expression von IL-6, IL-8 und IL-1b signifikant hemmte, aber die Seneszenz selbst in Bleomycin-induzierten seneszenten BJ-Zellen nicht wesentlich beeinflusste. Eine Studie über zelluläre Mechanismen zeigte, dass Kaempferol in seneszenten BJ-Zellen zumindest teilweise durch eine Störung der IRAK1/IkBa/NF-kB-p65-Signalübertragung vermittelt werden könnte [50,80].

3.3. Eine weitere Antiseneszenz-Aktivität von Flavonoiden

Zudem verzögern immer mehr Flavonoide nachweislich den Alterungsprozess. Wie in Tabelle 1 gezeigt, umfassen diese Verbindungen verschiedene Untergruppen von Flavonoiden. Das Flavonoid 4,4'-Dimethoxychalcon (DMC) wird aus Angelica keiskei Koizumi gewonnen, einer Pflanze mit langlebigkeits- und gesundheitsfördernder Wirkung in der traditionellen chinesischen Medizin. DMC verlängert die Lebensdauer von Hefen, Würmern und Fliegen und verlangsamt die Seneszenz menschlicher Zellkulturen über GATA-Transkriptionsfaktoren, um Autophagie zu induzieren [51].

Naringenin und Nobiletin sind weit verbreitet in den Früchten von Citrus L.-Pflanzen aus der Familie der Rutaceae. Beide wirken antioxidativ und können ROS in seneszenten Zellen reduzieren. Darüber hinaus hat Naringenin einen signifikanten Einfluss auf die Reduzierung von kardiovaskulären Markern für altersbedingte Schäden [52]. Das Lebensdaueranalyse-Experiment in Drosophila zeigte, dass die Behandlung mit 400 μm/l Naringenin die Lebensdauer um bis zu 22,62 Prozent verlängern konnte [53]. Die Rolle von Nobiletin besteht jedoch hauptsächlich darin, einen abnormalen Energiestoffwechsel zu regulieren. Nobiletin zielt auf Retinsäurerezeptor-bezogene Orphan-Rezeptoren (RORs) ab, um die zirkadiane und metabolische Genexpression umzugestalten, den zirkadianen Rhythmus zu verbessern und das metabolische Syndrom zu verhindern [66]. Darüber hinaus wurde berichtet, dass Nobiletin-RORs die mitochondriale Atmung der Skelettmuskulatur optimieren und ein gesundes Altern bei Mäusen mit fettreicher Ernährung fördern [67].

Genistein ist ein aus Sojaprodukten gewonnenes Isoflavon. Genistein induziert Autophagie, um die Zellalterung in vaskulären glatten Muskelzellen zu reduzieren[55]. Genistein reduzierte den altersbedingten Anstieg der NF-kB-Aktivität und der NF-KB-abhängigen proinflammatorischen Genexpression in vivo bei Ratten; daher kann es als entzündungshemmende Verbindung verwendet werden [56]. Auch für Epicatechin wurden Antiseneszenz-Effekte berichtet. Epicatechin induziert die Umkehrung der Seneszenz von Endothelzellen und verbessert die Gefäßfunktion bei Ratten [63]. Es wurde beobachtet, dass die Supplementierung mit Epicatechin die Überlebensrate älterer Mäuse und altersbedingter Phänotypen wie Skelettmuskeldegeneration [64] und Hirnfunktionsstörungen [65] verbessert.

Myricetin und Dihydromyricetin werden in mehreren Pflanzen produziert, insbesondere in einigen häufig konsumierten Obst- und Gemüsesorten (Erdbeeren, Weintrauben). Sie sind als Nahrungsergänzungsmittel in Europa und den Vereinigten Staaten zugelassen. Überlebensexperimente zeigen, dass beide Verbindungen die Lebensdauer verlängern [58,60]. Interessanterweise wurde von Myricetin und Dihydromyricetin berichtet, dass sie Anti-AD-Wirkungen haben [81].

