Molekulare Funktionen von Ceruloplasmin in der Pathologie metabolischer Erkrankungen Teil 2

Fe ist für eine Vielzahl von Funktionen im Körper sehr wichtig, einschließlich der DNA-Synthese, der Genexpression und der Synthese von Hämoglobin und verschiedenen Enzymen. Immer mehr Studien haben ergeben, dass eine Fe-Stoffwechselstörung zu Insulinresistenz und Fettleibigkeit führt.57,58

Es besteht ein untrennbarer Zusammenhang zwischen Genexpression und Gedächtnis. Studien haben gezeigt, dass unsere Gene unsere Intelligenz und unser Gedächtnis beeinflussen können. Darüber hinaus können auch unser Verhalten und unser Lebensstil die Genexpression beeinflussen und dadurch unser Gedächtnis beeinträchtigen.

Erstens sind Gene die Grundlage der menschlichen Intelligenz und des Gedächtnisses. Studien haben gezeigt, dass einige Gene die Gedächtnisbildung, Speicherung und den Abruf beeinflussen. Einige Gene kodieren beispielsweise für Proteine, die Nervenzellen dabei helfen, Informationen zu verbinden und zu speichern. Andere Gene beeinflussen die synaptische Plastizität, also die Fähigkeit neuronaler Schaltkreise, sich zu verändern. Das Expressionsniveau und die Variation dieser Gene wirken sich direkt auf unsere Intelligenz und unser Gedächtnis aus.

Zweitens können unser Verhalten und unser Lebensstil auch die Genexpression beeinflussen und unsere Intelligenz und unser Gedächtnis beeinträchtigen. Beispielsweise können Lebensgewohnheiten wie Bewegung, Ernährung und Schlaf die Genexpression beeinflussen. Sport kann nicht nur die körperliche Gesundheit steigern, sondern auch die kognitiven Fähigkeiten verbessern. Inhaltsstoffe wie Antioxidantien, Vitamine und Mineralien in der Ernährung können die Gesundheit des Gehirns fördern und dadurch das Gedächtnis verbessern. Ausreichender Schlaf kann dem Gehirn helfen, Müll zu beseitigen und die Gesundheit zu erhalten.

Darüber hinaus kann sich auch der mentale Zustand auf das Gedächtnis auswirken. Studien haben gezeigt, dass negative Geisteszustände wie Stress, Depression und Angst die Gehirnfunktion schädigen und dadurch das Gedächtnis beeinträchtigen können. Daher sind die Kontrolle von Emotionen und die Aufrechterhaltung einer positiven Einstellung der Schlüssel zur Förderung von Gedächtnis und Intelligenz.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Gene, Lebensstile und mentalen Zustände unsere Intelligenz und unser Gedächtnis beeinflussen können. Ein positiver Lebensstil und eine positive Mentalität sowie wissenschaftliches Genmanagement können uns helfen, ein besseres Gedächtnis und eine bessere Intelligenz zu erreichen. Dies zeigt, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, oxidative und entzündliche Reaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Das Fe in der Nahrung wird von Fe3+ dominiert, das durch duodenales Cytochrom B (DcytB) auf der oberen Membran von Darmepithelzellen zu Fe2+ reduziert und dann durch zweiwertige Metalltransporter transportiert wird-1 (DMT1) durch Darmepithelzellen und durch TF zur Leber über den Pfortaderkreislauf.59,60

Nach dem Eintritt in die Leber wird Fe zur Synthese von Fe-haltigen Proteinen verwendet und der Rest wird oxidiert.61 Als Eisenoxidase spielt CP eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Fe-Gleichgewichts in vivo.

Der transmembrane Transport von Fe in vivo erfordert einen spezifischen Proteinträger, Ferroportin (Fpn). Das CP-Ferroportinsystem ist der Hauptausstoßweg für intrazelluläres Fe.62 Obwohl viele Proteine ​​an der Absorption von Fe beteiligt sind, ist das einzige bestätigte Ausstoßsystem von Fe in der Zelle das CP-Fpn-System.63 CP im Plasma oxidiert Fe{{4 }} zuFe3+, das an Fpn binden und es dann zu den Zielzellen transportieren könnte.

