Ist Neuroprotektion endlich Realität?Magnesium und Wasserstoff bei Subarachnoidalblutung

Aneurysmatische Subarachnoidalblutungen bleiben eine tödliche Krankheit, bei der 12 Prozent der Patienten am Iktus sterben.1 Überlebende mit schlechten Noten können auch eine schwere Behinderung als Folge einer frühen Hirnverletzung (EBI) durch hohen intrakraniellen Druck und globales Gehirn haben Hypoperfusion. EBI ist jedoch nicht das einzige Problem, da ein großer Prozentsatz auch eine verzögerte zerebrale Ischämie entwickelt, von der angenommen wird, dass sie hauptsächlich auf zerebralen Vasospasmus zurückzuführen ist.2 Über letzteres wurde viel geforscht und weniger über ersteres.

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Magnesium mit vasodilatatorischer und neuroprotektiver Wirkung (hauptsächlich über die Hemmung der Glutamat-Exzitotoxizität) schien ein guter Kandidat zu sein, der beide Probleme angehen könnte, aber eine große randomisierte placebokontrollierte Phase-3-Studie, die MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid Hämorrhagie), fanden keine positiven Auswirkungen einer intravenösen Magnesiumsulfat-Infusion, die innerhalb der ersten 4 Tage begann und bis zu 20 Tage nach der Aufnahme andauerte.3 Eine der größten Bedenken, die sich aus dieser Studie ergaben, war, dass Magnesium die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert Nun, es ist nicht an der Stelle verfügbar, an der es den größten Unterschied machen könnte.

Höhere Dosen hätten dieses Ziel möglicherweise erreicht, aber schwerwiegende systemische Nebenwirkungen verhindern das Erreichen hoher Serum- und damit Liquorkonzentrationen. Ein alternativer, aber viel weniger untersuchter Ansatz ist die frühzeitige Intervention bei oxidativem Stress, der bei EBI eine wichtige Rolle spielt. Wasserstoff hat in experimentellen Studien antioxidative Eigenschaften gezeigt (durch die Reduktion hochtoxischer Sauerstoffspezies und damit neuronaler Apoptose) und ist hochgradig diffundierbar und erreicht nicht nur das Gehirn, sondern auch subzelluläre Kompartimente.4

Unseres Wissens nach hat sich keine Studie bei dieser Patientenpopulation mit beiden Problemen gleichzeitig befasst. In dieser Ausgabe des Journals stellen Takeuchi et al.5 die Ergebnisse einer kleinen randomisierten placebokontrollierten Studie vor, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Magnesiumsulfat getestet wurde, das an den Tagen 1 bis 14 in die basalen Zisternen infundiert wurde, und zwar in einer minimalen Dosis, die erforderlich ist, um die gewünschten Magnesiumspiegel zu erreichen die CSF.

In einem separaten Arm erhielten andere Patienten zusätzlich zum intrazisternalen Magnesium eine intravenöse Infusion einer mit Wasserstoff angereicherten Glukose-Elektrolyt-Lösung. Ein dritter Arm umfasste Kontrollen, denen Ringer-Laktat intrazisternal und nicht hydrierte Glucose-Elektrolyt-Lösung intravenös verabreicht wurde.

Alle Gruppen hatten eine ventrikuläre und eine lumbale Spinaldrainage, um eine genaue Überwachung des intrakraniellen Drucks zu ermöglichen, um Hydrozephalus-Flüssigkeit nach Bedarf abzulassen und um zu ermöglichen, dass die intrazisternale Infusion nach dem Zirkulieren entlang der Neuraxis abgelassen wird. Um in die 3 Arme aufgenommen und schließlich in einer 1:1:1-Zuordnung randomisiert zu werden, mussten die Patienten einen Hunt- und Kosnik-Score von 4 bis 5 aufweisen, konnten aber aufgrund einer intrazerebralen Blutung oder eines schweren Hirnödems gemäß Neuroimaging nicht Fisher-Grad 4 sein.

Aufgrund von Bedenken hinsichtlich der systemischen Wirkung der Lösungen wurden auch Patienten mit Herzfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz ausgeschlossen. Die Patienten mussten innerhalb von 72 Stunden nach ihrer Blutung entweder durch Clipping oder Coiling behandelt werden.