Rutin, eine natürliche Flavonoid-Glykosid-Verbindung, hat eine umfassende Anti-Aging-Wirkung offenbart. Rutin kann die Autophagie induzieren, um die Lebensdauer von Drosophila zu verlängern, die mit HDF behandelt wird[68], und kann auch die mit dem Altern verbundene metabolische Dysfunktion effektiv verbessern, indem es den IIS-Signalweg reguliert [69]. Darüber hinaus reduziert die Verabreichung von Rutin die Expression von ROS und proinflammatorischen Zytokinen (TNF- und IL-1 ) in neuronalen Zellen, was die Entwicklung von AD verhindern und das alternde Gehirn schützen oder den neurodegenerativen Prozess verlangsamen kann[70].

Hesperidin ist ein aus Zitrusfrüchten gewonnenes Flavanonglykosid, das verschiedene pharmakologische Eigenschaften besitzt, darunter antioxidative, cholesterinsenkende und entzündungshemmende Eigenschaften. Die topische Anwendung von Hesperidin kann funktionelle Anomalien der alternden Epidermis verbessern, einschließlich abnormaler Barrierefunktion der epidermalen Permeabilität, epidermaler Differenzierung, Lipidproduktion und Ansäuerung des Stratum corneum [82]. Hesperidin regulierte Nrf2 hoch und reduzierte ROS, wodurch die replikative Lebensdauer von Hefe signifikant verlängert wurde [71]. Die Behandlung mit Hesperidin schützte auch wirksam die Herzen alter Ratten, indem sie den Proteinspiegel von Nrf2 hochregulierte und die Aktivität enzymatischer Antioxidantien erhöhte [72]. Darüber hinaus haben auch einige andere Zitrusflavonoide wie Naringin, Hesperetin und Neohesperidin die ROS-Beseitigung und potenzielle Anti-Aging-Aktivitäten in Hefe aufrechterhalten [83].

Theaflavine werden aus der Umwandlung von Katechinen durch endogene Polyphenoloxidase und -peroxidase während der Herstellung von schwarzem Tee gewonnen [84]. Studien haben gezeigt, dass Theaflavin die übermäßige Vermehrung intestinaler Stammzellen verzögern, intestinale Dysbiose verhindern und die Aktivierung des Imd-Signalwegs hemmen kann, wodurch die Lebensdauer von Drosophila verlängert wird. Gleichzeitig ist Theaflavin wirksam bei der Vorbeugung von DSS-induzierter Kolitis bei Mäusen [73]. Darüber hinaus kann Theaflavin vor oxidativem Stress-induzierter Zellalterung schützen, indem es Nrf2 in einem Maus-Osteoarthritis-Modell aktiviert [85]. Darüber hinaus reduzierte die Behandlung von Mäusen mittleren Alters mit Theaflavin 3- Gallat die Seneszenz in hypothalamischen neuralen Stammzellen und verbesserte gleichzeitig die Seneszenz-bezogene Pathologie [74].

Kurz gesagt, Flavonoide mit Anti-Aging-Wirkung sind sowohl in ihrer Art als auch in ihrer Wirkungsweise vielfältig. Moleküle der gleichen Unterklasse haben auch Anti-Aging-Targets, was zeigt, dass eine detailliertere Forschung erforderlich ist, um ihre jeweiligen Regulationsmechanismen aufzudecken.

4. Vorteile von Flavonoiden bei der Dämpfung von Altersschäden

Aufgrund des wichtigen Einflusses von Schäden auf die zelluläre und systemische Alterung hilft die Beseitigung oder Reparatur von Schäden, den Gleichgewichtszustand der Schadensreparatur wiederherzustellen und somit die Alterungsrate zu verlangsamen. Viele Ergebnisse deuten darauf hin, dass Flavonoide eine wesentliche Rolle bei der Reduzierung von Schäden und dem Wiederaufbau der Gewebehomöostase spielen, wie in Abbildung 3 gezeigt.