Nach der Endozytose wird Fe metabolisiert oder gespeichert.62 Die Leber ist das erste Organ, das Fe aus dem Darm erhält, und sie ist auch ein wichtiges Zielorgan für die Fe-Toxizität. Die Fe-Färbung bei Patienten mit Leberkrebs zeigt, dass überschüssiges Fe in Nichttumorgeweben abgelagert wird,64 und die CP-Expression in Nichttumorgeweben deutlich höher ist als die in Tumorgeweben.

Die Fe-Ablagerung erfolgt in 60–95 % der Epithelparenchymzellen der Leber. Die Histologie zeigt, dass die Fe-Ablagerung von der Pfortader zum lobulären Zentrum hin abnimmt und auch die CP-Expression allmählich abnimmt.

Dies weist darauf hin, dass die hohe CP-Expression bei der Fe-Ablagerung mit der Beteiligung von CP an der Eisenoxidation zusammenhängt.64 Darüber hinaus sind die Cu-Werte bei Personen mit CP-defizienten Genen und Azeruloplasminämie normal oder erniedrigt, der Fe-Metabolismus ist jedoch ernsthaft gestört und die Verwendung von Fe-Chelatbildnern könnten eine therapeutische Rolle spielen.65 Diese Ergebnisse zeigen die unverzichtbare Rolle von CP im Prozess des Fe-Transports.

Antioxidative Aktivitäten

Der antioxidative Mechanismus von Plasma-CP ist die Aktivität von Eisenoxidase, Kupferoxidase und Glutathionperoxidase sowie deren Fähigkeit, ROS abzufangen. CP ist ein wichtiges Antioxidans, das zweiwertiges Fe in weniger toxisches dreiwertiges Fe umwandeln kann, ohne ROS freizusetzen.

Gleichzeitig kann CP die antioxidative Wirkung weiter nutzen, die Metalltoxizität in vivo reduzieren und Gewebeschäden und Funktionsstörungen im Körper vermeiden.66,67 Bereits 1982 fanden Goldstein et al.68 heraus, dass normale Konzentrationen von CPin-Serum die Reduktion hemmen können von n-Ferritin C, reguliert durch Xanthinoxidase, was der abfangenden Wirkung von Superoxiddismutase (SOD) auf O2- ähnelt.

Im Allgemeinen kann die Fenton-Reaktion mit Fe2+ in H2O2 ablaufen (Fe2++H2O2→Fe3++OH−+OH+), aber wenn CP vorhanden ist, kann dies auch mit Fe2+ geschehen durch seine Fe-Oxidase-Aktivität zu Fe3+ oxidiert werden, sodass die Fenton-Reaktion eliminiert und die antioxidative Wirkung realisiert werden kann.69

Verglichen mit der abfangenden Wirkung von SOD auf freie Radikale ist die Wirkung von CP schwach, aber relativ konstant; Selbst im Falle einer Denaturierung des Proteins bleibt die Wirkung des Abfangens freier Radikale erhalten.

Dieses Phänomen könnte das Ergebnis einer direkten chemischen Reaktion zwischen CP und O2- sein. Sowohl aktives CP als auch denaturiertes CP können an Cu2+ in Blut und Gewebeflüssigkeit binden, Lipidperoxid erheblich hemmen und die durch Cu2+ induzierte Erythrozytenhydrolyse wirksam antagonisieren.70 Darüber hinaus kann CP die Bildung von s- fördern. Nitrosoglutathion (GSO).

Bei Zugabe zu kultivierten Monozyten kann CP die Expression der induzierbaren Stickoxid (NO)-Synthase fördern. Physiologisch gesehen kann NO mit Hydroxylradikalen (-OH) reagieren, um salpetrige Säure (HONO) zu bilden und die Schädigung des Gewebes durch Hydroxylradikale zu verringern.71 Paradis et al.72 glaubten, dass dieser indirekte Effekt einen Zellschutz bieten könnte, indem er Mercaptan vor irreversibler Oxidation schützt.

CP-Genvarianten

CP-Genvarianten wurden in mehreren neueren Studien gefunden und diskutiert. Genmutationen bei CP können die Expression von CP stören.

