Teil 3: Calpastatin verhindert Angiotensin-Il-vermittelte Podozytenverletzung durch Aufrechterhaltung der Autophagie

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Bitte klicken Sie hier zu Teil 2

Zistanchebehandeln kannakutes Nierenversagen

Abbildung 8| Eine Calpastatin-Überexpression verhindert eine durch Angiotensin II (Angel) plus salzreiche Ernährung (HSD) induzierte Autophagie-Herunterregulierung in Podozyten. (a,b) Repräsentative Immunfluoreszenzbilder der Expression von P62 (grün) und Podocalyxin (PODXL; rot) in Glomeruli von Mäusen mit grün fluoreszierendem Protein (GFP)-LC3 und CST'9 (transgenes Calpastatin) GFP-LC3 nach 6 Wochen Engel plus HSD. Abbildungsunterteile mit Apostroph zeigen eine höhere Vergrößerung an. Kerne wurden mit Hoechst (blau) gefärbt.Balken =50 um. (c,d) Quantifizierung von P62 plus Fläche pro glomerulärem Abschnitt. n=9 Wildtyp (WT)-Mäuse und n=7 CST'9-Mäuse in (c) und n=16 GFP-LC3-Mäuse und n=16 CST'9 GFP-LC3-Mäuse in (d). Die Werte sind als einzelne Plots dargestellt und bedeuten ± SEM. Mann-Whitney-Test:**P=0.0033 in (c),**P=0.0011 in (d),(e,f) Repräsentativ

Immunfluoreszenzbilder der Expression von GFP (grün) und P62 (rot) in Glomeruli von GFP-LC3- und CST'9GFP-LC3-Mäusen nach 6 Wochen Angel plus HSD. Abbildungsunterteile mit Apostroph zeigen eine höhere Vergrößerung an. Die Pfeilspitzen zeigen GFP plus P62 plus Autophagosomen an. (g) Quantifizierung der Anzahl von LC3-plus-P62-plus-Punkten pro Podozyten.n =11-GFP-LC3-Mäuse und n =16-CST19-GFP-LC3-Mäuse. Die Werte sind als einzelne Plots dargestellt und bedeuten ± SEM. Ungepaarter t-Test mit gleicher SD: P=0.1014. Um die Anzeige dieses Bildes zu optimieren, lesen Sie bitte die Online-Version dieses Artikels unter www. nieren-international org.

bestätigten die Wirkung des Winkels auf die Podozytenverletzung und das Podozyten-spezifische Gen-Targeting von AT1 zeigte, dass die Aktivierung von AT1-Rezeptoren im Glomerulus bei experimenteller Lupusnephritis ausreicht, um eine Nierenschädigung ohne Bluthochdruck zu beschleunigen. Die Calpain-vermittelte Autophagie-Dysregulation in unserem Modell könnte mit der direkten AnglI-AT1-Signalübertragung auf Podozyten in Verbindung gebracht werden oder eine Folge von Bluthochdruck sein. Auf diese Frage können wir eine frühe Antwort geben. Tatsächlich fanden wir im DOCA-Salzmodell auch eine P62-Akkumulation in Podozyten von hypertensiven Mäusen (ergänzende Abbildung S3). Dies deutet darauf hin, dass in diesem Modell, das angeblich winkelunabhängig ist, eine Autophagieblockade in Podozyten auftritt. Weitere Studien zur Bewertung der Podozytenschädigung im Zusammenhang mit der Calpainaktivität und dem autophagischen Fluss bei Mäusen mit selektivem AT1-Mangel in Podozyten wären erforderlich, um abzugrenzen, ob eine solche Regulation der Podozytenautophagie von direkten oder indirekten Wirkungen von Angi abhängt.

