Auswirkungen der Modulation des Signalwegs des Arylkohlenwasserstoffrezeptors auf die Replikation des Junín-Virus, Teil 2

3. Ergebnisse und Diskussion

3.1. Der AHR-Signalweg ist während einer JUNV-Infektion überrepräsentiert

Die Leber ist eines der Hauptziele bei einer JUNV-Infektion [22]. Um die molekularen Mechanismen einer Hepatozyteninfektion aufzuklären, führten wir ein Affymetrix-Microarray-Screening durch, um die unterschiedlich exprimierten Gene in aus der Leber stammenden menschlichen HepG2-Zellen zu bestimmen, die 24 oder 48 Stunden lang mit JUNV IV4454 infiziert waren.

Wir verwendeten die Transcriptome Analysis Console-Software von ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, USA, um die unterschiedlich exprimierten Gene in den JUNV-infizierten Zellen im Vergleich zur Kontrolle zu bewerten (Abbildung 1a, b). Insgesamt wurden 266 bzw. 313 unterschiedlich exprimierte Gene bei 24 bzw. 48 h pi nachgewiesen (Abbildung 1a, b).

Affymetrix-Microarray-Assay (n=3 unabhängige Experimente pro Bedingung). Für die weitere Analyse wurden Wirtsgene berücksichtigt, die eine mindestens 1,6--fache Expressionsänderung und eine 95-prozentige Wahrscheinlichkeit einer unterschiedlichen Expression zeigten (p=0,05). Die rot dargestellten Gene waren hochreguliert, die grün dargestellten Gene waren herunterreguliert und die grau dargestellten Gene zeigten keine Veränderung der Expression im Vergleich zu nicht infizierten HepG2-Zellen. (b) Differenziell exprimierte Gene zwischen scheininfizierten und JUNV-infizierten HepG2-Zellen bei 48 h pi. (c) Gen-Ontologie-Analyse unterschiedlich exprimierter Gene in JUNV-infizierten HepG2-Zellen bei 48 h pi. (d) Pathway-Overrepresentation-Analyse von JUNV-infizierten HepG2-Zellen im Vergleich zu scheininfizierten Zellen, die die wichtigsten Signalwege zeigt, die während der Infektion betroffen sind. Der rote Balken markiert den AHR-Pfad. Die gestrichelte blaue Linie zeigt p=0.05 an. p-Werte wurden mit der WebGestalt-Software ermittelt (http://www.webgestalt.org, abgerufen am 3. Juli 2020).

Es besteht ein enger Zusammenhang zwischen Wirtsgenen und Immunität. Wirtsgene bestimmen maßgeblich die Entwicklung und Funktion des Immunsystems eines Menschen und können die Resistenz eines Menschen gegen verschiedene Krankheitserreger beeinflussen.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass bestimmte Genmutationen zu Ungleichgewichten im Immunsystem führen können. Beispielsweise können manche Menschen an Krankheiten leiden, bei denen das Immunsystem überreagiert, was dazu führt, dass das Immunsystem sein Körpergewebe angreift, wie z. B. Rheuma, systemischer Lupus erythematodes und andere Krankheiten. Darüber hinaus ist die Resistenz gegen Krankheitserreger wie Bakterien, Viren und Parasiten auch mit genetischen Unterschieden verbunden. Manche Menschen werden mit einem effizienteren Immunsystem geboren, das Krankheitserreger schneller und vollständiger beseitigt.

Die Erforschung der Beziehung zwischen Wirtsgenen und Immunität hat uns ein tieferes Verständnis der körpereigenen Abwehrmechanismen vermittelt und uns auch dabei geholfen, die Reaktion des Körpers auf verschiedene Krankheiten besser zu verstehen. Dies ist für die Prävention und Behandlung von Krankheiten von großer Bedeutung.

Deshalb sollten wir auf die Bedeutung von Gentests achten und die Unterschiede in den menschlichen Genen lernen und verstehen, um unser Immunsystem besser zu schützen, unseren Körper zu stärken und einen starken Körper aufzubauen. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität erheblich verbessern, da Cistanche reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen ist, wie zum Beispiel Vitamin C, Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen und oxidativen Stress reduzieren. Stimulieren und verbessern Sie die Widerstandskraft des Immunsystems.

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Um die Auswirkungen von JUNV auf die Zelllandschaft weiter zu untersuchen, nutzten wir die WebGestalt-Software (http://www.webgestalt.org, abgerufen am 3. Juli 2020), die die Wikipathways-Datenbank als Repository für die Durchführung einer Gen-Ontologie-Analyse nutzt ( Abbildung 1c) und um zu bestimmen, welche Signalwege im Vergleich zur Kontrolle unterschiedlich verändert waren (Abbildung 1d).