Dieses durch mutierte Genexpression erzeugte Protein kann unmittelbar nach der Freisetzung aus dem ER abgebaut werden und kann auch mit abnormaler Struktur im ER verbleiben, ihm fehlen jedoch normale physiologische Funktionen, z. B. die Unfähigkeit, Kupferatome zu binden, Mangel an Oxidase usw.73–75 Bis heute Weltweit wurden 172 Fälle von CP-Genvarianten gemeldet, von denen 56 als pathogen galten; Die meisten Fälle traten in Japan auf, ohne typische klinische Symptome wie neurologische Beteiligung und Eisenbelastung in der Leber.76

Gleichzeitig können heterozygote Patienten mit derselben Mutation symptomatisch sein oder auch nicht, was auf eine unvollständige Penetranz des CP-Gens hinweist und darauf, dass Umwelt- und andere genetische Faktoren die CP-Funktionen beeinflussen können.

Corradini et al77 fanden heraus, dass CP-Genvarianten die Ursache für Methämoglobinämie und Eisenüberladung bei Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung sein können, aber Pelucchi et al78 fanden heraus, dass Varianten unter anderen klinischen Bedingungen unterschiedliche Auswirkungen haben können.

CP bei Stoffwechselerkrankungen

Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes

Diabetes ist eine häufige Stoffwechselerkrankung, die durch einen erhöhten Blutzuckerspiegel gekennzeichnet ist. Patienten leiden häufig unter Störungen des Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsels aufgrund von Insulinmangel oder (und) Insulinresistenz.79 Diabetes ist ebenfalls eine globale Pandemie. Laut den 2017 chinesischen Leitlinien zur Prävention und Behandlung von Typ-2-Diabetes stieg die Prävalenz von Diabetes in China von 0,67 im Jahr 1980 auf 10,4 im Jahr 2013,80

Aberrante Veränderungen des CP werden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) beobachtet und die Ergebnisse sind inkonsistent. Chacko et al81 stellten fest, dass die Serum-CP-Spiegel bei Patienten mit T2DM erhöht sind und dass die CP-Spiegel bei Patienten mit Komplikationen höher sind als bei Patienten ohne Komplikationen. Gleichzeitig zeigten Sarkar et al82 in einer ähnlichen Population, dass Plasma-CP und Proteinthiole deutlich reduziert sind, der Cu2+-Spiegel jedoch ungewöhnlich erhöht ist.

Diese Studien zeigen alle einen Zusammenhang zwischen CP und Diabetes:83,84 Diabetes ist mit Anomalien bei Entzündungen, Oxidation und Spurenelementen verbunden, und CP ist an diesen Anomalien beteiligt.

Bereits Ende des 20. Jahrhunderts schlugen Pickup und Crook vor, dass sich das angeborene Immunsystem zwar nach einem akuten Reiz schnell erholt, die Aktivierung des angeborenen Immunsystems jedoch, stimuliert durch die lebende Umgebung einer langfristigen Hyperglykämie, Insulinresistenz und Fettleibigkeit fördert. Diabetes und seine Komplikationen.85

Viele klinische Studien haben seitdem gezeigt, dass Diabetes häufig mit erhöhten Konzentrationen verschiedener Entzündungsfaktoren einhergeht. Eine Vielzahl klinisch-epidemiologischer Untersuchungen bestätigte zudem, dass eine Vielzahl von Entzündungsfaktoren das Auftreten von Diabetes vorhersagen kann. Entzündungen wirken sich hauptsächlich auf die Struktur und Funktion von Endothelzellen und Insel-B-Zellen sowie auf die Signalübertragung von Insulinrezeptoren aus, die den Glukosestoffwechsel beeinflussen und letztendlich zu Diabetes führen.86–88 Es wurde gezeigt, dass eine entzündungshemmende Therapie die Entwicklung von Diabetes hemmt. 89–91

CP ist ein Akutphasen-reaktives Protein; seine Konzentration im Plasma erhöht sich während einer Infektion oder Verletzung um das Zwei- bis Dreifache. CP spielt eine entscheidende Rolle bei der Regulierung angeborener und spezifischer Immunantworten, die die Hauptbestandteile des aktiven Immunsystems sind und den immun-entzündlichen Zustand des menschlichen Körpers widerspiegeln.

Es wird angenommen, dass CP ein entzündungshemmender Faktor ist, der die Produktion schädlicher Substanzen während einer Entzündung hemmt.92 Daher kann CP als Entzündungsfaktor neue diagnostische und therapeutische Wirkungen für Diabetes bieten, es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich. Oxidativer Stress ist ein wichtiger Faktor beim Auftreten und der Entwicklung von T2DM.93 Im physiologischen Zustand verfügt der menschliche Körper über antioxidative Abwehrsysteme, die Oxidationsproduktion wie ROS und reaktive Stickstoffspezies (RNS) beseitigen können.

