Metastasierende, von Spendern stammende maligne Erkrankungen nach gleichzeitiger Pankreas-Nieren-Transplantation: Drei Fallberichte und Managementstrategien

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Metastasierende, von Spendern stammende maligne Erkrankungen nach gleichzeitiger Pankreas-Nieren-Transplantation: Drei Fallberichte und Managementstrategien

Dominik Amara, BA,¹et al

Hintergrund.Das Stoppen der Immunsuppression bei einem Transplantationspatienten mit vom Spender stammender Malignität bietet den theoretischen Vorteil, dass die Rekonstitution des Immunsystems des Patienten eine „Abstoßung“ der Malignität ermöglicht, da die Malignität auch von allogenem Gewebe ausgeht. Diese Option besteht jedoch unter dem Vorbehalt, dass das/die Allotransplantat(e) des Patienten wahrscheinlich ebenfalls abgelehnt werden. Bei simultaner Pankreas-Niere(SPK)-Empfänger, die normale fortgesetzte Funktion und das mögliche Fehlen von Malignität bei beiden nicht betroffenenNiereoder Bauchspeicheldrüse erschweren diese Entscheidung zusätzlich. Methoden. Die Krankengeschichten von 3 Patienten mit von Spendern stammenden malignen Metastasen nach SPK wurden retrospektiv im Detail überprüft. Wir bieten Behandlungs- und Managementempfehlungen auf der Grundlage erfolgreicher Ergebnisse und einer Überprüfung der vorhandenen Literatur. Ergebnisse. In Übereinstimmung mit einer umfassenden Literaturrecherche war in allen 3 Fällen die vollständige Beendigung der Immunsuppression, die Entfernung beider Transplantate und in 1 Fall die Behandlung mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor zur Verstärkung der Immunantwort erfolgreich. Einem Patienten geht es 1 Jahr nach erfolgreicher Nierenretransplantation gut, während ein zweiter Patient aktiv auf der Warteliste für eine SPK-Retransplantation steht, nachdem er 2 Jahre lang keinen Hinweis auf eine metastasierte Erkrankung hatte. Fazit. Die erfolgreiche Behandlung von metastasierten, von Spendern stammenden Malignomen erfordert die Entfernung des Allotransplantats, die Beendigung der Immunsuppression und eine adjuvante Therapie, die die gelegentliche Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren zur Verstärkung der Immunantwort umfasst.

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EINLEITUNG

Simultane Pankreas-Nieren (SPK)-Empfänger benötigen eine aggressive Immunsuppression, um die Alloimmunantwort und das Wiederauftreten der Autoimmunität zu verzögern. SPK-Programme verwenden im Allgemeinen lymphozytendepletierende Induktionsschemata, gefolgt von einer relativ signifikanten Belastung durch Aufrechterhaltung der Immunsuppression im Vergleich zu Schemata, die typischerweise nach Einzelhaft angewendet werdenNiereTransplantation.1 Folglich ist die Modifikation der Immunsuppression eine Herausforderung, wenn der Empfänger eine neue Malignität entwickelt. Bei von Spendern stammenden malignen Erkrankungen stellt die Möglichkeit, die Immunsuppression zu reduzieren oder zu stoppen, um den Tumor „abzustoßen“, eine einzigartige therapeutische Option dar, mit der Einschränkung, dass das Allotransplantat wahrscheinlich abgestoßen wird.2 Die theoretische Grundlage dieses Ansatzes ist, dass die Rekonstitution des Wirtsimmunsystems eine auslöst Alloimmunantwort gegen die Malignität, da die Malignität von Spendergewebe ausgeht. Ein Algorithmus zum Stoppen der Immunsuppression, zur Entfernung des Allotransplantats und zur Durchführung medizinischer Maßnahmen wie Chemotherapie ist jedoch nicht gut definiert. Die Entscheidungsfindung kann in einem gut funktionierenden Umfeld eine Herausforderung darstellenNiereoder Pankreas-Allotransplantat, das möglicherweise nicht an metastasierendem Krebs beteiligt ist, da die Entfernung des Allotransplantats stark in Betracht gezogen werden muss, um das Absetzen der Immunsuppression zu ermöglichen. Angesichts des Mangels an Literatur zu diesem Thema und der damit verbundenen Entscheidungen besteht der Zweck dieser Studie darin, 3 Fälle von Spender-abgeleiteten metastasierten Malignomen nach SPK vorzustellen und Managementempfehlungen auf der Grundlage erfolgreicher Ergebnisse und einer Überprüfung der vorhandenen Literatur zu geben.