In Bezug auf die Genontologieanalyse der unterschiedlich exprimierten Gene wurde der Schluss gezogen, dass eine JUNV-Infektion die Expression von Genen beeinflusst, die mit dem RNA-Metabolismus, den Wirtkinasen und dem Lipidmetabolismus zusammenhängen (Abbildung 1c). Es ist erwähnenswert, dass Berichten zufolge JUNV während seines Replikationszyklus auf diese biologischen Prozesse und molekularen Funktionen abzielt [23].

Darüber hinaus ergab die Pathway Overrepresentation Analysis, dass eine JUNV-Infektion neben vielen anderen Signalwegen (p < 0.05) den AHR-Signalweg bei 48 h pi anreichert (Abbildung 1d). Insbesondere haben wir eine erhöhte Expression des AHR-Zielgens CYP1B1 festgestellt, was auf eine erhöhte Aktivität des AHR-Signalwegs hinweist.

In den letzten Jahren haben mehrere Studien die Bedeutung von AHR als therapeutisches Ziel bei verschiedenen pathologischen Szenarien aufgezeigt; Daher wurde eine Vielzahl kleiner Verbindungen zur Modulation seiner Aktivität entwickelt. Wir beschlossen, die Auswirkungen der AHR-Modulation während einer In-vitro-JUNV-Infektion weiter zu untersuchen.

3.2. Die pharmakologische Modulation von AHR beeinflusst die Virusreplikation

Um die Rolle aufzuklären, die AHR bei JUNV-Infektionen spielt, haben wir beschlossen, die Auswirkungen der bekannten AHR-Liganden CH223191 (Antagonist) und Kynurenin (Agonist) auf In-vitro-Infektionen mit zwei verschiedenen abgeschwächten JUNV-Stämmen zu testen: IV4454 und Candid#1. Behandlungen und Infektionen wurden mit Huh-7- und Vero-Zellen durchgeführt. Da diese letzte Zelllinie kein Interferon Typ I (IFN-I) exprimieren und sezernieren kann, ermöglicht ihre Verwendung die Bestimmung der Bedeutung der IFN-I-Expression im potenziellen AHR-vermittelten Wirt-Virus-Interaktionsspiel.

Zunächst wurde die Zytotoxizität verschiedener Konzentrationen von CH223291 und Kynurenin mittels MTT-Assay (Abbildung 2a,b) und optischen Mikroskopiebeobachtungen (Abbildung 2c,d) bewertet.

Bei CH223191 wurden eine Abnahme der Zelllebensfähigkeit und morphologische Veränderungen im Zusammenhang mit zytotoxischen Wirkungen nur bei Konzentrationen von 80 µM festgestellt (Abbildung 2a,c). Andererseits löste Kynurenin in keiner der getesteten Konzentrationen zytotoxische Wirkungen aus (Abbildung 2b,d).

Um die Wirkung der pharmakologischen AHR-Modulation während einer JUNV-Infektion zu untersuchen, wurden Zellkulturen mit Vehikel (DMSO), CH223191 oder Kynurenin behandelt und dann 48 Stunden lang mit JUNV infiziert, um die Virusausbeute zu bestimmen. Kurz gesagt, Vero- und Huh{2}}-Zellen wurden mit Vehikel behandelt oder mit unterschiedlichen Konzentrationen des kleinen Moleküls CH223191 (2,5, 5 µM, 10 µM und 20 µM) oder Kynurenin (5 µM, 10 µM) behandelt µM, 20 µM und 40 µM) vor und nach der JUNV-Infektion mit IV4454 und Candid#1 bei einer MOI von 0,5. Nach 48 Stunden wurden die Überstände geerntet und zur Infektion von Vero-Zellen für den PFU-Assay verwendet (Abbildung 3).

Die AHR-Blockade reduzierte die Viruspartikelproduktion im Dosis-Wirkungs-Verhältnis deutlich, selbst bei der niedrigsten getesteten Konzentration von CH223191. Wichtig ist, dass dieses Ergebnis nicht nur bei beiden JUNV-attenuierten Stämmen, sondern auch bei beiden infizierten Zelllinien (Vero und Huh7) beobachtet wurde. Die CH223191-Behandlung von JUNV-infizierten Vero- und Huh{5}}-Zellen verringerte die Anzahl viraler Plaques um 93 Prozent bzw. 97 Prozent (Abbildung 3a,b). Diese Ergebnisse deuten stark darauf hin, dass der AHR-Signalweg ein wichtiger zellulärer Faktor während einer JUNV-Infektion ist (Abbildung 3a,b). Andererseits veränderte die Verabreichung von Kynurenin vor und nach der JUNV-Inokulation den erhaltenen Virustiter im Vergleich zur Viruskontrolle nicht signifikant (Abbildung 3c,d).