Flavonoide können Zellschäden reduzieren, die durch eine Vielzahl von Schädigungen verursacht werden. Quercetin schützt rote Blutkörperchen in vitro vor oxidativem Stress und Genotoxizität [86]. Quercetin kann auch Zellen vor dem Stress fehlgefalteter Proteine ​​im endoplasmatischen Retikulum schützen [87]Genistein kann die durch PML-RAR induzierte Fehlfaltung des N-CoR-Proteins signifikant umkehren, indem es die selektive phosphorylierungsabhängige Bindung von N-CoR und PML- RAR [88]. Kaempferol [89] und Apigenin [90] können das mit der internen Ribosomeneintrittsstelle (IRES) assoziierte Protein verändern, um die Virusinfektion zu begrenzen und virale IRES-gesteuerte Translationsaktivitäten zu hemmen. Auf diese Weise können Flavonoide Zellschäden von der Quelle reduzieren. Viele Flavonoide können auf verschiedene Weise auf DNA-Schäden einwirken. Die Flavonoide Luteolin, Naringenin und Rutin dämpfen wirksam UVB-induzierte DNA-Schäden in vitro [91] und in vivo [92]. Es wurde berichtet, dass Quercetin 1,2-Dimethylhydrazin-vermittelten oxidativen Stress und DNA-Schäden wirksam umkehrt, indem es auf den NRF2/Keapl-Signalweg bei Ratten abzielt [93]. Kürzlich wurde berichtet, dass Dihydromyricetin enthaltende Nanokapseln einen 50-prozentigen Lichtschutzfaktor (SPF-DNA) gegen durch UVB verursachte DNA-Schäden aufweisen

Strahlung und 99,9 Prozent Schutz vor Induktion von DNA-Schäden [94]. Es wurde auch festgestellt, dass Epicatechin in menschlichen Hepatokarzinomzellen vor DNA-Schäden schützt, die durch N-Nitrosodibutylamin (NDBA) und N-Nitrosopiperidin (NPIP) verursacht werden [95]. Das Epicatechin Myricetin aktiviert die nicht-homologe Endverbindungs-DNA-Doppelstrangbruchreparatur in menschlichen Dünndarmzellen [96]. Daher können Flavonoide DNA-Schäden reduzieren und die DNA-Reparaturfähigkeit von Zellen verbessern, wodurch die Anhäufung von nicht reparierten Schäden verringert wird.

Es wird angenommen, dass oxidative Schäden eine Schlüsselrolle bei pathologischen Prozessen im Zusammenhang mit Alterung und altersbedingten Krankheiten spielen, und ihre zugrunde liegenden biochemischen Mechanismen wurden im Detail aufgeklärt [2,97]. Die antioxidative Kapazität ist eine wichtige Aktivität von Flavonoiden. In APRE-19-Zellen reguliert die feste Dispersion von Apigenin die Expression von antioxidativen Enzymen hoch und reguliert die Autophagie über den Nrf2-Weg hoch, wodurch sie gehemmt wirdoxidative Schädigung der Netzhaut [98]. In einem Rattenmodell für natürliches Altern reduziert Fisetin signifikant Prooxidantien und erhöht den Gehalt an Antioxidantien, um alterungsbedingten oxidativen Stress zu bekämpfen [99]. Dihydromyricetin kann die durch Natriumnitroprussid induzierte oxidative Schädigung menschlicher Nabelvenen-Endothelzellen reduzieren, indem es den PI3K/Akt/FoxO3a-Signalweg aktiviert [100]. Nobiletin dämpft Palmitat-induzierte ROS und mitochondriale Dysfunktion in kultivierten Alpha-Maus-Leber-12-Zellen[101]. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass Naringenin [102], Luteolin [103], Genistein [104], Kaempferol [10.5] und Quercetin [106] oxidative Schäden auf verschiedene Weise hemmen. Daher können Flavonoide oxidative Schäden in seneszenten Zellen beseitigen und den Zellen helfen, das Altern und altersbedingte Krankheiten zu überwinden.

Flavonoide sind auch am Prozess der Reduzierung und Beseitigung von Proteinschäden beteiligt. Epicatechin reguliert den eukaryotischen Translationselongationsfaktor 1A (eEF1A) über den 67-kDa-Lamininrezeptor hoch [107]. Die Fisetin-Behandlung von Präadipozyten reduzierte die Phosphorylierung des 70 kDa großen ribosomalen Proteins S6-Kinase1 (S6K1). Nobiletin blockierte signifikant die Aktivierung der Akt/mTOR-Signalgebung und hemmte signifikant die Phosphorylierung von S6K1 und dem eukaryontischen Translationsinitiationsfaktor 4E-bindenden Protein 1 (4EBP1)[108]. Phosphoriertes S6K zielt auf eIF4B und das ribosomale Protein S6 (RPS6). Gleichzeitig bindet 4EBP an der eIF4E-eIF4G-Interaktionsschnittstelle an den eukaryontischen Initiationsfaktor 4E (eIF4E), um zu verhindern, dass dieser den Translationsinitiationskomplex bildet [109], wodurch die Translationstreue beeinträchtigt wird.