MATERIALEN UND METHODEN

Drei Diagramme von SPK-Empfängern mit vom Spender stammender Malignität wurden retrospektiv überprüft. Unsere Institution verlangt keine IRB-Prüfung für klinische Fallstudienberichte zu bis zu 3 klinischen Erfahrungen, die während der klinischen Behandlung identifiziert wurden. Aus Datenschutzgründen wurden alle Kennungen des Health Insurance Portability and Accountability Act entfernt. Bei allen 3 Patienten wurde eine Spender-Pankreas-Implantation in die rechten Darmbeingefäße (systemische endokrine Drainage) mit enterischer exokriner Drainage (Zwölffingerdarm des Spenders zum Ileum des Empfängers) und des Spenders durchgeführtNiereImplantation in die linken Darmbeingefäße mit einer Ureteroneozystostomie.

FALLZUSAMMENFASSUNGEN

Fall Nr. 1: Spender-übertragenes Pankreas-Adenokarzinom, nachgewiesen 6 Monate nach SPK

Krankengeschichte

At the time of her SPK, patient 1 was a 42-year-old woman with a history of end-stage renal disease (ESRD) secondary to type 1 diabetes (DM1) with a calculated panel reactive antibodies (cPRA) of 91. She underwent thymoglobulin induction and transitioned to maintenance immunosuppression of tacrolimus (trough goal 5–15 µg/L), everolimus (trough goal 5–7 µg/L), mycophenolate 540mg BID, and prednisone 5mg daily. In the 6 months following transplant, she was seen >10 Mal in mehreren Krankenhäusern wegen wiederkehrender Bauchschmerzen. Sie erhielt Steroide und Thymoglobulin für eine mögliche Abstoßung. Zwei Monate nach der SPK zeigte eine Computertomographie (CT) des Abdomen-Beckens eine Verseilung um das Allotransplantat der Bauchspeicheldrüse herum, was auf eine mögliche Pankreatitis hinweist, aber mit normaler Lipase. 6- Monat nach der Transplantation wurde bekannt, dass der Spender des Patienten ein Adenokarzinom an 3 andere Empfänger weitergegeben hatte, die Organe von demselben Spender erhielten. Zu diesem Zeitpunkt zeigte ein Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scan eine diffuse Knotenaufnahme innerhalb der linken supraklavikulären, mediastinalen, mesenterialen und rechten externen Iliakalknotenregionen.

Management und Ergebnis

Drei Tage nach dem PET-Scan wurden dem Patienten angesichts der Bedenken hinsichtlich einer vom Spender stammenden Malignität beide Transplantate entfernt, gefolgt von einer Beendigung der Immunsuppression. Aufgrund der Sorge um metastasierende Erkrankungen und der bestätigten Übertragung aggressiver Malignität auf die anderen Empfänger von Organen desselben Spenders wurde keine präoperative Biopsie versucht, da die Transplantate unabhängig von Biopsiebefunden entfernt werden sollten. Auch die PET-aviden Lymphknoten wurden zum Zeitpunkt der Operation nicht biopsiert. Die Explantatpathologie bestätigte ein weit verbreitetes Adenokarzinom in der Bauchspeicheldrüse, das am ehesten mit einem Primärtumor der Bauchspeicheldrüse mit ausgedehnter lymphovaskulärer Invasion und Beteiligung des Periovarials und des Eileiters übereinstimmte. Die Tumor-Genotypisierung identifizierte Mutationen, die möglicherweise eine serielle Überwachung durch zellfreie DNA (cf-DNA)-Tests ermöglichen würden. 6 Monate nach der Entfernung des Allotransplantats waren die zuvor beobachteten PET-aviden Läsionen abgeklungen. Der Patient hatte in den folgenden anderthalb Jahren weiterhin keinen Hinweis auf Krebs, sowohl durch Querschnittsbildgebung als auch durch cf-DNA-Tests. Wenn für eine Wiederholung in Betracht gezogen wirdNierentransplantationwurde festgestellt, dass sie mehrere neue spenderspezifische Antikörper (DSA) hat. Zwei Jahre nach ihrer Transplantatentfernung unterzog sich die Patientin angesichts der beträchtlichen Zeitspanne ohne Anzeichen einer Malignität einer zweitenNierentransplantationtund die Immunsuppression wieder aufgenommen. Die Patientin war auch für eine Bauchspeicheldrüsentransplantation gelistet, erhielt jedoch ein Angebot nur für Nieren, das angesichts geringerer Anforderungen an die Immunsuppression und Bedenken hinsichtlich einer längeren Verzögerung beim Warten auf eine kompatible Bauchspeicheldrüse akzeptiert wurde, da sie zu diesem Zeitpunkt einen cPRA von 100 Prozent hatte. Sechs Monate später wurde sie wegen einer Antikörper-vermittelten Abstoßungsepisode und elf Monate nach ihrer zweiten behandeltNierentransplantationhatte einen PET-Scan, der keinen Hinweis auf Krebs ergab. Die Patientin ist jetzt 3½ Jahre von ihrer ursprünglichen SPK, 3 Jahre von ihrer Transplantatentfernung und 1 Jahr von ihr entferntNierenretransplantation. Sie wurde für eine Bauchspeicheldrüsentransplantation in Betracht gezogen, wird jedoch aufgrund ihrer kürzlich erfolgten Abstoßungsbehandlung und einer anhaltenden cPRA von 100 Prozent derzeit nicht als Kandidatin angesehen.