Insgesamt belegen die Ergebnisse zum ersten Mal, dass AHR ein wichtiger zellulärer Faktor während einer JUNV-In-vitro-Infektion ist, was eine provirale Rolle durch die Erleichterung des viralen Replikationszyklus impliziert.

3.3. Die AHR-Modulation hat einen Einfluss auf die JUNV-Proteinexpression

Um die Auswirkungen der AHR-Modulation auf die JUNV-Infektion weiter zu untersuchen, führten wir einen indirekten Immunfluoreszenztest durch. Das JUNV-NP-Protein ist das am häufigsten vorkommende Struktur- und Funktionsprotein innerhalb der Arenaviridae-Familie. Daher wurde NP als interessantes Färbeziel ausgewählt, da nur wenige Studien über das NP-Expressionsmuster verschiedener JUNV-abgeschwächter Stämme berichteten. Unser erster Schritt bestand darin, die NP-Verteilung beider JUNV-Stämme in unseren Zellmodellen zu bestimmen, um die Permissivität der verschiedenen Zelllinien und die Virusverbreitung beider abgeschwächter Stämme in diesen Zellkulturen zu vergleichen (Abbildung 4).

Die NP-Lokalisierung war ausschließlich zytoplasmatisch und zeigte ein homogenes großes punktförmiges Akkumulationsmuster, das für beide Stämme in den Zelllinien Vero und Huh{0} ähnlich war (Abbildung 4).

Als nächstes untersuchten wir mittels Immunfluoreszenz den Einfluss der pharmakologischen Modulation von AHR auf die NP-Expression in JUNV-infizierten Zellkulturen.

Kurz gesagt, die Zellen wurden über Glasdeckgläsern ausgesät, entweder mit Vehikel (DMSOCH223191 (10 μM) oder Kynurenin (40 μM) vorbehandelt und dann 48 Stunden lang scheininfiziert oder JUNV-infiziert. Anschließend wurden die Zellen fixiert und durch Immunfluoreszenz verarbeitet Test (Abbildung 5).

Die Verabreichung von CH223191 verringerte die Anzahl NP-positiver Zellen in beiden Zellkulturen und bei beiden JUNV-Stämmen deutlich (Abbildung 5). Diese Beobachtungen korrelieren mit früheren Ergebnissen, die in Abbildung 3a,b dargestellt sind. Die AHR-Blockade reduzierte nicht nur den Prozentsatz JUNV-infizierter Zellen, sondern auch die Größe der Virusherde. Mit CH223191 vorbehandelte und entweder mit IV4454 oder Candid#1 infizierte Vero-Zellkulturen zeigten eine Verringerung der Herdgröße um 57,14 Prozent (SD ± 7,98) bzw. 41,17 Prozent (SD ± 9,05). Darüber hinaus zeigten Huh-7-Zellkulturen, die mit dem Antagonisten vorbehandelt und entweder mit IV4454 oder Candid#1 infiziert waren, eine Verringerung der Herdgröße um 28,57 Prozent (SD ± 8,70) bzw. 12,50 Prozent (SD ± 9,30). Andererseits wurde beobachtet, dass die Behandlung mit Kynurenin den Prozentsatz NP-positiver Zellen (Abbildung 5) oder die Herdgröße (nicht gezeigt) im Vergleich zu nicht behandelten infizierten Zellen nicht veränderte.

Darüber hinaus zeigte eine detailliertere mikroskopische Untersuchung, dass die Virusherde in infizierten Vero-Zellkulturen im Vergleich zu Huh-7-infizierten Zellkulturen größer waren. Wir beobachteten, dass der Durchschnitt der JUNV-infizierten Vero-Zellen pro Herd aus 35 Zellen bestand, während der Durchschnitt der JUNV-infizierten Huh-7-Zellen pro Herd aus 6 Zellen bestand. Diese erwartete Beobachtung steht im Einklang mit der eingeschränkten viralen Umgebung, die IFN-kompetente Zellen der JUNV-Vermehrung auferlegen [24].

3.4. Die AHR-Unterdrückung reduziert die JUNV-Viruskonzentration

Um schließlich zu beurteilen, ob sich eine AHR-Blockade auf die JUNV-RNA-Spiegel auswirkt, wurden Vero- und Huh{0}}-Zellen entweder mit dem Vehikel CH223191 (10 µM) oder Kynurenin (40 µM) behandelt und anschließend schein- oder JUNV-infiziert 48 Std. Anschließend wurden die Zellmonoschichten geerntet und für RT-qPCR verarbeitet, um die ahr-, cyp1a1- und np-RNA-Spiegel zu überwachen (Abbildung 6).

