Mitophagie bei zerebraler Ischämie und Ischämie/ReperfusionsverletzungⅡ

PATHOPHYSIOLOGIE DER ISCHÄMISCHEN REPERFUSIONSVERLETZUNG (ABBILDUNG 2)

Klinische Klassifikation des ischämischen Schlaganfalls

Der ischämische Schlaganfall, auch als zerebrale Ischämie bekannt, ist eine bedeutende Art aller Schlaganfallfälle. Diese Krankheit tritt auf, wenn Blutgerinnsel oder Plaques die Gehirnarterien blockieren oder verengen. Abhängig vom pathologischen Zustand kann der ischämische Schlaganfall in mehrere Subtypen unterteilt werden: Intrakranielle Arterienstenose, akuter Arterienverschluss und chronischer Arterienverschluss. Intrakranielle arterielle Stenose bezieht sich auf die Verengung von Arterien, die durch die Bildung von Fettablagerungen, sogenannten atherosklerotischen Plaques, und die gleichzeitige Verdickung der Gefäßwände verursacht wird.

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In intrakraniellen Arterien, einschließlich mittlerer Hirnarterien, Arteria basilaris, Halsschlagadern und intrakraniellen Wirbelarterien, können verengte Blutgefäße den Blutfluss erheblich reduzieren, was zu einem ischämischen Ereignis führt (Chimowitz et al., 2005; Banerjee und Chimowitz, 2017). Eine systematische Analyse, die sich auf die Rolle der intrakraniellen Atherosklerose beim ischämischen Schlaganfall konzentriert, weist darauf hin, dass eine Atherosklerose-induzierende Stenose mit einem Grad von mehr als 30 Prozent eine Ursache für einen tödlichen Hirninfarkt sein kann (Mazighi et al., 2008). Die atherosklerotische Plaque ist thrombogen. Sobald seine Kappe aufgebrochen ist, kann sich ein instabiles Gerinnsel bilden, das die Arterien verengt oder vollständig verschließt. Das Blutgerinnsel, das die betroffene Stelle blockiert, kann sich lokal bilden oder anderswo entstehen, z. B. im Herzen, und durch das Kreislaufsystem embolisieren.

Das Platzen von Plaques und Gerinnselembolien ist normalerweise mit einem akuten arteriellen Verschluss verbunden, der innerhalb von Stunden zu Schlaganfallsymptomen führt (Malhotra et al., 2017). Der Verschluss kann auch chronisch sein (mehr als 4 Wochen andauern), wenn das Gehirn die zerebrale Hämodynamik verändert und den Blutfluss kompensiert, indem es als Reaktion auf die reduzierte arterielle Blutversorgung einen Kollateralkreislauf aufbaut (Sundaram et al., 2017). In diesem Fall kann die Krankheit bei ausreichender Kollateralkompensation asymptomatisch und gutartig sein (Powers et al., 2000); Eine chronische Okklusion ohne ausreichende Kompensation durch den Kollateralkreislauf kann immer noch zu einer chronischen zerebralen Hypoperfusion führen, die zu einem ischämischen Infarkt führt. In einigen Fällen können Patienten mit chronischer Okklusion über einen langen Zeitraum (mehr als 3 Monate) spontan rekanalisieren (Delgado et al., 2015).

Management des ischämischen Schlaganfalls

Thrombolytika und Rekanalisationsverfahren werden als Reperfusionsstrategien entwickelt, um den Blutfluss in betroffenen Arterien wiederherzustellen. Üblicherweise werden diese drei Subtypen des Schlaganfalls im klinischen Umfeld unterschiedlich therapiert. Aufgrund technischer Grenzen sind schwere Stenosen und akute Arterienverschlüsse schwer genau zu unterscheiden (Clevert et al., 2006). Dennoch kann die richtige Diagnose für eine optimale Behandlung und eine bessere Prognose von Vorteil sein. Die intravenöse Thrombolyse ist die einzige zugelassene Therapie für AIS-Patienten und kann innerhalb von 3 h nach Symptombeginn verabreicht werden. Klinische Ergebnisse der medikamentösen Thrombolysebehandlung allein bei Patienten mit schwerer Stenose und Okklusion haben jedoch eine schlechter als erwartete Prognose und eine geringere Wirksamkeit gezeigt (Mokin et al., 2012).