Fall Nr. 2: Von einem Spender stammendes Pankreas-Adenokarzinom, das länger als oder gleich 10 Jahre nach SPK festgestellt wurde

Krankengeschichte

Zum Zeitpunkt ihrer SPK war Patientin 2 eine 28--jährige Frau mit DM1 und ESRD in der Vorgeschichte seit dem 12. Lebensjahr mit einer cPRA von 0 Prozent . Sie unterzog sich einer Thymoglobulin-Induktion und wurde auf eine Erhaltungstherapie mit Tacrolimus (Talziel 5–15 µg/l), Mycophenolat 540 mg zweimal täglich und Everolimus (Talziel 2–3 µg/l) umgestellt. Sie hatte 10 Jahre lang einen komplikationslosen Verlauf mit ausgezeichneter Funktion beider Transplantate, als sie chronische Bauchschmerzen entwickelte. Anfängliche Bildgebung und Endoskopien identifizierten keine Ätiologie für die Schmerzen. Zwölf Jahre nach ihrer SPK wurde die Patientin wegen Verdachts auf Abstoßung aufgrund einer erhöhten Lipase mit Thymoglobulin behandelt, aber zu diesem Zeitpunkt wurde keine Biopsie durchgeführt. Die Lipase normalisierte sich wieder, aber die Bildgebung zeigte Fülle in der Zwölffingerdarmwand des Spenders. Eine anschließende Feinnadelaspiration zeigte ein Adenokarzinom (Abbildung 1). Der Patient wurde einem PET-CT-Scan unterzogen, der neben einem ausgeprägten Hypermetabolismus des transplantierten Pankreaskopfes und der Zwölffingerdarmmanschette eine mediastinale, links supraklavikuläre und retroperitoneale Lymphadenopathie zeigte.

Management und Ergebnis
Bei der Patientin wurde ihr Tacrolimus-Talzielwert auf 3–5 µg/l, Mycophenolat auf 180 mg BID gesenkt und Everolimus wurde mit Talwerten von 2–3 µg/l fortgesetzt. Es wurde geplant, die Immunsuppression vollständig einzustellen, wenn bestätigt wird, dass der Krebs von einem Spender stammt. An dem Tumor wurde eine Short-Tandem-Repeat-basierte Identitätskartierung durchgeführt, die eine vom Spender stammende Malignität bestätigte. Nach diesem Ergebnis wurden dem Patienten beide Transplantate entfernt, so dass die Immunsuppression unterbrochen werden konnte, um das metastasierende, vom Spender stammende Pankreas-Adenokarzinom zu behandeln. Die abschließende Pathologie bestätigte ein 6,5- cm großes, schlecht differenziertes Adenokarzinom, das den Pankreaskopf mit Invasion in das Duodenum, die Ampulle und das peripankreatische Weichgewebe und ein metastasiertes Adenokarzinom in 5 von 16 Lymphknoten betraf. Drei Monate nach ihrer Transplantatentfernung zeigte ein wiederholter PET-Scan keine hypermetabolischen Läsionen, die auf Malignität hindeuten, und ihr CA 19-9 sank von einem erhöhten Wert von 85 vor ihrer Transplantatentfernung auf den normalen Bereich. PET-Scans in den 11 Monaten nach der Pankreatektomie und Nephrektomie zeigten weiterhin keine Anzeichen von Krebs und ihre CA 19-9 blieb normal. Ihr cPRA beträgt derzeit 99 Prozent, und es wurde auch festgestellt, dass sie einen neuen HLA-Klasse-1-DSA hat. Die Patientin ist jetzt 14 Jahre von ihrer ursprünglichen SPK, 2 Jahre von ihrer Transplantat-Pankreatektomie und Nephrektomie entfernt und ist jetzt für eine andere SPK gelistet. Der onkologische Dienst wird sie auf der Warteliste weiterhin mit PET-Scans und Serum-CA überwachen-19-9.