Es wurde beobachtet, dass CH223191-behandelte und JUNV-infizierte Zellen im Vergleich zu mit Vehikel behandelten und JUNV-infizierten Proben einen Trend zu niedrigeren ahr-mRNA-Spiegeln aufwiesen (Abbildung 6a,b). Umgekehrt zeigte die Verabreichung von Kynurenin einen Trend zu einer Erhöhung der ahr-mRNA-Spiegel in JUNV-infizierten Zellen im Vergleich zu mit Vehikel behandelten JUNV-infizierten Proben (Abbildung 6a,b). In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen zeigte die Behandlung mit CH223191 einen Trend zu einer Verringerung der cyp1a1-mRNA-Spiegel in Huh-7-Zellen, während die Behandlung mit Kynurenin gegenteilige Wirkungen zeigte (Abbildung 6c). In Bezug auf den JUNV-RNA-Spiegel wurde beobachtet, dass die Behandlung mit dem AHR-Antagonisten CH223191 den viralen RNA-Spiegel in infizierten Zellen im Vergleich zu mit Vehikel behandelten JUNV-infizierten Proben reduzierte, während mit Kynurenin behandelte und JUNV-infizierte Zellen tendenziell zu einem Anstieg des Virus führten RNA-Spiegel (Abbildung 6d,e).

In dieser Arbeit haben wir zum ersten Mal gezeigt, dass eine In-vitro-JUNV-Infektion die Aktivierung des AHR-Signalwegs in aus der Leber stammenden Zellkulturen induziert. Daten aus der Microarray-Analyse zeigten, dass der AHR-Signalweg in JUNV-infizierten Zellkulturen nach 48 h pi überexprimiert ist.

Mehrere Studien berichteten, dass die AHR-Aktivierung vielfältige Auswirkungen auf die Zellphysiologie haben und sich auf die Proliferation und angeborene Immunreaktionen auswirken kann [6,25]. Tatsächlich wurde im letzten Jahrzehnt beschrieben, dass die AHR-Aktivierung IFN-modulatorische aktivitätsausübende Auswirkungen auf die Zytokinsekretion hat [26,27]. Wichtig ist, dass die AHR-Hochregulierungssignalisierung die antiviralen IFN-I-Immunantworten reduzieren kann [28]. In diesem Zusammenhang untersuchten wir die Auswirkung der Modulation des AHR-Signalwegs auf nicht-kompetente und kompetente IFN-Zellkulturen, wie z. B. Vero- und Huh-7-Zellmodelle, unter Verwendung kleiner kommerzieller AHR-Antagonisten und -Agonisten-Moleküle während einer In-vitro-JUNV-Infektion mit zwei verschiedene abgeschwächte Stämme.

Durch verschiedene Ansätze wurde bestätigt, dass die negative AHR-Modulation durch pharmakologische Hemmung mit CH223191 eine antivirale Aktivität gegen JUNV aufweist. Nach der AHR-Blockade wurde eine Hemmung der JUNV-In-vitro-Infektion festgestellt. In JUNV-infizierten Zellkulturen, die mit dem AHR-Antagonisten behandelt wurden, wurde eine deutliche Abnahme der viralen Proteinexpression beobachtet. Darüber hinaus verringerte die AHR-Blockade die extrazelluläre infektiöse Viruspartikelproduktion sowohl der abgeschwächten IV4454- als auch der Candid#1-Stämme von JUNV, die in dieser Arbeit untersucht wurden. Darüber hinaus wurde ein Trend zu einer Abnahme der viralen RNA-Spiegel in CH223191--behandelten Zellen beobachtet. Interessanterweise wurden diese Ergebnisse sowohl in Huh-7- als auch in Vero-Zelllinien beobachtet und zeigten ein ähnliches Ausmaß, was darauf hindeutet, dass die provirale Rolle von AHR während einer JUNV-Infektion möglicherweise unabhängig vom IFN-I-Signalweg ist. Diese Ergebnisse stimmen mit unseren früheren Beobachtungen in anderen Virusmodellen überein [13]. Weitere Studien sind erforderlich, um zu klären, welcher Schritt des JUNV-Replikationszyklus von der AHR-Blockade betroffen ist.