Klinische Studien, die sich auf die Auflösung von Gerinnseln konzentrieren, deuten darauf hin, dass die intravenöse Thrombolysetherapie allein eine niedrige Rekanalisationsrate von nur 30–40 Prozent bei den Patienten hat (Chen et al., 2012). Eine weitere Analyse der klinischen Ergebnisse der intravenösen Thrombolyse bei Verschluss der A. carotis interna weist darauf hin, dass die Rate günstiger Ergebnisse bei 25 Prozent liegt (Mokin et al., 2012). Revaskularisierungsbehandlungen, einschließlich Stenting oder Endarteriektomie, wurden daher für Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Stenose empfohlen. Im Vergleich zur intravenösen Thrombolyse haben Thrombektomie-Empfänger eine signifikant geringere Inzidenz von ipsilateralen Schlaganfällen, was eine bessere Prognose bedeutet. Arterielle Therapien erzielen auch bei Patienten mit akutem Verschluss ein besseres Ergebnis (Mokin et al., 2012). Im klinischen Umfeld wird die Endarteriektomie jedoch von vielen nicht als Option zur Behandlung eines vollständigen ICA-Verschlusses angesehen, da diese Operation immer noch technisch schwierig durchzuführen ist, um eine postoperative Thrombusbildung zu verhindern und eine gute Prognose aufrechtzuerhalten (Kao et al., 2007; Chen et al ., 2012; Faggioli et al., 2013).

Bis jetzt geht die Suche nach wirksamen Behandlungen für chronische Okklusion weiter. Medizinische Behandlungen wie Thrombozytenaggregationshemmer oder intravenöse Gewebeplasminogenaktivatoren können Patienten verabreicht werden, um das Schlaganfallrisiko zu verringern. Chirurgische Ansätze wie Endarteriektomie und Stenting können auch bei der Behandlung chronischer Okklusion verwendet werden, obwohl sie immer noch einige scheinbare Nachteile aufweisen. Wie beim akuten Verschluss kann die Endarteriektomie bei komplexer Gerinnselorganisation fehlschlagen, und die Erfolgsrate der Rekanalisation erreicht bei Patienten mit chronischem Verschluss nur 40 Prozent (Thompson et al., 1986; Xu et al., 2018). Hypoperfusion tritt immer noch bei Patienten auf, die es nicht geschafft haben, den Blutfluss in Rekanalisationstherapien wiederherzustellen, was vermutlich zum Wiederauftreten ischämischer Ereignisse führt (Grubb et al., 1998). Außerdem kann sich beim Stenting das Gerinnsel lösen, wenn der Stent freigesetzt wird, wodurch die intrakranielle Arterie blockiert wird, was zu postoperativen Komplikationen führen kann (Xu et al., 2018).

Ischämie-Reperfusionsverletzung

Bei Patienten, die Rekanalisationstherapien erhalten, kann die plötzliche Wiederherstellung des Blutflusses manchmal schädlich sein und zum sogenannten „Reperfusionsschaden“ führen. I/R-Verletzung bezieht sich auf die Gewebereoxygenierungsverletzung, die durch die plötzliche Rückkehr der Blutversorgung zu ehemals ischämischen oder anoxischen Geweben verursacht wird. Während der Ischämiephase führt die Blutversorgung unterhalb der normalen funktionellen Anforderungen zu Sauerstoff- und Nährstoffmangel, was zu Stoffwechselstörungen (Irie et al., 2014) und Entzündungsreaktionen (Jin et al., 2013) in den betroffenen Bereichen führt. Die Wiederherstellung des Blutflusses wurde daher als grundlegende Behandlung zur Erhaltung der Gewebefunktion angesehen. Zahlreiche Forschungen und klinische Studien zu Reperfusionsbehandlungen haben gezeigt, dass Reperfusionstherapien, einschließlich intravenöser Thrombolytika und endovaskulärer Eingriffe wie mechanischer Thrombektomie, relativ sicher sind und bei der Genesung von Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall (AIS) helfen können, wenn sie innerhalb eines engen Zeitfensters verabreicht werden (Kwiatkowski et al., 1999; Lees et al., 2010; Berkhemer et al., 2014; Jovin et al., 2015).