Mit diesen Systemen gleicht die Oxidationsproduktion Produktion und Clearance aus. Unter oxidativem Stress versteht man eine Störung dieses Gleichgewichts, die Gewebe und biologische Makromoleküle wie Proteine ​​und Nukleinsäuren schädigt.94 Oxidativer Stress kann zu einer Schädigung der Funktion der B-Inselzellen und der peripheren Insulinresistenz führen, Diabetes induzieren und sogar zu schweren Komplikationen wie diabetischer Neuropathie führen. 95 diabetische Retinopathie96 und diabetische Herz-Kreislauf-Erkrankungen.97 In-vitro-Experimente zeigten, dass die nichtenzymatische Glykierungsreaktion in Hyperglykämiefragmenten CP deaktiviert und die Freisetzung von Cu2+ an der Fenton-Reaktion zur Bildung von ROS beteiligt ist.

Gleichzeitig können ROS CP wieder deaktivieren und so einen Teufelskreis bilden.98 Shukla et al99 schlugen vor, dass ungebundenes Cu durch die Haber-Weiss-Reaktion und die Fenton-Reaktion im Aortengewebe diabetischer Kaninchenmodelle eine übermäßige ROS-Produktion induziert; Dieses Phänomen wurde in nichtdiabetischen Kaninchenmodellen nicht gefunden.

Sarkar et al.82 und Jeppuet al.100 fanden heraus, dass der Serum-CP-Spiegel bei Patienten mit T2DM umgekehrt proportional zum Nüchternblutzucker ist. Dies kann darauf hindeuten, dass im Falle einer Hyperglykämie erhöhter oxidativer Stress zu einer erhöhten Verfügbarkeit von Übergangsmetallen wie Cu führt, die aus freigesetzt werden Speicherorte, die mit größerer Wahrscheinlichkeit an den Fenton- und Haber-Weiss-Reaktionen zur Erzeugung von ROS beteiligt sind.82,100,101

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass Spurenelemente (Cr, Zn, Fe, Se, Mg, Cu) mit dem Glukosestoffwechsel zusammenhängen. Spurenelemente spielen eine wichtige Rolle bei der Synthese, Ausscheidung, Speicherung, Aktivität von Insulin und dem Energiestoffwechsel .102 CP ist hauptsächlich am Metabolismus von Cu und Fe beteiligt. Viele Studien deuten darauf hin, dass Menschen mit T2DM erhöhte Cu- und Fe-Werte aufweisen.82,101,103 Der Redoxeffekt von Cu und Fe ist an der Produktion von ROS beteiligt, die eine der Ursachen für Diabetes ist.93

Zusätzlich zum Redoxeffekt kann Cu auch die Wirkung von Zink (Zn) beeinflussen. Da es sich bei Zn und Cu um ein Paar antagonistischer Spurenelemente handelt, konkurrieren sie bei der intestinalen Absorption um dasselbe Trägerprotein, Metallothionein. Wenn der Cu-Gehalt ansteigt, beeinträchtigt dies die Aufnahme von Zn, was zu einem großen Zn-Verlust im Körper führt. die Reduzierung von Zn fördert das Auftreten von Diabetes.46,104Darüber hinaus sind Cu und einige Cu-Enzyme an der Synthese eines spezifischen Proteins auf der Oberfläche von Pankreasinsel-B-Zellen, GIUT2, beteiligt, das die Insulinproduktion fördert.

Wenn der Körper ernsthaft an Cu mangelt, ist die Synthese des GIUT2-Proteins unzureichend, was die Produktion von Insulin beeinträchtigt. Die Insulinsekretion wird auch durch das Zentralnervensystem reguliert. Cu spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der funktionellen Stabilität des zentralen Systems und sein Mangel kann die Nervenübertragung beeinträchtigen und die Insulinsekretion verringern, wodurch Diabetes verursacht oder verschlimmert wird.102

Lee et al. und andere Studien fanden außerdem heraus, dass bei der Kombination von Cu2+ mit menschlichem Amylin (HA) diese Kombination die ungiftige Konformation von HA stabilisieren und die Polymerisation und Apoptose von Zellen blockieren kann, was darauf hindeutet, dass der Komplex von Cu{{1 }} und HA können Inselzellen schützen.105 Immer mehr Studien haben gezeigt, dass eine Fe-Überladung das Diabetesrisiko erhöhen kann.