Studien, die die AHR-Aktivierung durch anthropogene Liganden belegen, haben aufgrund des wachsenden Bewusstseins für unsachgemäße Ausbeutung der Umwelt und deren Wechselwirkung mit der Schwere viraler Infektionen besonderes Interesse geweckt [2]. Beachten Sie, dass der von JUNV-Vektornagern abgedeckte Lebensraum ein großes Territorium umfasst; Allerdings betrifft AHF derzeit nur eine begrenzte und begrenzte Region, in der hauptsächlich ländliche Aktivitäten durchgeführt werden [29]. Darüber hinaus sind Landarbeiter die Hauptbevölkerung, bei der das Risiko besteht, dass sie während der AHF-Krankheit schwere Manifestationen erleiden. Unsere vorliegende Arbeit legt nahe, dass die Exposition von Nagetieren/Menschen gegenüber AHR-Agonisten einen Einfluss auf den Ausgang einer JUNV-Infektion haben könnte.

Obwohl in den letzten Jahrzehnten intensive Anstrengungen zur antiviralen Forschung gegen Arenaviren unternommen wurden [30], steht derzeit keine spezifische antivirale Chemotherapie zur Behandlung von AHF und menschlichen Krankheiten zur Verfügung, die durch andere pathogene Mitglieder der Arenaviridae verursacht werden. Insbesondere das Lassa-Virus (LASV) ist der Erreger des Lassa-Fiebers (LF), das in Regionen Westafrikas mit einer sehr hohen Sterblichkeitsrate eine ernsthafte Bedrohung für den Menschen darstellt [31]. Derzeit ist die einzige alternative Behandlung gegen LF die Off-Label-Anwendung des Guanosin-Analogon Ribavirin, das sich bei LF-Patienten nur dann als teilweise wirksam erwiesen hat, wenn mit der Verabreichung innerhalb von 6 Tagen nach Symptombeginn begonnen wurde [32,33]. Darüber hinaus kann Ribavirin unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen, weshalb die Empfehlung seiner Anwendung nur auf Hochrisikopatienten beschränkt ist. Dann besteht ein echter Bedarf an neuen wirksamen Virostatika zur Therapie des Arenavirus-hämorrhagischen Fiebers. AHR stellt ein neues Wirtsziel dar, das in Betracht gezogen werden muss. Tatsächlich laufen derzeit mehrere klinische Studien mit AHR-Inhibitoren (BAY2416964, IK-175 und HP163) bei der Behandlung verschiedener Krebsarten. Dennoch befinden sich diese Studien noch im Anfangsstadium und keiner konzentriert sich auf das antivirale Potenzial des pharmakologischen Targetings von AHR. Bemerkenswert ist, dass Medikamente, die auf Zellfaktoren abzielen, die im Zyklus der Virusvermehrung erforderlich sind, wieder an Interesse bei der antiviralen Entwicklung gewonnen haben, da die Möglichkeit besteht, einen Breitbandinhibitor zu erhalten, der ein Wirtsziel betrifft, das bei mehreren menschlichen Krankheitserregern üblich ist [34,35], ein Merkmal, das mit AHR verbunden ist.

Zusammenfassend unterstreichen die kombinierten Ergebnisse der vorliegenden Studie die Relevanz der Modulation des AHR-Signalwegs als potenzielles therapeutisches Ziel gegen JUNV. Zukünftige Studien werden erforderlich sein, um AHR-Targeting-Therapien zu implementieren, um wichtige Herausforderungen zu bewältigen, wie z. B. die Abgabe der AHR-Liganden an die gewünschten Gewebe und Zellen, um mögliche AHR-Modulationseffekte außerhalb des Ziels zu minimieren.

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung, CCG; Methodik, MAP, AEADL und ABM; Software, FG; Validierung, MAP und FG; formale Analyse, MAP und MFT; Untersuchung, MAP und MFT; Ressourcen, EBD und CCG; Datenkuration, FG; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, MAP und MFT; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, EBD und CCG; Aufsicht, CCG; Projektverwaltung, CCG; Finanzierungseinwerbung, EBD und CCG Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Arbeit wurde von der Universidad de Buenos Aires (UBA) (Fördernummer 20020170100363BA) und dem Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (Fördernummer PIP11220170100171CO) finanziert. EBD und CCG sind Mitglieder der Research Career von CONICET; MFT, AEADL und ABM sind Fellows von CONICET. MAP ist Stipendiat des UBA.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Danksagungen:

Wir danken allen Mitgliedern der beteiligten Labore für hilfreiche Ratschläge und Diskussionen.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Die Geldgeber spielten keine Rolle bei der Gestaltung der Studie; bei der Sammlung, Analyse oder Interpretation von Daten; beim Verfassen des Manuskripts; oder in der Entscheidung, die Ergebnisse zu veröffentlichen.

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