Die Reperfusion kann jedoch auch zu sekundären Verletzungen in den zuvor ischämischen Geweben führen, da die Wiederversorgung mit Nährstoffen und Sauerstoff eine erhebliche ROS-Produktion und -Akkumulation auslösen kann und gleichzeitig die Kalziumhomöostase verändert, was zu übermäßigem oxidativem Stress und lokalen Entzündungen führt. Solche zellulären Veränderungen verursachen Zellschäden und können den Zelltodweg in den ehemaligen ischämischen Geweben aktivieren.

PProzesse und Mechanismen der I/R-Verletzung (Abbildung 2)

Übermäßiger oxidativer Stress spielt eine entscheidende Rolle bei I/R-Verletzungen

Oxidativer Stress ist eine Störung im Gleichgewicht zwischen freien Radikalen und antioxidativen Fähigkeiten und tritt häufig auf, wenn die Produktion von ROS die antioxidative Abwehr übersteigt. Im ischämischen Stadium induziert ein behinderter Blutfluss mit geringerer Sauerstoff- und Nährstoffversorgung eine Verschiebung des mitochondrialen Stoffwechsels von aerob zu anaerob, wodurch eine geringere Konzentration von ATP und Antioxidantien in den Zellen produziert wird. Eine spätere Rückkehr des Blutflusses in das ischämische Gewebe kann die Reaktivierung der mitochondrialen aeroben Atmung bewirken und somit die Produktion von ROS erhöhen. Aufgrund des verringerten Gehalts an Antioxidantien übersteigt die Oxidation die Antioxidation während der Reperfusionsperiode, wodurch ein erhöhter oxidativer Stress verursacht wird.

Enzymsysteme, einschließlich des Xanthin-Oxidase-Systems, des NADPH-Oxidase-Systems, des Stickoxid (NO)-Synthase-Systems und der Mitochondrien-Elektronentransportkette, sind hauptsächlich am Auftreten von oxidativem Stress beteiligt. In normalen Zellen beginnt der Purinstoffwechsel mit der Umwandlung von ATP in Inosin unter Beteiligung von Desaminasen und Nukleotidasen, gefolgt von seiner weiteren Umwandlung in Hypoxanthin. Die Oxidation von Hypoxanthin zu Xanthin und von Xanthin zu Harnsäure erfolgt später, und Xanthindehydrogenase (XDH) und Xanthinoxidase (XOD) wirken getrennt in diesen beiden Oxidationsprozessen. XDH verwendet NAD plus als Elektronenakzeptor, um NADH zu produzieren, und der Ischämiezustand kann seine Verschiebung zu XOD induzieren, das O 2 als Akzeptor verwendet (Kinuta et al., 1989). Durch die Wiederherstellung von Durchblutung und Sauerstoff kann der Oxidationsprozess im Purinstoffwechsel angeregt werden. Da der XOD-Spiegel zuvor gefördert wird, wird die Bildung von Harnsäure in der Reperfusionsphase von der Produktion von hochreaktiven Superoxid-Anionen (O2–) begleitet. Superoxid kann später in Wasserstoffperoxid (H2O2) und das Hydroxylradikal (OH•) umgewandelt werden, was oxidativen Stress weiter stimuliert und Schäden verursacht. NADPH-Oxidasen sind die Hauptquelle von ROS. Sie oxidieren NADPH zu NADP plus und geben Elektronen an O2 ab, wodurch Superoxid oder H2O2 entsteht.