Die Ablagerung von Fe in der Leber führt zu einer oxidativen Stressstörung, erhöht die Apoptose, verringert die Expression von IRS2 und GIUT2 in der Leber, verursacht Insulinresistenz und führt schließlich zu einem abnormalen Glukosestoffwechsel.106 Darüber hinaus ist Fe an der Synthese von Hämoglobin in vivo beteiligt Fe-Mangel kann eine Anoxie des Pankreasgewebes hervorrufen, was sich auf die Synthese und Freisetzung von Insulin auswirken kann.107

Am Fe-Transport sind viele Proteine ​​beteiligt, nicht nur CP. Wenn CP gestört ist, übt der Körper einen starken Kompensationseffekt auf den Fe-Stoffwechsel aus, CP ist jedoch am Hauptprozess der Fe-Ausscheidung beteiligt.63,108 Wenn CP gestört ist, kommt es zu einer Fe-Anreicherung im Gewebe und zu Diabetes mellitus. Um die Wirkung von Teepolyphenolen auf den Glukosestoffwechsel bei CP-Gen-Knockout-Mäusen zu untersuchen, wurde festgestellt, dass CP-Gen-Knockout-Mäuse aufgrund einer Fe-Überladung leichter an Insulinresistenz und abnormalem Glukosestoffwechsel leiden.106

CP spielt auch bei diabetischen Komplikationen eine wichtige Rolle. Es wurde festgestellt, dass Serum-CP als unabhängiger Prädiktor für diabetische Nephropathie Typ 2 verwendet werden kann.109 Dies kann daran liegen, dass der Anstieg des oxidativen Stresses und die oxidative Veränderung von Lipoprotein niedriger Dichte mit dem Fortschreiten von Diabetes zusammenhängen,110 und CP dies widerspiegeln kann der Oxidationsgrad.98

Es wurde auch festgestellt, dass der selektive Cu2+--Chelatbildner Trientin die ventrikuläre Ejektionsfraktion erheblich erhöhen und den linksventrikulären Massenindex bei Patienten mit T2DM, kompliziert durch linksventrikuläre Hypertrophie, verringern kann. Dies zeigt, dass CP auch T2DM mit linksventrikulärer Hypertrophie verbessern kann, es sind jedoch noch klinische Untersuchungen erforderlich, um diese Hypothese zu bestätigen.111

Um die Artikel zur diabetischen Retinopathie zusammenzufassen, stellten wir fest, dass CP als biologisches Enzym eine Schlüsselrolle bei der Pathogenese der diabetischen Retinopathie spielt.112 Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CP einen engen Zusammenhang mit der Entstehung und Entwicklung von Diabetes hat und möglicherweise eine schützende Rolle spielt abnormaler Glukosestoffwechsel, was eine neue Forschungsrichtung für die Diagnose und Behandlung von Diabetes darstellt.

Zusammenhang mit Hyperlipidämie

Hyperlipidämie ist ein pathologischer Zustand einer Fettstoffwechselstörung. Die klinischen Manifestationen sind erhöhte Serumspiegel von Gesamtcholesterin (TC), Triglycerid (TG), Low-Density-Lipoprotein (LDL) und verringerte Serumspiegel von High-Density-Lipoprotein (HDL).

Laut einer Studie beträgt die Gesamtprävalenz von Hyperlipidämie bei Patienten über 18 Jahren in China 40,40 %; die Prävalenz von LDL-C war am höchsten (33,9 %), gefolgt von hoher TG (13,1 %).113 Studien deuten darauf hin, dass zwischen 2010 und 2030 die Zahl der Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVDs) in China um 9,2 Millionen zunehmen wird.114 Hyperlipidämie ist in primäre und sekundäre Kategorien unterteilt.

Primäre Hyperlipidämie hat eine familiäre Tendenz.115 Sekundäre Hyperlipidämie ist eine Dyslipidämie, die durch andere Krankheiten wie Diabetes und Bluthochdruck verursacht wird. Darüber hinaus können auch Alter, Gewicht und Lebensstilfaktoren wie Ernährung, Bewegung und psychische Belastung die Blutfettwerte beeinflussen.