Fall Nr. 3: Vom Spender stammendes Nierenzellkarzinom, nachgewiesen 13 Jahre nach SPK

Krankengeschichte

Zum Zeitpunkt ihrer SPK war Patientin 3 eine 33--jährige Frau mit einer Vorgeschichte von DM1 und ESRD mit einem cPRA von 24 Prozent. Sie unterzog sich einer Thymoglobulin-Induktion und wechselte zu einem immunsuppressiven Regime mit Tacrolimus (Talziel 5–15 µg/l), Mycophenolat 360 mg zweimal täglich und Prednison 5 mg täglich. Sie hatte 7 Jahre lang eine hervorragende Transplantatfunktion und einen unkomplizierten Verlauf. Sie entwickelte 7 Jahre nach der Transplantation eine durch Biopsie nachgewiesene chronische Allotransplantat-Nephropathie und kehrte zur Dialyse zurück, blieb aber insulinunabhängig. Dreizehn Jahre nach ihrer SPK zeigte ein CT-Scan, der zur Beurteilung unauffälliger Bauchschmerzen durchgeführt wurde, eine neue 3--cm-Masse imtransplantierte Niere. Eine Ultraschallüberwachungsbildgebung, die 6 Monate später durchgeführt wurde, beschrieb diese Läsion als eine vaskuläre Läsion imNiere transplantierens oberer Pol, der auf 4,7 cm gewachsen war. Zuvor anurisch, entwickelte der Patient im Laufe des nächsten Monats eine Hämaturie mit zunehmenden Bauchschmerzen. Ein durchgeführter PET/CT-Scan zeigte eine hypermetabolische Läsion in der transplantierten Niere ohne Anzeichen einer metastatischen Erkrankung.

Management und Ergebnis
Angesichts der Besorgnis über vom Spender stammende Malignität in dertransplantierte Niere, 2 Tage nach dem PET-Scan wurde der Patient einer Transplantationsnephrektomie unterzogen. Die abschließende Pathologie ergab ein 5,8- cm großes Nierenzellkarzinom (RCC) im Stadium T1b eines nicht klassifizierten Subtyps. Angesichts dieser Diagnose wurde das Immunsuppressionsregime des Patienten auf Tacrolimus bis zum Ziel von 3–5 µg/l reduziert, aber ansonsten beibehalten, um die Allotransplantat-Pankreasfunktion zu erhalten. In den folgenden 6 Monaten zeigten Überwachungs-CT-Scans keinen Hinweis auf eine metastatische Erkrankung. 11 Monate nach der Transplantat-Nephrektomie identifizierte ein CT-Scan jedoch einen Weichteilknoten von 7- mm im linken unteren Quadranten, der angesichts des niedrigen RCC-Stadiums als geringe Rezidivwahrscheinlichkeit eingestuft wurde. Serielle Bildgebung identifizierte das langsame Wachstum der Läsion auf 1,6 cm. Sie wurde an die Onkologie überwiesen, die sich dafür entschied, diese Läsion als lokales Rezidiv mit einer stereotaktischen Strahlentherapie zu behandeln. Die Läsion zeigte trotz Strahlentherapie in den folgenden 9 Monaten ein leichtes Intervallwachstum ohne Metastasierung.