Es wurde berichtet, dass die Nox/Duox-Familie der NADPH-Oxidasen durch ihre erleichterte Aktivität an der ROS-Produktion während einer I/R-Verletzung beteiligt ist (Wang et al., 2006; Simone et al., 2014). Nox2 war ein Schwerpunkt bei I/R-Verletzungen, die bei einem Schlaganfall auftreten. Mäuse mit Mangel an Nox-Untereinheiten und Mäuse mit Vorbehandlung mit Apocynin (einem Nox2-Inhibitor) zeigen ein bemerkenswert verringertes Infarktvolumen und verbesserte klinische Ergebnisse bei Schlaganfällen (Chen et al., 2009; Jackman et al., 2009), was darauf hindeutet, dass Nox-induzierte ROS eine Rolle spielen erhebliche Rolle bei I/R-Verletzungen. Neben der sofortigen Produktion von ROS regulieren NADPH-Oxidasen auch die ROS-Produktion, indem sie das NO-Synthase-System stimulieren. NO, auch als Endothel-abgeleiteter Entspannungsfaktor bekannt, wird aus L-Arginin durch Stickoxidsynthase (NOS) aus drei Quellen hergestellt: Neuron-NOS (nNOS), induzierbares NOS (iNOS) und Endothel-NOS (eNOS). Die Rolle von NO ist variabel: Es wirkt im Allgemeinen als Antioxidans, aber seine Wechselwirkung mit dem Superoxid-Anion kann zur Bildung von Peroxynitrit (ONOO–) führen (Marla et al., 1997). Durch NADPH-Oxidasen erzeugte ROS können Tetrahydrobiopterin (BH4) oxidieren, einen essentiellen Cofaktor, der die eNOS-Aktivität vermittelt. Die BH4-Oxidation induziert später die Entkopplung von eNOS, was zu einer verringerten NO-Produktion und einer erhöhten ONOO-Produktion von eNOS führt (Landmesser et al., 2003).

Mitochondrien sind der Hauptort der Erzeugung, Wirkung und Verletzung von oxidativem Stress. ROS können aus ETC generiert werden. Bei Ischämie kann zellulärer Stress posttranslationale Modifikationen von oxidativen Phosphorylierungsproteinen in ETC induzieren, wodurch sie empfindlicher für Reoxygenierung werden (Prabu et al., 2006). Gestörte ETC-Komplexe können zu höheren mitochondrialen Membranpotentialen führen, die positiv mit einer höheren ROS-Erzeugung assoziiert sind (Prabu et al., 2006). Erhöhter oxidativer Stress kann auf Mitochondrien abzielen und ETC weiter schädigen, was in der Folge zu einer stärkeren ROS-Bildung führt (Indo et al., 2007). ROS exogenen Ursprungs und die mitochondriale ROS-Erzeugung können zu mitochondrialen DNA-Schäden führen (Indo et al., 2007). Darüber hinaus kann zu viel oxidativer Stress Zellschäden oder Tod verursachen (Abbildung 2).

Kalziumüberladung: Eine weitere Störung bei Ischämie-Reperfusionsverletzung

Zusätzlich zu oxidativem Stress, der durch verschiedene Quellen verursacht wird, spielen eine Calciumüberladung und ein abnormal erhöhter intrazellulärer Ca2+-Spiegel weitere wichtige Pathologien, die eine wichtige Rolle bei der Reperfusionsschädigung spielen. Die anaerobe Atmung bei Ischämie senkt den intrazellulären pH-Wert; somit erlaubt der Na plus /H plus Austauscher (NHE) den Zufluss von Na plus zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes. NHE wird im Allgemeinen während einer Ischämie inaktiviert, aber seine Aktivität kann während der Reperfusion erhöht werden, was zu einem großen Na-plus-Einstrom führt (Allen und Xiao, 2003). Ein niedrigerer ATP-Spiegel bei Ischämie schwächt auch die Aktivität der energieabhängigen Na plus -Pumpen, was zu einem höheren intrazellulären Na plus -Spiegel führt.