Calpain-1 und Calpain-2 sind allgegenwärtige entzündungsfördernde Proteasen, deren Aktivität durch Calpastatin, ihren spezifischen Inhibitor, kontrolliert wird. Tatsächlich hemmt Calpastatin selektiv Cal-Schmerzen und bisher keine anderen Proteasen. Die Calpain-Aktivierung wurde kürzlich in mehreren pathologischen Kontexten mit einer Nierenschädigung in Verbindung gebracht.“ Es wurde festgestellt, dass der transiente Rezeptorpotentialkanal C6 des Calciumkanaltransporters Calpain -1 in Podozyten über Ca²f/Calcineurin-Aktivierung aktiviert. Nieren von Patienten mit fokaler und segmentaler Glomerulosklerose hatten eine erhöhte transiente Rezeptorpotentialkanal-C6-Expression, eine erhöhte Calpain- und Calcineurin-Aktivität und eine verringerte Expression des Calpain-Ziels Talin-1, das für die Stabilität des Podozyten-Zytoskeletts entscheidend ist.' Der transiente Rezeptorpotentialkanal C6 bindet auch direkt an Calpain-1 und Calpain-2. Diese Wechselwirkung ist entscheidend für die Regulation der Talin-1-Spaltung und die Steuerung der Motilität von Podozyten.2

Transgene Mäuse, die Calpastatin überexprimieren, sind vor Gefäßumbau und AngII-abhängiger Entzündung geschützt; gegen Entzündung in Modellen von Glomerulonephritis, Sepsis oder Allotransplantat-Abstoßung; und gegen altersbedingte Entzündungen./„Podozytenverletzungen bei diesen Mäusen wurden nicht untersucht. Peltier et al. zeigten, dass eine Überexpression von Calpastatin eine Angl-abhängige perivaskuläre Entzündung in den Nieren verhinderte. Somit könnte zumindest ein Nierenschutz bei CST-Mäusen vermittelt werden teilweise durch einen entzündungshemmenden Mechanismus.Wir bewerten die Infiltration von Makrophagen und Lymphozyten in unserem Modell und fanden keinen signifikanten Unterschied in der Nierenentzündung zwischen CST- und Kontrollmäusen bei der Analyse der globalen Nieren-Leukozyten-Infiltration (ergänzende Abbildung S6).

CistanchekannNierenerkrankungen lindern

Calpain war kürzlich an der Autophagieregulation beteiligt (kürzlich in Weber et al. besprochen) mit interessanten endo-atheroprotektiven Eigenschaften der Calpain-Hemmung im diabetischen Kontext durch die Wiederherstellung der Autophagie. Hier, wir

Abbildung 9] Stress des glomerulären endoplasmatischen Retikulums (ER) und oxidativer Stress. (a) Quantitative Polymerase-Kettenreaktionsanalyse der mRNA-Expression von Genen des ER-Stress-, oxidativen Stress- und Apoptose-Signalwegs unter Verwendung eines quantitativen Polymerase-Kettenreaktions-Arrays von Qiagen in Glomeruli vom Wildtyp (WT), Nphs2.cre Atg5, und CST'9-Mäuse nach 6 Wochen Angiotensin II (Angel) plus Hochsalzdiät (HSD). Die Daten werden als Heatmap der Log2-fachen Änderung der Genexpression dargestellt. n=5 Mäuse pro Genotyp. (b) Darstellung der Gene, die in Nphs2.cre-Atg5-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen signifikant hoch- oder herunterreguliert wurden. (c) Darstellung der Gene, die in CST19-Mäusen im Vergleich zu WT-Mäusen signifikant hoch- oder herunterreguliert sind. (b,c) Ungepaarter t-Test mit gleicher SD: P<>

Zistanchekannakutes Nierenversagen behandeln

berichteten, dass die Calpain-Hemmung durch Calpastatin-Überexpression (i) Podozyten-Schäden während Bluthochdruck verhinderte und (ii) die Autophagie in Podozyten wiederherstellte, wodurch eine neue schädliche Rolle der Calpain-Aktivierung während Bluthochdruck durch die Hemmung der Autophagie hervorgehoben wurde.