Man geht heute davon aus, dass der pathologische Mechanismus der Hyperlipidämie mit dem Stress des endoplasmatischen Retikulums (ER), dem Genpolymorphismus, dem Entzündungszustand, dem oxidativen Stress, der Darmflora und Spurenelementen zusammenhängt.116 Studien haben gezeigt, dass CP mit Dyslipidämie zusammenhängt und an mehreren Stadien der Hyperlipidämie beteiligt sein kann Hyperlipidämie. ER-Stress spielt eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel und in der Proteinsynthese.117

Verschiedene physiologische und pathologische Störungen können den Faltungsprozess primärer synthetischer Proteine ​​in der ER-Höhle beeinflussen und zu einer Zunahme und Ansammlung ungefalteter und fehlgefalteter Proteine ​​führen, was ER-Stress darstellt.118 SR-BI ist ein wichtiger Rezeptor für HDL, und ER-Stress induziert eine Herunterregulierung von SR -BI-Genexpression, die zu Störungen des Fettstoffwechsels führt.119,120 GRP78 ist ein molekularer Marker für ER-Stress.

Zhou et al.121 fanden heraus, dass die mRNA- und Proteinexpression von GRP78 bei hyperlipidämischen Ratten signifikant verringert war und dass nach der Behandlung Serum-TC, TG und LDL-C signifikant verringert waren und die Genexpression und der Proteingehalt von GRP78 signifikant erhöht waren. Alle diese Studien zeigten, dass ER-Stress eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Hyperlipidämie spielt.121

Studien an in vitro kultivierten Cu-beladenen Hepatozyten zeigten einen erheblichen ER-Stress in Hepatozyten, sodass die Schädigung von Cu-beladenen Hepatozyten eng mit übermäßigem ER-Stress zusammenhängt.122 Darüber hinaus beobachteten Kono et al.123, dass bei Personen mit Azeruloplasminämie ER-Stress auftritt, der zum Zelltod führt.

Daher spekulierten wir, dass CP durch die Regulierung des Cu-Metabolismus ER-Stress durch erhöhte Cu-Spiegel vermeiden und so das Auftreten von Hyperlipidämie verringern könnte. Allerdings muss die präventive Wirkung von CP bei Hyperlipidämie noch durch entsprechende Studien bestätigt werden.

Man geht heute davon aus, dass die Entzündungsreaktion mit dem Auftreten und der Entwicklung einer Hyperlipidämie einhergeht, die die Ansammlung von Fett in Leberzellen beschleunigen kann.

Die Fettansammlung verschlimmert in einem Teufelskreis weiterhin die Entzündungsreaktion, was zu Lipidstörungen führt. Studien haben gezeigt, dass der Spiegel verwandter Entzündungsfaktoren wie C-reaktives Protein bei Patienten mit Hyperlipidämie deutlich erhöht ist und positiv mit TC, TG und LDL-C korreliert.124 CP als akut reaktives Protein kann dabei eine gewisse Rolle spielen Vorhersage des Auftretens und der Prognose einer Hyperlipidämie. Die genaue Rolle von CP bei Entzündungen muss weiter untersucht werden.

Bei Patienten mit Hyperlipidämie steigt der Grad des oxidativen Stresses in vivo, während die antioxidative Gesamtkapazität abnimmt. Daher ist es wahrscheinlich, dass der Mechanismus des oxidativen Stresses am Auftreten eines abnormalen Lipidstoffwechsels beteiligt ist. Hydroxylradikale, oxidative Produkte, können direkt mit Lipiden reagieren, eine Lipidperoxidation induzieren und strukturelle und funktionelle Schäden an verschiedenen biomolekularen Membranen verursachen,125,126 was letztendlich den Prozess der Atherosklerose beschleunigt und das Risiko einer koronaren Herzkrankheit erhöht.127

Als wichtiges Antioxidans hat CP eine therapeutische Wirkung auf oxidativen Stress im Körper. Studien haben gezeigt, dass CP Hydroxylradikale erheblich eliminieren und den Lipidperoxidationszustand verbessern kann.128 Studien zeigen jedoch immer noch, dass oxidativer Stress CP von einem Schutzfaktor in einen vaskulären pathologischen Faktor verwandeln kann.129

Diese Daten zeigten, dass CP aufgrund seiner Struktur und Integrität in Kombination mit Cu eine wirksame oxidative Rolle bei LDL spielen könnte, anstatt eine antioxidative Wirkung zu haben. Dies beweist auch, dass die Zerstörung dieser Kombination die antioxidative Funktion von CP verändern kann.130 Daher kann CP präventive und prädiktive Wirkungen auf Hyperlipidämie haben, der entsprechende pathophysiologische Mechanismus wurde jedoch nicht untersucht.