Eine Studie aus dem Jahr 1987 legte nahe, dass das vorausgegangene Natrium-Ungleichgewicht eine Ursache für eine Kalziumüberlastung ist, wobei ein Energie-gesättigtes Natrium-Plus-Beladungsmodell verwendet wurde (Grinwald und Brosnahan, 1987). Das Scheitern der Rückkehr zum normalen Na plus-Gleichgewicht bei Sauerstoffwiederherstellung kann die Funktion des Na plus /Ca2 plus-Austauschers (NCX) fördern, der empfindlich auf den intrazellulären Na plus-Spiegel reagiert, was zu einem höheren Ca2 plus-Einstrom führt. Eine Kalziumüberladung wird auch durch eine erhöhte Ca2+-Freisetzung und eine begrenzte Ca2+-Aufnahme aus einer internen Quelle induziert, einschließlich des endoplasmatischen Retikulums (ER) oder des Golgi-Apparats (Chami et al., 2008). Die geförderte Aufnahme von Ca2 plus durch die Mitochondrien erfolgt später nach einer zytosolischen Kalziumüberladung (Brookes et al., 2004). Eine zytosolische und mitochondriale Kalziumüberladung kann auf verschiedene Weise Zellschäden verursachen, einschließlich der Störung der mitochondrialen Funktion (Wang M. et al., 2015), der Förderung der ROS-Produktion (Zhu et al., 2018) und der Induktion des Zelltods (Boehning et al., 2004; Zhu et al., 2018) (Abbildung 2).

MitocHondria-abhängiger Zelltod bei I/R-Verletzung

Zelluläre Veränderungen, einschließlich erhöhtem oxidativen Stress und Kalziumüberladung, können unter Beteiligung von Mitochondrien zu Apoptose führen. Dieser Prozess wird durch Änderungen der mitochondrialen Membranpermeabilität initiiert, die durch die mitochondriale Permeabilitätsübergangspore (mPTP) gesteuert wird. Die Aktivität von mPTP wird wahrscheinlich durch den Ca2-Plus-Spiegel der mitochondrialen Matrix vermittelt, und die mitochondriale Kalziumüberladung, die aus der zytosolischen Kalziumüberladung resultiert, kann die Öffnung von mPTP erleichtern (Qian et al., 1999). Die ROS-Produktion während einer I/R-Verletzung, insbesondere Hydroxylradikale und Wasserstoffperoxid, wurde ebenfalls als unverzichtbar bei der mPTP-Öffnung befunden (Assaly et al., 2012). Die permeabilisierte Membran ermöglicht die Aktivierung und Insertion der pro-apoptotischen Bcl-2-Familienmitglieder BAX und BAK in die Mitochondrienmembran (Wei et al., 2000; Kirkland et al., 2002).

Dies hilft bei der Übertragung von mitochondrialen Proteinen, einschließlich Cytochrom c, von den Mitochondrien in das Cytosol, gefolgt von der Wechselwirkung zwischen Cytochrom c und zwei Cofaktoren, dem apoptotischen Protease-Aktivierungsfaktor 1 (APAF-1) und Pro-Caspase-9 bilden das Apoptosom, das schließlich den Caspase-9-Caspase-3-Signalweg für den Zelltod mit proteolytischen Ereignissen und DNA-Fragmentierung aktiviert (Broughton et al., 2009). Dieser Weg wird als Caspase-abhängiger apoptotischer Weg bezeichnet. Ein anderer Zelltodweg, Caspase-unabhängige Apoptose, kann aktiviert werden, wenn die Zellenergie zur Neige geht (Daugas et al., 2000). Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-1 (PARP-1) ist ein Kernenzym, das sich stromaufwärts des Signalwegs befindet (Yu et al., 2002).