Zwei Jahre nach der Transplantat-Nephrektomie wurden bei ihr neue retroperitoneale, pulmonale und hepatische Knoten festgestellt, die für eine metastatische Erkrankung verdächtig waren. Sie war immer noch insulinunabhängig. Im Laufe mehrerer multidisziplinärer Diskussionen wurde die Beendigung der Immunsuppression empfohlen, ebenso wie die Tyrosinkinase-Hemmung. Sie verschob diese Empfehlungen aufgrund der dramatischen Verbesserung der Lebensqualität, die ihre Bauchspeicheldrüsentransplantation bewirkt hatte, und der Probleme mit Blindheit und Insulinverabreichung. Zwei Monate später wurde sie mit starken Schmerzen eingeliefert und es wurden ein bösartiger Pleuraerguss und Lebermetastasen festgestellt. Sie stimmte dann zu, die Immunsuppression abzusetzen und den Checkpoint-Inhibitor Nivolumab zu verabreichen. Sie war immer noch resistent gegen eine Transplantat-Pankreatektomie und entschied sich, abzuwarten, ob sie Insulin-unabhängig bleiben könnte. Vier Wochen nach Beginn der Behandlung mit Nivolumab entwickelte sie starke Schmerzen im rechten unteren Quadranten mit Fieber. Der CT-Scan zeigte eine dramatische Verbesserung der Belastung durch hepatische und retroperitoneale Metastasen, aber ihre transplantierte Bauchspeicheldrüse erschien nekrotisch. Der Patient unterzog sich einer sofortigen Pankreatektomie nach Transplantation, die aufgrund einer starken lokalen Entzündung eine Herausforderung darstellte. Zur Rekonstruktion der Darmbeinvene war ein Rinderperikardpflaster erforderlich. Am ersten Tag nach der Pankreatektomie war die Darmbeinvene thrombosiert, was eine Thrombektomie und die Platzierung eines Bare-Metal-Stents über der Verengung erforderlich machte. Anschließend wurde sie unter fortgesetzter CT-Scan-Überwachung entlassen, die eine Auflösung ihrer retroperitonealen Lymphadenopathie und eine Abnahme der Größe ihrer Lebermetastasen zeigte (Abbildung 2). Die Patientin ist jetzt 16 Jahre von ihrer ursprünglichen SPK, 2½ Jahre von ihrer Transplantat-Nephrektomie und 3 Monate von ihrer Transplantat-Pankreatektomie entfernt. Für ihr vom Spender stammendes RCC wird sie 1 Jahr lang monatlich Nivolumab einnehmen, mit regelmäßiger onkologischer Nachsorge.

DISKUSSION

Diese Serie berichtet über die erfolgreiche Erstbehandlung von 3 SPK-Empfängern mit von Spendern stammenden bösartigen Metastasen. Die Literatur zur Behandlung metastasierter, von Spendern stammender Malignome ist insgesamt und insbesondere bei SPK-Empfängern begrenzt. Im größerenNierentransplantationIn der Literatur haben mehrere systematische Übersichtsarbeiten das Management von Spender-übertragenen Malignomen untersucht. In 2013 identifizierten Xiao et al. 104 von Spendern übertragene Fälle und zeigten, dass 67 % der Patienten einer Transplantat-Nephrektomie und dem Absetzen der Immunsuppression unterzogen wurden, was den am häufigsten verfolgten Ansatz darstellt. Die Verwendung von adjuvanter Chemotherapie, Strahlentherapie und Immuntherapie war sehr unterschiedlich und reichte von 0 Prozent bis 80 Prozent, je nach Ursprungsgewebe des Tumors.3 Im Jahr 2020 präsentierten Eccher et al. eine ähnliche Analyse von 234 Empfängern mit Krebs vom Spender und stellten dies fest Metastasen waren sogar in dieser Population der signifikanteste Prädiktor für den Tod. Wegen der Möglichkeit der Rückkehr zur Dialyse, die meistenNiereDie Empfänger wurden maximal mit Beendigung der Immunsuppression und Entfernung des Transplantats behandelt, unabhängig von Ursprung, Grad oder Subtyp des Tumorgewebes. Allerdings wurden adjuvante medizinische Behandlungen weiterverfolgt und basierend auf dem Ursprung, Grad und Subtyp des Tumorgewebes individualisiertNiere-nur Empfänger durch Absetzen der Immunsuppression, Allotransplantat-Explantation und basierend auf dem relativen Erfolg beim allgemeinen metastasierten Melanom, adjuvante Immun-Checkpoint-Therapie.5,6

Die Literatur zur alleinigen Pankreastransplantation (PTA) beschränkt sich auf Einzelfallberichte. Perosa et al. berichteten 2010 über die erste vom Spender übertragene maligne Erkrankung bei einer PTA. Die maligne Erkrankung war auf die Bauchspeicheldrüse beschränkt und wurde erfolgreich mit Transplantat-Pankreatektomie und Beendigung der Immunsuppression behandelt.7 Nagaraju et al. berichteten über einen Fall eines Weichteilsarkoms, das bei a Pankreas-Allotransplantat, das nicht auf Spenderherkunft getestet, aber dennoch erfolgreich mit Transplantat-Pankreatektomie und Beendigung der Immunsuppression behandelt wurde.8