Zusammenhang mit Fettleibigkeit

Fettleibigkeit ist eine chronische Stoffwechselerkrankung, die in der Regel durch das Zusammenspiel von Vererbung, Umwelt und anderen Faktoren verursacht wird, beispielsweise einer Gewichtszunahme aufgrund einer abnormalen Fettverteilung oder einer übermäßigen Fettansammlung im Körper. Fettleibigkeit kann eine Vielzahl von Komplikationen verursachen und steht in engem Zusammenhang mit dem Auftreten verschiedener akuter und chronischer Krankheiten und Symptome, wie z. B. Dyslipidämie, metabolisches Syndrom, T2DM, Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Laut einer Umfrage aus dem Jahr 2015 erreichten die Fettleibigkeits- und Übergewichtsraten bei Kindern im Alter von 6 bis 17 Jahren in China 6,4 % bzw. 9,6 %, was 5,1 bzw. 4,3 Prozentpunkte mehr als die Prozentsätze im Jahr 2002 waren.131,132 Die Studie ergab, dass CP mit Fettleibigkeit verbunden ist undTajik et al. beobachteten einen Rückgang der Plasma-CP-Spiegel bei adipösen Frauen nach Gewichtsabnahme durch Diät.133

CP kann an der Entzündungsreaktion und dem oxidativen Stress beim Auftreten und der Entwicklung von Fettleibigkeit beteiligt sein und kann sich auch auf Fettleibigkeit auswirken, indem es die Darmflora und Komplikationen reguliert. Aktuelle Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass Fettleibigkeit eine chronische, geringgradige systemische Entzündung ist, die aus der Interaktion zwischen Adipozyten und Makrophagen resultiert und andere Immunzellen, die Fettgewebe durchdringen und erweitern.

Die entzündliche Entwicklung von Fettleibigkeit führt zu einer Adipozytenhypertrophie, die das repräsentativste Merkmal einer Funktionsstörung des Fettgewebes ist, und dieses Merkmal erhöht die Produktion proinflammatorischer Zytokine.134 CP als Entzündungsfaktor kann zur Messung des Entzündungsgrades und zur Unterscheidung entzündlicher Erkrankungen verwendet werden . Kim et al.8 fanden mithilfe der Proteindifferential-Display-Technik heraus, dass ein Anstieg des CP signifikant mit Fettleibigkeit verbunden ist, was darauf hindeutet, dass CP als Biomarker für Fettleibigkeit verwendet werden kann.

Darüber hinaus ist CP im Vergleich zu Fibrinogen, C-reaktivem Protein (CRP) und IL-6 ein besserer Prädiktor für die Langzeitprognose einer Adipositas-Entzündung.135 Ob CP jedoch eine wichtige vermittelnde oder auslösende Rolle bei Adipositas-Entzündungen spielt, Ob sein Anstieg den Status einer Fettleibigkeitsentzündung beeinflussen kann oder ob es sich nur um einen einfachen Marker handelt, muss noch erforscht werden.

Viele Studien haben gezeigt, dass der Grad des oxidativen Stresses bei Patienten mit Adipositas aus vielen Gründen erhöht ist, wobei Veränderungen der mitochondrialen Funktion eine entscheidende Rolle spielen. Die mitochondriale Dysfunktion des Fettgewebes bei Patienten mit Adipositas ist durch eine verminderte Biosynthese und Aktivität der Mitochondrien, eine übermäßige Produktion von ROS und eine erhöhte Autophagie gekennzeichnet.136–138

Alle diese Faktoren können die Funktion des Fettgewebes beeinträchtigen. CP kann den Stoffwechsel fördern, indem es den Metabolismus von Cu und Fe reguliert, die Biosynthese und Aktivität der Mitochondrien fördert, den oxidativen Stress im Fettgewebe verbessert und die Autophagie hemmt.139 Studien haben ergeben, dass die Darmflora am Stoffwechselprozess der menschlichen Ernährung und Energie beteiligt ist.