ROS-induzierte DNA-Schäden können eine PARP-1-Überaktivierung auslösen, bei der NAD plus verwendet wird, wodurch der Energiespeicher erschöpft wird. Yuet al. (2002) fanden auch heraus, dass die PARP-1-Aktivierung zur Freisetzung seines nachgeschalteten Ziel-Apoptose-induzierenden Faktors (AIF, ein mitochondriales Flavoprotein) aus der mitochondrialen Zwischenmembran zum Zellkern führen kann, was eine Chromatinkondensation und eine großflächige DNA-Fragmentierung verursacht . Studien haben gezeigt, dass AIF keine direkte DNA-Fragmentierungswirkung hat (Susin et al., 1999; Wang et al., 2002). Daher benötigt es während dieses Prozesses wahrscheinlich einen nachgeschalteten Effektor. Studien haben gezeigt, dass Endonuclease G mit AIF interagieren und eine DNA-Fragmentierung verursachen könnte (Wang et al., 2002; Lee et al., 2005), obwohl ihre Interaktion noch unklar ist. Der PARP-1--induzierte Zelltod ist ein einzigartiger Zelltodweg. Es weist im Allgemeinen Merkmale der Apoptose auf und wird von einigen Forschern auch als nekrotisch angesehen, da die klassische Apoptose energieabhängig ist (Ha und Snyder, 1999).

TDas Gehirn ist anfällig für I/R-Verletzungen

I/R-Verletzungen können in vielen Organen und Geweben auftreten, einschließlich Gehirn, Herz, Skelettmuskeln und Nieren. I/R-Verletzungen in diesen Bereichen weisen einige gemeinsame Merkmale auf, darunter die erhöhte Produktion von ROS, Kalziumüberladung, Entzündungen und die Öffnung von mPTP. Organspezifische Merkmale können jedoch die Schwere der I/R-Verletzung in verschiedenen Organen beeinflussen. Das Gehirn, das Organ, in dem irreversible Schäden innerhalb von 20 min nach Ischämie auftreten und in dem ein enges Zeitfenster (im Allgemeinen 3–4,5 h) für die Reperfusionstherapie gegeben werden kann, gilt als sehr anfällig für I/R-Schäden (Ordy et al., 1993) .

ROS im Gehirn wird hauptsächlich aus Mitochondrien und nicht aus anderen enzymatischen ROS-Quellen als metabolisch aktivem Bereich erzeugt. Das Gehirn macht mehr als 20 Prozent des gesamten Sauerstoffverbrauchs des Körpers aus, hat aber im Vergleich zu anderen Organen einen relativ niedrigen Gehalt an Antioxidantien, was es anfällig für oxidativen Stress macht (Markesbery und Lovell, 2007; Damle et al., 2009; Kalogeris et al. , 2012). Darüber hinaus kann angesammeltes labiles Eisen im Gehirn mit H2O2 reagieren, um hochreaktives •OH zu erzeugen. Diese Reaktion stimuliert die Oxidation und Peroxidation von massiv angesammelten mehrfach ungesättigten Fettsäuren im Gehirn, was noch mehr oxidativen Stress verursacht (Ferretti et al., 2008). Aufgrund der Anfälligkeit des Gehirns für I/R-Verletzungen ist das Auffinden von Zielen zur Verhinderung von Reperfusionsverletzungen des Gehirns bei der Behandlung von Schlaganfällen von Bedeutung.