Roza et al. konzentrierten sich auf SPK-Patienten und berichteten 2001 über die erste vom Spender stammende bösartige Erkrankung in einer transplantierten Bauchspeicheldrüse bei einem SPK-Empfänger. Dieser Patient starb jedoch an einer bösartigen Erkrankung nach Pankreatektomie nach Transplantation, Absetzen der Immunsuppression und 2 Chemotherapiezyklen.9 Im Jahr 2020 Meier et al. berichteten über die erfolgreiche Behandlung eines weit metastasierten BK-Virus-assoziierten Nierenkarzinoms bei einem SPK-Patienten mit Graft-Nephrektomie und IL-2-Immuntherapie. In ihrem Fall führte die Abstoßung der Bauchspeicheldrüse zu einer spontanen Ruptur eines Pseudoaneurysmas der Arterienanastomose der Bauchspeicheldrüse, die eine notfallmäßige Operation erforderte.10 Unseres Wissens gibt es keine andere Literatur über die erfolgreiche Behandlung von metastasierten, von einem Spender stammenden Malignomen bei SPK-Empfängern

Unsere Serie ergänzt diese Literatur, indem sie die erfolgreiche Erstbehandlung von 3 SPK-Patienten mit maligner Metastasierung durch Spender beschreibt. Patient 1 hatte eine vom Spender übertragene Malignität, was bedeutet, dass die Malignität beim Spender zum Zeitpunkt der Spende vorhanden war, während die Patienten 2 und 3 eine Malignität hatten, die wahrscheinlich Jahre nach der Transplantation von Spendergewebe stammte. Obwohl der Zeitpunkt der Entwicklung dieser vom Spender stammenden Malignome unterschiedlich war, breitete sich die Malignität in allen 3 Fällen unter der Überwachung des Immunsystems des Empfängers aus, das unterdrückt wurde, um eine Abstoßung zu verhindern. Die gemeinsame Strategie, die in allen 3 Fällen verwendet wird, bildet die Grundlage für den in Abbildung 3 skizzierten Algorithmus. Die Strategien und der vorgeschlagene Algorithmus basieren auf unserer Erfahrung und einer umfassenden Literaturrecherche, die zeigen, dass eine erfolgreiche Behandlung von metastasierenden Malignomen bei Transplantatempfängern von einer frühen Behandlung abhängt Entfernung des Allotransplantats, sobald eine vom Spender stammende Malignität identifiziert wurde, was eine Immunrekonstitution durch Beendigung der Immunsuppression ermöglicht. Diese Schritte ermöglichen auch die zusätzliche Behandlungsoption mit einem Checkpoint-Inhibitor, der eine heftige Abstoßung eines transplantierten Organs verursachen kann Wiederholungen oder Überprüfung auf eine Reihe spezifischer Genmutationen. Diese genomischen Techniken stellen nur einige Optionen in einem größeren Arsenal von Techniken dar, die angewendet werden können, um zwischen Spender- und Empfängergewebe zu unterscheiden. Diese Ansätze umfassen auch die HLA-Typisierung oder die Verwendung von Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung für die Karyotypisierung.11-15 Die Verwendung genomischer Techniken ermöglichte es uns, zellfreie DNA-Tests als Ergänzung anzuwenden, um unsere Bestimmung zu unterstützen, dass kein Tumorrezidiv in Fall 1. Zelle -Free-DNA-Tests auf Malignität wurden als potenziell nützlich bei der Bestimmung des Wiederauftretens von Krebs beschrieben. Es bleibt jedoch ein sich entwickelndes, experimentelles Diagnosetool.16

Wenn man sich auf den Behandlungsansatz für jeden Fall konzentriert, war Fall 1 eindeutig ein Tumor, der mit der Spender-Pankreas übertragen wurde, da die Herz- und Leber-Empfänger ein metastasiertes Pankreas-Adenokarzinom mit ähnlicher Histopathologie hatten. Im Gegensatz zu SPK-Fällen wäre das Absetzen der Immunsuppression oder das Entfernen der Transplantate bei Herz- und Leberempfängern tödlich gewesen. Infolgedessen starb der Herz- und Leberempfänger schließlich an einem metastasierten Pankreas-Adenokarzinom. In unserem Fall dieNiereund Bauchspeicheldrüse konnten aufgrund der Dialyse- bzw. Insulinoptionen sofort entfernt werden. Zum Zeitpunkt der Allograft-Pankreatektomie und Nephrektomie (6 Monate nach der Transplantation) hatte der Tumor in den angrenzenden Eileiter metastasiert. Obwohl es bei den Explantaten keinen Hinweis auf einen Tumor gabNiere, zeigte ein PET-Scan zum Zeitpunkt der Pankreatektomie und Nephrektomie eine diffuse nodale Aufnahme in den linken supraklavikulären, mediastinalen, mesenterialen und rechten äußeren Darmbeinregionen. Trotz der lokal aggressiven Natur des Tumors mit lymphovaskulärer Invasion führte das Absetzen jeglicher Immunsuppression zu einer Normalisierung des PET-Scans innerhalb von 6 Monaten und zu keinem Hinweis auf eine metastatische Erkrankung. In diesem Fall ermöglichte die einfache Wiederherstellung der Immunantwort die „Abstoßung“ des vom Spender stammenden Tumors. Es ist schwierig zu bestimmen, wie viel der Tumorkontrolle mit der Wiederherstellung der immunvermittelten Tumorüberwachung durch Stoppen der Immunsuppression im Vergleich zur alloimmunen Abstoßung von tumortragenden Spender-HLA zusammenhängt. Die Tatsache, dass die Alloimmunantwort wahrscheinlich einen wesentlichen Beitrag zur Eliminierung des Tumors lieferte, spiegelt sich in dem dramatischen Anstieg der Anti-HLA-Antikörper gegen eine cPRA von 100 Prozent wider. Trotz ihres hohen Wertes an reaktiven Antikörpern erhielt sie etwa 2 Jahre nach ihrer Explantation eine 0-nicht übereinstimmende Nierentransplantation und es geht ihr weiterhin gut, ohne Anzeichen eines Tumorrezidivs.