Quercetin kann das Expressionsniveau von HSP70 gezielt zum Schweigen bringen. Frühere Studien haben gezeigt, dass HSP90-Inhibitoren senolytische Aktivität haben [10]. Luteolin kann die pathologischen Veränderungen und Symptome der Psoriasis lindern, indem es die Wirkungen der IFN-y- und HSP90-Expression und der exosomalen Sekretion umkehrt, den Anteil der Immunzellen reguliert und die Psoriasis hemmt. Myricetin interferiert mit der Bindung von HSP90 und TGF-Rezeptor Ⅱ und verhindert dadurch die Fibroblastenaktivierung. Dies weist darauf hin, dass Flavonoide auch die Aktivität von Chaperonmolekülen regulieren können. Proteasomaktivität und Autophagie sind wichtige Bestandteile der Proteinqualitätskontrolle und ein sinnvoller Weg, um beschädigte Proteine ​​zu eliminieren. Es wird berichtet, dass Myricetin die neurodegenerative Proteinaggregation eliminiert, indem es den Proteasom-Abbaumechanismus hochreguliert [111]. Quercetin und Rutin sind positive Regulatoren des Transkriptionsfaktors Nrf2, der die Expression von katalytischen Untereinheiten des Proteasoms in Neuronen verstärkt[112]. Fisetin fördert das Überleben von Nervenzellen, indem es die Aktivität des Proteasoms verstärkt, wenn trophische Faktoren entzogen werden [113]. Verwandte Berichte weisen darauf hin, dass alle in Tabelle 2 aufgeführten Flavonoide an der Regulierung des Autophagiespiegels beteiligt sind[114-121]. Zusammenfassend können Flavonoide die Qualitätskontrolle von Proteinen auf verschiedene Weise verbessern und dadurch Proteinschäden reduzieren.

Die Entfernung von Lipofuszin in Zellen führt zu einer verringerten Lipidschädigung, die oft von einer verbesserten altersbedingten Pathologie begleitet wird. Anti-Aging-Studien zu Flavonoiden haben gezeigt, dass sie auch Lipofuszin in Zellen minimieren können. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Kämpferol, Myricetin, Naringin und Quercetin die Ansammlung von Lipofuszin in C. elegans, einem Marker für Alterung, signifikant reduzieren können [58,122,123]. Allerdings können Rutin und Fisetin, die ebenfalls die Lebensdauer von Nematoden verlängern, die Akkumulation von Lipofuszin in Zellen nicht verzögern [122,123]. Quercetin kann auch die Entwicklung von Lipofuszin-bedingter Autofluoreszenz in seneszenten Zellen hemmen[124]. Darüber hinaus steht die Akkumulation von Lipofuszin in engem Zusammenhang mit der mitochondrialen Funktion und dem Fettstoffwechsel [30]. Flavonoide regulieren die mitochondriale Funktion; Beispielsweise erhöht Luteolin die mitochondriale Atmung in primären Neuronen [125]. Flavonoide können Lipofuszin in Zellen reduzieren und die damit verbundenen Prozesse der Lipofuszinproduktion beeinflussen.

Zusammen reduzieren Flavonoide effektiv die Schädigung von DNA, Proteinen und Lipid-Makromolekülen, indem sie die Folgen von Schäden reduzieren. Gleichzeitig können sie die Fähigkeit zur Schadensreparatur oder -beseitigung verbessern, wodurch die Rate nicht reparierter Schäden, die sich in Zellen ansammeln, signifikant verringert wird. Aufgrund der wichtigen Rolle nicht reparierter Schäden bei der Induktion der Zellalterung können Zellen oder Gewebe von den Anti-Schäden-Effekten von Flavonoiden profitieren.