Verlängerung des therapeutischen Zeitfensters bei ischämischem Schlaganfall: Verzögerte Rekanalisation

Die erfolgreiche Rekanalisation des verschlossenen Gefäßes so früh wie möglich ist weithin als grundlegendes Prinzip der AIS-Behandlung anerkannt. Leider wurden die meisten AIS-Patienten viele Jahre lang aufgrund eines engen therapeutischen Fensters daran gehindert, eine wirksame Rekanalisationstherapie zu erhalten. In den letzten Jahren hat eine Reihe klinischer Studien darauf hingewiesen, dass eine verzögerte Rekanalisation bei ischämischen Gehirnen während eines erweiterten therapeutischen Fensters, bis zu mehr als 24 Stunden, mehreren Tagen und sogar mehr als 1 Monat nach Beginn der Symptome, immer noch Vorteile haben kann [Überprüft von Kang et al. (2020)]. Klinisch haben Fortschritte bei bildgebenden Verfahren eine bessere Charakterisierung des Hirngewebes und des Gefäßstatus bei AIS ermöglicht. Marker für Gehirnischämie werden durch Perfusionsgewichtete Bildgebung/Diffusionsgewichtete Bildgebung (PWI/DWI)-Fehlanpassung und DWI/Fluid-Attenuated Inversion Recovery (DWI/FLAIR)-Fehlanpassung in der Magnetresonanztomographie (MRT) angewiesen.

MRT-Scans mit PWI oder Computertomographie (CT) Perfusions (CTP)-Scans zeigen unterschiedliche Hypoperfusionsgrade. Angesichts dieser Entwicklungen, zusammen mit Fortschritten bei intravaskulären Interventionsgeräten, ist eine Erweiterung des Zeitfensters für die Rekanalisation bei bestimmten Patienten möglich. Zunehmende randomisierte Studien haben gezeigt, dass eine verzögerte Rekanalisation positive Auswirkungen auf die Ergebnisse am 90- Tag hat. Zwei qualitativ hochwertige, randomisierte, kontrollierte klinische Studien (DAWN und DEFUSE 3) zur endovaskulären mechanischen Thrombektomie berichteten, dass eine selektive verzögerte Rekanalisation basierend auf einer Fehlanpassung der Bildgebung die Ergebnisse der Patienten am 90- Tag verbesserte, selbst wenn sie 16–24 Stunden nach Beginn der Symptome durchgeführt wurde (Ragoschke-Schumm und Walter, 2018). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass trotz des Risikos einer I/R-Verletzung, das mit dem verzögerten Zeitpunkt der Rekanalisation zunehmen könnte, eine verzögerte Rekanalisation für einen bestimmten Subtyp von Patienten immer noch vorteilhaft ist.

Cistanche-Neuroprotektionswirkung

Cistanche ist ein Pflanzenextrakt, der für seine neuroprotektiven Eigenschaften bekannt ist, und es wird angenommen, dass sein Wirkungsmechanismus antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Wirkungen beinhaltet. Es gibt mehrere relevante Tests und Anwendungsfälle im Zusammenhang mit den neuroprotektiven Wirkungen von Cistanche, darunter:

1. In-vitro-Studien: In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cistanche-Extrakt Neuronen vor stressbedingten Schäden schützt, indem es oxidativen Stress und Entzündungen reduziert.

2. Tierstudien: Tierstudien haben gezeigt, dass Cistanche vor neuronalen Schäden schützen kann, die durch zerebrale Ischämie, traumatische Hirnverletzungen und Neurotoxin-Exposition verursacht werden.

3. Studien am Menschen: Es gibt begrenzte klinische Beweise für die neuroprotektiven Wirkungen von Cistanche beim Menschen, aber einige Studien deuten darauf hin, dass es die kognitive Funktion verbessern und den altersbedingten Rückgang des Gedächtnisses reduzieren kann.

Luoan Shen1†, Qinyi Gan1†, Youcheng Yang1, Cesar Reis2, Zheng Zhang1, Shanshan Xu3, Tongyu Zhang4 * und Chengmei Sun1,3 *

1 Zhejiang University-University of Edinburgh Institute, School of Medicine, Zhejiang University, Haining, China,

2 VA Loma Linda Healthcare System, Loma Linda University, Loma Linda, CA, Vereinigte Staaten,

3 Institute for Advanced Study, Shenzhen University, Shenzhen, China, 4 Abteilung für Neurochirurgie, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Peking, China