In vitro wurde gezeigt, dass fast alle ATG-Proteine ​​durch Calpaine gespalten werden. Hier postulierten wir, dass die Aufrechterhaltung der Autophagie bei hypertensiven CST'8-Mäusen durch Calpain-Hemmung vermittelt wurde. Um unsere Hypothese zu untermauern, zeigten wir, dass Podozyten von CSTTg eine verringerte Calpain-Aktivität aufweisen, wenn sie mit AnglI herausgefordert werden

in vitro (Abbildung 3c). Wir fanden einen erhöhten ATG5-Proteinspiegel in Podozyten von CST'-Mic, was darauf hindeutet, dass die Calpastatin-Überexpression die Calpain-vermittelte ATG5-Spaltung in diesem Zusammenhang verhinderte (Abbildung 5a). Im Gegensatz dazu wurde gezeigt, dass die Calpastatin-vermittelte Calpain-Hemmung unabhängig von der Hemmung ihrer Protease-Aktivität sein könnte; Daher konnten wir die Regulierung der Autophagie durch Calpastatin unabhängig von der enzymatischen Aktivität von Calpain nicht ausschließen.

Zusammenfassend zeigten diese Ergebnisse eine zuvor nicht erkannte Rolle von Calpastatin bei der Regulation der Podozyten-Autophagie und lieferten einen Anhaltspunkt für die Untersuchung neuer therapeutischer Strategien zur Verbesserung des Überlebens von Podozyten bei hypertensiven Nephropathien.

OFFENLEGUNG

Alle Autoren erklärten keine konkurrierenden Interessen.

DANKSAGUNGEN

Diese Arbeit wurde vom Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) und der Université de Paris.IB unterstützt

unterstützt durch ein Graduiertenstipendium des Ministere de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie. OL wurde durch einen European Foundation for the Study of Diabetes (EFSD)-Preis finanziert, der vom EFSD/Novo Nordisk-Programm für Diabetesforschung in Europa unterstützt wurde, und durch ein Stipendium der Société Francophone du Diabetes (SFD). BR und CH wurden durch Starting Grant finanziert 107037 vom Europäischen Forschungsrat und der Europäischen Union (P-LT). YS wurde durch ein Graduiertenstipendium der Fondation de France unterstützt.

Wir danken Elizabeth Huc, Nicolas Perez, Corina Suldac und dem ERI U970-Team (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Frankreich) für die Unterstützung bei der Tierpflege und -handhabung, Nicolas Sorhaindo für biochemische Messungen (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie , Hopital Bichat, Paris, Frankreich) sowie Alain Schmitt und Jean-Marc Masse für Transmissionselektronenmikroskopie (Institut Cochin, Paris, Frankreich). Wir danken Morgane Le Gall (Cochin Proteomic Facility 3P5, Paris, Frankreich) für die Hilfe bei der Silico-Analyse. Wir danken Véronique Oberweis, Bruno Pillard und Cyrille Mahieux (Université de Paris, PARCC, Inserm, Paris, Frankreich) für die administrative Unterstützung.

ERGÄNZUNGSMATERIAL

Ergänzende Datei (PDF)

Abbildung S1. Primäre Podozytenkultur exprimiert Podozytenmarker. Western-Blot-Analyse der Expression der Podozytenmarker NPHS1 und NPHS2 in primärer Podozytenkultur von WT- und CST-Mäusen. Tubulin (TUBA) dient als Ladekontrolle. Repräsentativ für n =4 Mäuse pro Genotyp.