Die Gruppen waren im Hinblick auf Komorbiditäten und potenzielle Risikofaktoren für die verschlechterten Ergebnisse, wie Raucherstatus und Lokalisation des Aneurysmas, gut aufeinander abgestimmt. Diese Studie ist jedoch stark auf die Sicherung des Aneurysmas durch einen chirurgischen Eingriff ausgerichtet, da nur einer der 37 eingeschlossenen Patienten einem Coiling unterzogen wurde und der Rest einen chirurgischen Eingriff hatte; Um bei einem Patienten, der sich winden musste, eine intrazisternale Magnesiuminfusion bereitzustellen, wurde ein Zisternenkatheter über eine supraorbitale Schlüsselloch-Minikraniotomie eingeführt.

Die Patienten, die die Magnesiuminfusion erhielten, hatten signifikant höhere Magnesiumspiegel im Liquor (aber nicht im Serum) und hatten signifikant weniger wahrscheinlich zerebrale Vasospasmen oder verzögerte zerebrale Ischämie. Darüber hinaus hatten die Patienten, die die Kombinationstherapie mit Magnesium- und Wasserstoffinfusionen erhielten, im Vergleich zu den Kontrollen niedrigere Malondialdehydspiegel im Serum, ein Marker für oxidativen Stress, und diejenigen, die nur eine Magnesiuminfusion erhielten, hatten eine niedrigere neuronenspezifische Enolase, einen Marker für neuronalen Stress Verletzung, verglichen mit Kontrollen sowohl im Serum als auch im CSF.

Weder bei intrazisternalem Magnesium noch bei der Kombination mit Wasserstoff traten systemische Komplikationen auf; Die Komplikationen des Zentralnervensystems (einschließlich Meningitis, Hydrozephalus oder Reruptur) waren zwischen den 3 Gruppen nicht unterschiedlich. Darüber hinaus erzielte bei der 1--Jahres-Follow-up ein höherer Prozentsatz der Patienten in den 2 Behandlungsarmen gute bis ausgezeichnete funktionelle Ergebnisse, wie anhand der modifizierten Rankin-Skala bestimmt, und eine höhere Unabhängigkeit, wie anhand des Barthel-Index bewertet. Sicherlich wirft diese einzelne Studie mit geringem Volumen (151 Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung, die über 4 Jahre behandelt wurden) mit einer sehr kleinen Anzahl von Patienten in jedem Arm Bedenken hinsichtlich der externen Validität auf.

Auch kontinentale Unterschiede bei der Behandlung von aneurysmatischen Subarachnoidalblutungen können die Ergebnisse beeinflussen: Der Behandlungsstandard für die Behandlung von Patienten mit Subarachnoidalblutung in Japan und China ist die Verwendung von Fasudil, einem RhoA/Rho-Kinase-Hemmer, der zu einer verringerten Vasokonstriktion führt, anstelle von Nimodipin wie es in Europa und Nordamerika der Fall ist. Auch die in der Studie verwendete Behandlungsmodalität unterscheidet sich bei einem großen Prozentsatz der Patienten von der derzeitigen Praxis der endovaskulären Behandlung in der westlichen Welt. Bis auf einen einzigen Patienten, der mit Coiling behandelt wurde, wurden alle anderen 36 Patienten chirurgisch behandelt.

Während des Eingriffs wurde ein Zisternenkatheter platziert, um das Magnesium zu infundieren, und dies könnte die Auswahl der Behandlung zur Sicherung des Aneurysmas a priori beeinflusst haben, obwohl Coiling kein Ausschluss war. Die Platzierung eines Zisternenkatheters bei Patienten mit Coiling wurde durch Einführen eines Katheters durch ein Verfahren erreicht, das im Rest der Welt selten durchgeführt wird. Das in der Studie durchgeführte Protokoll ist ebenfalls kompliziert, einschließlich Infusion und gleichzeitiger lumbaler spinaler und ventrikulärer oder zisternaler Drainage (die selbst die Ergebnisse durch die Entfernung von Subarachnoidalblut beeinflussen kann6), sollte aber innerhalb der Kapazität einer Standard-Neurointensivstation liegen.

Es gibt auch einige unbeantwortete Fragen, die auf dem Design dieser Studie basieren. Was sind die optimale Infusionsrate und die niedrigste Magnesiumkonzentration im Liquor, um die gleiche positive Wirkung zu erzielen? Wie lange soll die Infusion dauern? Ist es möglich, sie zu verringern, um eine frühere Entfernung dieser Katheter zu ermöglichen und möglicherweise das Risiko einer Meningitis zu verringern, die bei 11 Prozent der Patienten auftrat? Könnte der Wasserstoff beispielsweise direkt nach der Aufnahme oder sogar Intubation inhaliert statt infundiert werden, um eine frühere Wirkung auf EBI zu haben? Sollten wir eine randomisierte Studie haben, die nur einen Wasserstoffarm enthält? Welche Wechselwirkungen bestehen gegebenenfalls zwischen Magnesium und Wasserstoff? Könnten die positiven Wirkungen von intrazisternalem Magnesium auf Patienten mit aneurysmatischer Subarachnoidalblutung mit höherem Schweregrad ausgeweitet werden, bei denen EBI möglicherweise nicht in dem Schweregrad auftritt, wie es bei schlechten Graden der Fall ist? Wenn ein nicht obstruktiver Hydrozephalus vorliegt und eine externe Ventrikeldrainage gelegt wird, könnten wir dann intraventrikuläres Magnesium injizieren und die Drainage für eine Weile abklemmen, damit sich bei aufgerollten Patienten mit oder ohne Lumbaldrainage Zisternenspiegel aufbauen können?