Die Malignität in Fall 2 trat in der transplantierten Bauchspeicheldrüse eines SPK-Empfängers 10 Jahre nach der Transplantation auf. Nach der Bestätigung des Spenderursprungs des Tumors werden sowohl die Bauchspeicheldrüse als auchNierewurden explantiert und die Immunsuppression wurde gestoppt. Wie im Fall 1 ermöglichte die Entfernung beider Organe eine vollständige Beendigung der Immunsuppression und führte zu einer Auflösung der systemischen Lymphadenopathie und des Hypermetabolismus an der Stelle des Pankreastransplantats, die bei sequentiellen PET-Scans beobachtet wurden. Die Entscheidung, das normal Funktionierende zu entfernenNierentransplantationohne Anzeichen einer Krankheit war schwierig, aber da der Tumor von einem Spender stammte, machten wir uns Sorgen über eine okkulte Krankheit. Wir wollten auch darauf vorbereitet sein, Checkpoint-Inhibitoren einzusetzen, um die Immunantwort zu verstärken, wenn das Absetzen der Immunsuppression nicht ausreicht, um die Tumorzellen zu entfernen. In Fall 2 war, wie in Fall 1, das Absetzen der Immunsuppression auch mit einem Anstieg der spenderspezifischen HLA-Antikörper und einem cPRA von fast 100 Prozent verbunden, was darauf hindeutet, dass die Alloimmunantwort zur Kontrolle des Tumors beitrug. 2 Jahre nach den Explantaten gab es keinen Hinweis auf ein Wiederauftreten, und der Patient ist sowohl für eine Nieren- als auch für eine Bauchspeicheldrüsentransplantation aktiv.

Fall 3 unterscheidet sich von den anderen darin, dass die vom Spender stammende Malignität bei einem nicht funktionierenden Patienten auftratKidney Allotransplantat 13 Jahre nach SPK, und das Pankreastransplantat funktionierte normal. Zum Zeitpunkt der Nephrektomie gab es keinen Hinweis auf eine metastatische Erkrankung, sodass die Immunsuppression gesenkt, aber aufgrund der anhaltenden hervorragenden Funktion der Bauchspeicheldrüse nicht gestoppt wurde. Eine Transplantations-Pankreatektomie hätte die Beendigung der Immunsuppression ermöglicht und wäre im Einklang mit der Literatur bei Einzelorgantransplantationen gewesen, bei denen die Entfernung des Transplantats und die Beendigung der Immunsuppression die Standardansätze sind. Die Behandlung von SPK-Patienten bleibt jedoch komplexer als die Behandlung vonNiereoder PTA-Transplantationen, da Anbieter die Risiken der Entfernung eines normal funktionierenden Transplantats, das möglicherweise tumorfrei ist, abwägen müssen. Diese Entscheidung beinhaltete daher eine Risiko-Nutzen-Abwägung durch das Transplantationsteam und ein Gespräch mit dem Patienten über Präferenzen. Der Empfänger wollte schließlich nicht auf die Immunsuppression verzichten und war der Meinung, dass die Vorteile einer funktionierenden Bauchspeicheldrüse die Risiken eines erneuten Auftretens der Krankheit überwogen. Bei Auftreten von Metastasen (Lungenerguss, Leberläsionen) wurde die Immunsuppression beendet. Sie hatte weiterhin eine normale Pankreasfunktion, entwickelte jedoch starke Schmerzen an der Stelle des lokalen Rezidivs und benötigte eine Thoraxdrainage zur Drainage des malignen Ergusses. Zu diesem Zeitpunkt wurden Checkpoint-Inhibitoren eingeleitet, aber aufgrund ihres gebrechlichen Zustands und ihrer normalen Funktion (damals) wurde das Pankreas-Allotransplantat nicht entfernt. Innerhalb weniger Wochen nach Beginn der Checkpoint-Inhibitoren führten ihr steigender Insulinbedarf und starke Schmerzen über dem Pankreas-Allotransplantat jedoch zu einer Transplantations-Pankreatektomie. Die Wirksamkeit der Checkpoint-Inhibitor-Therapie war bemerkenswert, und die induzierte aggressive Abstoßung trat fast sofort ein. Rückblickend hätte die Pankreatektomie vor Beginn der Checkpoint-Inhibitoren durchgeführt werden sollen, da die Entfernung des deutlich entzündeten und vaskulären Allotransplantats eine Herausforderung darstellte. Die Komplikationen eines höheren Blutverlusts und einer tiefen Venenthrombose nach der Explantation hätten möglicherweise vermieden werden können. Daher kann es am sichersten sein, die Bauchspeicheldrüse zu entfernen, bevor die Checkpoint-Inhibitoren eine massive Entzündungsreaktion auslösen können. Trotz der negativen Aspekte der durch die Checkpoint-Inhibitor-Therapie induzierten Abstoßung war die aggressive Immunantwort auch mit der raschen Besserung ihrer metastasierten Erkrankung verbunden. Innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Immuntherapie haben sich die Lungen-, Leber- und Lymphläsionen basierend auf Bildgebungsstudien wesentlich verbessert.