Abbildung S2. Das hohe Basalniveau der Podozyten-Autophagie. (A,B)

Repräsentative Immunfluoreszenzbilder der Expression von GFP (grün) und NPHS1 (rot) in Glomeruli von GFP-LG-Mäusen, die 4 Stunden vor dem Töten mit CQ (80 mg/kg) behandelt wurden oder nicht. Pfeilspitzen zeigen GFP plus Autophagosomen. (C, D) Repräsentative Immunfluoreszenzbilder der Expression von GFP (grün) und P62 (rot) in Glomeruli von GFP-LC3-Mäusen, die 4 Stunden vor dem Töten mit CQ (80 mg/kg) behandelt wurden oder nicht. Pfeilspitzen zeigen GFP plus P62 plus Autophagosomen. (AD) () stehen für eine höhere Vergrößerung. Kerne wurden mit Hoechst (blau) gefärbt. Bar=50 μm. N=4-Mäuse pro Zustand (EH) Repräsentative Immunfluoreszenzbilder der Expression von GFP (grün) und P62 (rot) in primären Podozyten von mit GFP-LC3 behandelten (F, H) oder nicht behandelten (E, G) Mäusen (E, G). Bafilomycin A1 (100 nM) für 4 Stunden.N=5 Mäuse pro Bedingung.

Abbildung S3.P62 reichert sich in Podozyten im DOCA-Salzmodell der Hypertonie an. (AC) Repräsentative Immunfluoreszenzbilder der Expression von P62 (grün) und PODXL (rot) in Glomeruli von WT-Mäusen nach 2 bis 6 Wochen DOCA-Salz-Modell. (') stellen eine höhere Vergrößerung dar. Kerne wurden mit Hoechst （blau）.Bar= 50 μm gefärbt. (D) Quantifizierung der P62-Fläche pro Podozytenfläche (Prozent). N=5-6 Mäuse pro Bedingung. Einweg-Varianzanalyse: Zeit P= 0.0059, Sidaks multipler Vergleichstest: D42 versus D14* P=0.0055, D28 gegenüber D14P=0.8590.

Abbildung S4. Podozytenautophagie ist für die Podozytenentwicklung entbehrlich. (A) Systolischer Blutdruck, (B) Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin und (C) Harnstoff-Stickstoffspiegel im Blut bei Atgsloxlbx- und Nphs2.cre-Atg5oxlox-Mäusen. N =5-6 Mäuse pro Genotyp. Die Werte werden als einzelne Diagramme dargestellt und bedeuten ± SEM. Mann-Whitney-Test: P=0.7273(A), P=0.4286(B) und P=0.6623(C). (DE)Repräsentative Bilder von Masson's trichromgefärbten Abschnitten von Glomeruli von Atg5oxlox- und Nphs2.cre Atgsloxlbx-Mäusen. (FG) Repräsentative Immunfluoreszenzbilder der Expression von PODXL (grün) und WT1 (rot) in Atg5bxlox- und Nphs2.cre-Atgsboxlo-Mäusen. Kerne wurden mit Hoechst (blau) gefärbt. (DG)Bar=50 um.N=6 Mäuse pro Genotyp. (HI) Repräsentative Mikrofotografien von Transmissionselektronenmikroskopie-Schnitten von Glomeruli von Atgslox/ox- und Nphs2.cre-Atgsox/o-Mäusen. Balken=1 ähm. N=3 Mäuse pro Genotyp. Abbildung S5. Eine Calpastatin-Überexpression beeinflusst die Nierenfunktion zu Studienbeginn nicht. (A) Blut-Harnstoff-Stickstoff und (B) Plasma-Albuminspiegel in 12- Wochen alten GFP-LC3- und CST'9 GFP-LC3-Mäusen. N=5 GFP-LC3 und N=6 CST9 GFP -LC3. Die Werte werden als einzelne Diagramme dargestellt und bedeuten ± SEM. Mann-Whitney-Test: P=0.6623 (A) und P=0.9307(B). (C, D) Repräsentative Bilder von Massons Trichrom-gefärbten Abschnitten von Glomeruli von GFP-LC3- und CST19-GFP-LC3-Mäusen. (EH) Repräsentative Immunfluoreszenzbilder der Expression von PODXL (E, F) und NPHS1 (G, H) in GFP-LC3- und CSr9-GFP-LC3-Mäuse. (CH)Balken =50 ähm. (UJ) Assoziierte Quantifizierung der PODXL- und NPHS1-Fläche pro glomerulärem Schnitt. N=5 GFP-LG3 und N=6 CST19 GFP-LC3. Die Werte werden als einzelne Diagramme dargestellt und bedeuten ± SEM. Mann-Whitney-Test: P=0.1898(A) und P= 0.8413 (B).