Angesichts all dieser Bedenken ist es immer noch ermutigend, Daten zu sehen, die die Sicherheit bestätigen und eine echte Möglichkeit der Neuroprotektion für die intrazisternale Infusion von Magnesium und mit einer vielversprechenden zusätzlichen Wirkung von intravenösem Wasserstoff zeigen. Die Autoren konnten einen angemessenen CSF-Magnesiumspiegel ohne einen entsprechenden systemischen Anstieg nachweisen. Es gab keine systemischen Komplikationen von erhöhtem Magnesium, was in früheren Studien die Bewertung der Wirksamkeit seiner Neuroprotektion beeinträchtigt haben könnte.

Diese Daten sprechen für die Notwendigkeit einer größeren, multizentrischen und internationalen Studie, die in der Lage sein wird, Behandlungsunterschiede wie Fasudil versus Nimodipin oder Ansätze wie intrazisternale versus intraventrikuläre Infusion anzupassen. Es wird wichtig sein zu sehen, ob es eine Wechselwirkung mit Nimodipin gibt und ob dieses invasive Protokoll bei Patienten gerechtfertigt ist, die ansonsten eine weniger invasive endovaskuläre Versorgung für ihre Aneurysmen erhalten oder einen niedrigeren Hunt- und Kosnik-Score aufweisen und zu einem späteren Zeitpunkt Vasospasmen entwickeln.

Cistanche-Neuroprotektionswirkung

Cistanche ist ein Pflanzenextrakt, der für seine neuroprotektiven Eigenschaften bekannt ist, und es wird angenommen, dass sein Wirkungsmechanismus antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Wirkungen beinhaltet. Es gibt mehrere relevante Tests und Anwendungsfälle im Zusammenhang mit den neuroprotektiven Wirkungen von Cistanche, darunter:

1. In-vitro-Studien: In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cistanche-Extrakt Neuronen vor stressbedingten Schäden schützt, indem es oxidativen Stress und Entzündungen reduziert.

2. Tierstudien: Tierstudien haben gezeigt, dass Cistanche vor neuronalen Schäden schützen kann, die durch zerebrale Ischämie, traumatische Hirnverletzungen und Neurotoxin-Exposition verursacht werden.

3. Studien am Menschen: Es gibt begrenzte klinische Beweise für die neuroprotektiven Wirkungen von Cistanche beim Menschen, aber einige Studien deuten darauf hin, dass es die kognitive Funktion verbessern und den altersbedingten Rückgang des Gedächtnisses reduzieren kann.

VERWEISE

1 Huang J., van Gelder JM. Die Wahrscheinlichkeit eines plötzlichen Todes durch Ruptur von intrakraniellen Aneurysmen: eine Meta-Analyse. Neurochirurgie. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. Das Intensivmanagement von subarachnoidalen Blutungen schlechter Qualität. Kritische Betreuung. 2016;20:21. doi: 10,1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al; MASH-2 Studiengruppe. Magnesium bei aneurysmatischer Subarachnoidalblutung (MASH-2): eine randomisierte placebokontrollierte Studie. Lanzette. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. Die Evolution von molekularem Wasserstoff: eine bemerkenswerte potenzielle Therapie mit klinischer Bedeutung. Med Gas Res. 2013;3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Intravenöse Wasserstofftherapie mit intrazisternaler Magnesiumsulfatinfusion bei schwerer aneurysmatischer Subarachnoidalblutung. Schlaganfall. 2020

6. D. Hänggi, J. Liersch, B. Turowski, M. Yong, H.J. Steiger. Die Wirkung von lumboventrikulärer Lavage und gleichzeitiger niederfrequenter Kopfbewegungstherapie nach schwerer Subarachnoidalblutung: Ergebnisse einer prospektiven Phase-II-Studie an einem einzigen Zentrum. J Neurosurg. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Spalte F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas, MD, PhD