Wir haben uns entschieden, die Patienten für beides zu reaktivierenNiereallein oder SPK in den Fällen 1 und 2 nach 2 Jahren Krebsfreiheit. Obwohl die Entscheidung, mit der Transplantation fortzufahren, für alle potenziellen Empfänger mit behandelten Krebserkrankungen in der Vorgeschichte von krankheitsfreien Überlebensschätzungen für jede bösartige Erkrankung abhängt, sind diese Daten für die hier beschriebenen Szenarien nicht verfügbar. Wir sind optimistisch, dass das Immungedächtnis für das Spender-HLA in der Lage sein wird, eine angemessene Kontrolle des ursprünglichen, vom Spender stammenden Tumors aufrechtzuerhalten, aber eine strenge Nachsorge wird notwendig sein, um sicherzustellen, dass die Reinitiation der Immunsuppression die immunvermittelte Kontrolle des Tumors nicht beeinträchtigt hat. Das anhaltende Vorhandensein von DSA deutet auf eine anhaltende Antitumoraktivität hin und könnte für zukünftige Studienzwecke überwacht werden.
Zusammenfassend sollte der Befund einer metastasierten, vom Spender stammenden Malignität nach einer SPK die sofortige Entfernung des Allotransplantats mit der primären Läsion, die Beendigung der Immunsuppression und eine starke Überlegung zur Entfernung des zweiten Allotransplantats veranlassen. Wenn die natürliche Immunüberwachung, die mit dem Stoppen der Immunsuppression verbunden ist, die metastasierende Erkrankung nicht kontrollieren kann, kann die Checkpoint-Hemmung die natürliche Immunantwort verstärken und die aggressive metastasierende Erkrankung erfolgreich kontrollieren. Dieser Algorithmus ist nur möglich fürKidney- oder SPK-Empfänger, da diese Patienten im Gegensatz zu Herz-, Lungen- oder Leberempfängern nach der Entfernung des Allotransplantats alternative medizinische Therapien erhalten. Diese Strategie steht im Einklang mit einer breiten Literaturrecherche, die zeigt, dass eine erfolgreiche Behandlung von metastasierten, von Spendern stammenden malignen Erkrankungen die Entfernung von Allotransplantaten, die Beendigung der Immunsuppression und eine adjuvante Therapie erfordert, die vom Ursprungsgewebe des Tumors diktiert wird, das die gelegentliche Anwendung einer Immuntherapie zur Verstärkung der Immunantwort umfassen kann.

DANKSAGUNGEN

Der Inhalt liegt ausschließlich in der Verantwortung der Autoren und gibt nicht unbedingt die offizielle Meinung der National Institutes of Health wieder.

Aus 'Metastasierende, von Spendern stammende Malignome nach gleichzeitiger Pankreas-Nieren-Transplantation: Drei Fallberichte und Behandlungsstrategien

durchDominic Amara, BA,1 et al

---© 2020 Der/Die Autor(en). Herausgegeben von Wolters Kluwer Health, Inc. DOI 10.1097/txd.0000000000001090

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