Abbildung S6. Calpastatin-Überexpression beeinflusst die globale Nierenentzündung nicht. Repräsentative Immunhistochemie der Expression von F4/80(A, B) und CD3 (DE) in GFP-LG3- und CS79-GFP-LC3-Mäusen nach 6 Wochen Angiotensin I plus HSD.Bar=200 um. (C, F)Assoziierte Quantifizierung der F4/80- und CD3-Fläche pro Nierenschnitt. N=7 CST19 GFP-LG3- und N=8 GFP-LC3-Mäuse. Die Werte werden als einzelne Plots und Mittelwerte dargestellt ± SEM. Mann-Whitney-Test: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

Tabelle S1. In-silico-Vorhersage von Calpain-Spaltstellen. Calpain-Spaltstellen wurden in Podozyten-bezogenen und Autophagie-bezogenen Proteinen mit GPS-CCD (http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) und DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio) vorhergesagt .info/hilfe.php).

Ergänzende Datei (Excel)

Ergänzungstabelle S2. Die vollständige Datei der In-silico-Vorhersage von Calpain-Spaltstellen. Calpain-Spaltstellen wurden in Podozyten-bezogenen und Autophagie-bezogenen Proteinen mit GPS-CCD (http://ccd. biocuckoo.org), CaMPDB (http://calpain.org) und DeepCalpain Predict (http://deepcalpain .cancerbio.info/help.php).Prediction-Spaltstellen werden für jedes Protein für GPS-CCD und DeepCalpain Predict wieder aufgenommen.

Cistancheentlasten kannNierenerkrankung

VERWEISE

1. Coresh J., Selvin E., Stevens LA, et al.Prävalenz chronischer Nierenerkrankungen in den Vereinigten Staaten.JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C, et al. An wen sollte CNI gerichtet werden 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al, Cyclic stretching force selected up-screening? Auswirkungen von Diabetes, Bluthochdruck und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77.reguliert transformierende Wachstumsfaktor-beta-Isoformen in kultivierten Ratten-Mesangialzellen. Bin J. Pathol. 1996;148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, et alRisikofaktoren für ESRD bei Personen mit 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W.Podozytenschaden ist eine kritische erhaltene geschätzte GFR mit und ohne Albuminurie: Ergebnisse aus der Nieren-Frühbewertung Programm (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et al. Erhöhter Blutdruck und Risiko einer Nierenerkrankung im Endstadium bei Probanden ohne Ausgangs-Nierenerkrankung. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase M., Shibata S., Yoshida S., et al. Eine Podozytenschädigung liegt der Glomerulopathie von Dahl-Salz-hypertensiven Ratten zugrunde und wird durch den Aldosteronblocker Hypertension.2006:47;1084-1093 rückgängig gemacht.

6. Garović VD. Wagner SJ, Turner ST, et al, Podozytenausscheidung im Urin als Marker für Präeklampsie. Am J Obstet Gynecol. 2007;196.320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et al. Die Podozyturie geht der Proteinurie voraus

und klinische Merkmale der Präeklampsie: eine prospektive Längsschnittstudie. Hypertonie. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. Podozytenverlust bei humaner hypertensiver Nephrosklerose. Bin J Hypertens. 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan BC, Lai FM.et al. Intrarenale Expression von miRNAs bei Patienten mit hypertensiver Nephrosklerose. Bin JHypertens. 2010;23:78-84. 10. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. Chronisch proteinurisch