5. Klinische Anwendungen von Flavonoiden beim Altern

Wie oben erwähnt, haben präklinische Ergebnisse gezeigt, dass Flavonoide positive Wirkungen bei der Abschwächung der Zellalterung haben. Diese vorteilhaften Wirkungen von Flavonoiden könnten auf den Menschen übertragen werden und werden derzeit in klinischen Studien getestet (Tabelle 2). Senolytisches Quercetin plus Dasatinib und Fisetin wurden in der klinischen Behandlung von Osteoporose, diabetischer Nierenerkrankung, Alzheimer-Krankheit und anderen altersbedingten Krankheiten eingesetzt. Es ist erwähnenswert, dass Fisetin in mehreren klinischen Studien zur Verbesserung der Gesundheit der älteren Bevölkerung mit COVID-19 enthalten war. Darüber hinaus wurden zwei klinische Studien zur Wirksamkeit von Fisetin bei der Verringerung von Gebrechlichkeit und Entzündungsmarkern, Insulinresistenz, und Knochenresorption bei älteren Menschen werden ebenfalls rekrutiert. Andere Flavonoid- und alterungsbezogene klinische Forschung wird selten durchgeführt, und nur Genistein hat klinische Studien bei der Alzheimer-Krankheit und dem metabolischen Syndrom abgeschlossen. Rutin und Vitamin C wurden auch in klinische Studien für Diabetes mellitus Typ 2 aufgenommen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Senotherapie, die aus Flavonoiden besteht, zwar in die klinische Forschung zu Alterszuständen und altersbedingten Krankheiten aufgenommen wurde, aber noch keine eindeutigen experimentellen Ergebnisse vorliegen. Die Sicherheit und mögliche Nebenwirkungen der Langzeitanwendung von Flavonoiden als Anti-Aging-Medikamente müssen auch in der zukünftigen klinischen Forschung berücksichtigt werden.

6. Schlussbemerkungen

Flavonoide können als senolytische Arzneimittel verwendet werden, um seneszente Zellen in Geweben zu entfernen, altersbedingte physiologische Phänotypen zu verbessern und als "xenomorph" zu wirken, um durch SASPs verursachte Entzündungen und Immunseneszenz zu hemmen. In den letzten Jahren sind viele Flavonoide auch als Anti-Aging-Wirkstoffe aufgetaucht. Beispielsweise kann Nobiletin eine Anti-Aging-Wirkung haben, indem es das ROR-Protein daran hindert, den zirkadianen Rhythmuszyklus zu regulieren. Gleichzeitig haben viele Studien gezeigt, dass Flavonoide die Schädigung von Makromolekülen in Zellen beseitigen, die Fähigkeit zur DNA-Reparatur verbessern und das Niveau der Proteinqualitätskontrolle verbessern können, wodurch die Zellalterung verringert und die systemische Alterung verbessert wird. Aufgrund der zentralen Rolle makromolekularer Schäden beim Altern wird die Flavonoidtherapie eine wirksame Anti-Aging-Strategie sein. Darüber hinaus wurden die Flavonoide Quercetin und Fisetin in eine Vielzahl von klinischen Studien zu altersbedingten Zuständen einbezogen. Diese präklinischen und klinischen Studien zu Flavonoiden zur Verzögerung des Alterns liefern eine wichtige Datengrundlage für den Einsatz von Flavonoiden in der Behandlung des Alterns und altersbedingter Erkrankungen.

Obwohl viele Studien die vorteilhaften Anti-Aging-Wirkungen von Flavonoiden aufgezeigt haben, sollte beachtet werden, dass die derzeit verwendeten Flavonoide eine unklare Toxizität und Nebenwirkungen bei langfristiger kontinuierlicher Anwendung, eine geringe Löslichkeit, einen schnellen Metabolismus und eine schlechte Aufnahme von Nahrung aufweisen Flavonoide im Magen-Darm-Trakt, die ihr pharmakologisches Potenzial beeinträchtigen. Glücklicherweise kann die Verwendung von auf Nanopartikeln basierenden Formulierungen von Flavonoiden die Pharmakologie von Flavonoiden erheblich verbessern[126]. Wir haben Grund zu der Annahme, dass Naturstoff-Flavonoide mit weiteren Forschungsentdeckungen unsere Anti-Aging-Tool-Bibliothek unweigerlich stärker bereichern und alternative Optionen für die Entwicklung und Anwendung von klinischen Anti-Aging-Medikamenten bieten werden.

Dieser Artikel ist aus Int. J.Mol. Wissenschaft. 2022, 23, 2176. https://doi.org/10.3390/ijms23042176 https://www.mdpi.com/journal/ijms