Nephropathien: Ergebnisse und Ansprechen auf die Behandlung in einer prospektiven Kohorte von 352 Patienten mit unterschiedlichen Nierenschädigungsmustern.Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et al. Angiotensin-l-abhängiger anhaltender Podozytenverlust aus destabilisierten Glomeruli verursacht ein Fortschreiten der Nierenerkrankung im Endstadium. Niere Int. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. Die Wirkungen von Angiotensin-II-Rezeptorblockern auf Podozytenschädigung und glomeruläre Apoptose in einem Rattenmodell der experimentellen Streptozotocin-induzierten diabetischen Nephropathie. Acta Histochem. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Angiotensin Ⅱl trägt zur Podozytenschädigung bei, indem es die TRPC6-Expression über einen NFAT-vermittelten positiven Feedback-Signalweg erhöht. J. Pathol.2011;179:1719-1732.

14. Die EUCLID-Studiengruppe. Randomisierte placebokontrollierte Studie mit Lisinopril bei normotensiven Patienten mit insulinabhängigem Diabetes und Normoalbuminurie oder Mikroalbuminurie. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et al, Proteinuria,a target for renoprotection in patienten with type 2 diabetic nephropathy: Lessons from RENTAL. Niere Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. Änderungen der glomerulären Permselektivität, die durch Angiotensin II induziert werden, implizieren eine Podozyten-Dysfunktion und eine Proteinumlagerung des Schlitzdiaphragmas. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. Charakterisierung von Angiotensin-Il-Rezeptor-Subtypen in Podozyten. JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et al. Proteinurie und die Expression des Podozyten-Schlitzdiaphragmaproteins Nephrin bei diabetischer Nephropathie: Wirkungen der Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms.Diabetologia. 2002;45:1572-1576.

19. T. Nakamura, C. Ushiyama, S. Suzuki et al. Wirkungen von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmern, Angiotensin-Ⅱ-Rezeptor-Antagonisten und Calcium-Antagonisten auf Urin-Podozyten bei Patienten mit IgA-Nephropathie.Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG, et al. Angiotensin II erhöht die zytosolische Calciumaktivität in Rattenpodozyten in Kultur. Niere Int. 199752:687-693.

21. Praga, M., Hernandez, E., Montoyo, C., et al. Langfristige vorteilhafte Wirkungen der Hemmung des Angiotensin-Converting-Enzyms bei Patienten mit nephrotischer Proteinurie. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S, et al. Angiotensin Ⅱ1 erhöht die intrazelluläre Calciumaktivität in Podozyten des intakten Glomerulus. Niere Int, 200057: 41-49.

23. Gloy J, Henger A. Fischer KG, et al. Angiotensin II moduliert zelluläre Funktionen von Podozyten. Niere Int. Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D., Taraba E., et al. Stretch reduziert die Nephrin-Expression über einen Angiotensin-Il-AT(1)-abhängigen Mechanismus in menschlichen Podozyten: Wirkung von Rosiglitazon. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. Dehnung, Spannung und Adhäsion – adaptive Mechanismen des Aktin-Zytoskeletts in Podozyten. Eur j Cell Biol. 2006;85:229-234.

Schritt in der Entwicklung von Glomerulosklerose bei der hypertensiven Ratte ohne Desoxycorticosteron ohne Nephrektomie. Virchows Archiv. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, et al. Der Verlust der Autophagie verringert die Masse und Funktion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse mit der daraus resultierenden Hyperglykämie. Zellmetab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et al. Autophagy is important in islet homeostasis und kompensatorische Zunahme der Beta-Zellmasse als Reaktion auf eine fettreiche Ernährung, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, l

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et al. Endothelzell- und Podozyten-Autophagie schützen synergistisch vor Diabetes-induzierter Glomerulosklerose. Autophagie. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C, et al. Autophagy beeinflusst die Anfälligkeit für glomeruläre Erkrankungen und hält die Homöostase der Podozyten bei alternden Mäusen aufrecht. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S., Kitamura H., Adachi A., et al. Zwei Arten von Autophagie in den Podozyten in Nierenbiopsieproben: eine ultrastrukturelle Studie. J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K. Tanida l, Shirato l, et al. MAP-LC3, ein vielversprechender autophagosomaler Marker, wird während der Differenzierung und Erholung von Podozyten aus PAN-Nephrose verarbeitet. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N., Levine B., Cuervo AM, et al. Autophagy bekämpft Krankheiten durch zelluläre Selbstverdauung. Nature.2008;451:1069-1075.

36. Yang LLP, Fu S, et al. Defekte hepatische Autophagie bei Fettleibigkeit fördert ER-Stress und verursacht Insulinresistenz. Zellmetab.2010;11:467-478. 37.Xie Z, Klionsky DJ. Autophagosomenbildung: Kernmaschinerie und Anpassungen. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. Nährstofferkennung, Autophagie und diabetische Nephropathie. Diabetes. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al. Autophagie: ein neuartiges therapeutisches Ziel für Nierenerkrankungen. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. Huber TB. Edelstein CL, Hartleben B, et al. Neue Rolle der Autophagie bei Nierenfunktion, Krankheiten und Alterung, Autophagie. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB. Auswirkungen der Autophagie auf glomeruläre Alterung und Krankheit. Zellgeweberes. 2011;343:467-473.

42. Bork T., Liang W., Yamahara K., et al. Podozyten halten unabhängig von der mTOR-Signalgebung ein hohes Basalniveau an Autophagie aufrecht.Autophagy.2020;16:1932-1948.

43. J. Peltier, A. Bellocg, Perez, et al. Die Calpain-Aktivierung und -Sekretion fördern die glomeruläre Schädigung bei experimenteller Glomerulonephritis: Beweise von Calpastatin-transgenen Mäusen. JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A, et al.Podocyte-specific expression of Cre-recombinase in transgenic mice. Genesis.2003;35:39-42.

45. Hara T., Nakamura K., Matsui M., et al. Die Unterdrückung der basalen Autophagie in Nervenzellen verursacht bei Mäusen eine neurodegenerative Erkrankung. Nature.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, et al. Das Tetraspanin CD9 kontrolliert die Migration und Proliferation von Parietalepithelzellen und das Fortschreiten der glomerulären Erkrankung. Nat Commun. 2019:10:3303.

47. Bolle G., Flamant M., Schordan S. et al. Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor fördert glomeruläre Schädigung und Nierenversagen bei schnell fortschreitender halbmondförmiger Glomerulonephritis. Nat Med. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O., Milon M., Virsolvy A., et al. Die direkte Wirkung von Endothelin-1 auf Podozyten fördert die diabetische Glomerulosklerose. J. Am. Soc. Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C., Bollee G., Lenoir O., et al. Kernfaktor Erythroid 2--verwandter Faktor 2 treibt die podozytenspezifische Expression des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors Y an, der für die Resistenz gegen halbmondförmiges GN wesentlich ist. J Am Soc Nephrol,. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R. et al. Von T-Lymphozyten freigesetzte Calpaine spalten TLR2, um die IL-17-Expression zu kontrollieren. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et al. Das Calpain/Calpastatin

System hat gegensätzliche Rollen beim Wachstum und der metastatischen Ausbreitung von Melanomen. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B., Zafrani L., Nassar D., et al. Calpaine tragen zur Gefäßreparatur bei der schnell fortschreitenden Form der Glomerulonephritis bei: mögliche Rolle ihrer Externalisierung. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26. Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et al. Aktivierung eines lokalen

53. Weber J., Pereira Sena P., Singer E., et al. Killing Two Angry Birds mit einem Gewebe-Angiotensin-System in Podozyten durch mechanische Belastung. Niere Int. 2004;65:30-39.stone: Aktivierung der Autophagie durch Hemmung von Calpainen bei neurodegenerativen Erkrankungen und darüber hinaus.Biomed Res Int. 2019;2019:4741252.