Die Darmflora kann das Auftreten und die Entwicklung von Fettleibigkeit nicht nur dadurch beeinflussen, dass sie die Absorption des Energiestoffwechsels und die Durchlässigkeit der Darmwand beeinflusst, sondern auch, indem sie am Stoffwechselprozess des Körpers teilnimmt und mit menschlichen Geweben und Organen interagiert.140 Die Störung von Spurenelementen wie Cu und Fe kann auch die Zusammensetzung und Funktion der Darmflora beeinflussen, einschließlich der Funktion des Lipidstoffwechsels.141,142 Allerdings ist die Rolle der CP-Darmflora noch nicht vollständig verstanden.

Der World Cancer Research Fund kam 2007 zu dem Schluss, dass Fettleibigkeit mit einem erhöhten Risiko für Bauchspeicheldrüsen- (postmenopausale), Brust-, Endometrium- und Nierenkrebs verbunden ist.143 Eine Studie ergab, dass CP ein neuartiges Adipokin mit erhöhter Expression im Fettgewebe fettleibiger Personen und Zellen ist von Krebserkrankungen im Zusammenhang mit Fettleibigkeit.144

Ob ein kausaler Zusammenhang zwischen der Überexpression von CP und der Krebsentstehung bei Patienten mit Fettleibigkeit besteht, muss noch weiter untersucht werden. Als Safavi et al.145 den Zusammenhang zwischen CP-Spiegel im Serum und Fettleibigkeit untersuchten, stellten sie fest, dass keine Korrelation bestand, der CP-Spiegel im Serum jedoch positiv korrelierte mit Serumtriglyceridspiegel. Der Zusammenhang zwischen CP und Fettleibigkeit erfordert noch viel Forschung.

Zusammenhang mit anderen Stoffwechselerkrankungen

Neben Diabetes und Fettleibigkeit wird CP auch mit anderen Stoffwechselerkrankungen wie der koronaren Herzkrankheit (KHK) in Verbindung gebracht. Göçmen et al.146 fanden heraus, dass die CP-Werte bei Patienten mit KHK ansteigen. In ihrer Studie fanden sie heraus, dass der CP-Spiegel ein unabhängiger Risikofaktor für CVD ist.146 Mori et al.147 trennten das durch CP verursachte Risiko von dem einer Entzündung ( 1-Antitrypsin, 1-saures Glykoprotein, {{5} }Makroglobulin, Haptoglobin, Fibrinogen, C4b-bindendes Protein, Lipoprotein und CRP) und schlugen vor, dass CP als unabhängiger Risikofaktor für koronare Atherosklerose und als Marker für die Schwere der Erkrankung dienen könnte.147

Viele Studien haben einen Zusammenhang zwischen CP und KHK festgestellt, sind jedoch nicht zu einer einheitlichen Schlussfolgerung über die Mechanismen für die Rolle von CP bei KHK gelangt. Einige Studien deuten darauf hin, dass die Oxidation von LDL zur Einleitung oder Beschleunigung des Atheroskleroseprozesses führt und CP ein wirksamer Katalysator für die Oxidation von LDL ist. Durch die Beeinflussung des NO-Spiegels kann CP die Bioverfügbarkeit von NO im Plasma verringern und so dessen Schutzwirkung bei Herzischämie und -versagen hemmen.

Allerdings gibt es auch Studien, die darauf hinweisen, dass CP ein Antioxidans ist, das eine schützende Rolle bei der Entstehung von KHK spielt. Für eine bessere Beobachtung der aus klinischen Studien gewonnenen Erkenntnisse über die Rolle von CP bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen berichten wir kurz über die wichtigsten Punkte der relevanten Forschung der letzten Jahre, wie in Tabelle 1 dargestellt. Um die neuesten Forschungstrends zu erkunden, wurde Web of Science zum Abrufen verwendet Von 2016 bis 2020 veröffentlichte CP-Studien. Die Suche ergab 2098 Originalstudien und Rezensionen, die zur Burst-Analyse nach CiteSpace exportiert wurden, wie in Abbildung 5 dargestellt. Wie gezeigt, konzentrierten sich die Studien zu CP in den letzten fünf Jahren auf In-vitro-Experimente und Antioxidation , Immunantwort und Stoffwechselerkrankungen. Darüber hinaus ist die Forschung zu Immunität und Diabetes seit 2018 zu einem heißen Thema und Trend für CP geworden.

Derzeit wurde ein Zusammenhang zwischen CP und Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes festgestellt, und es wird angenommen, dass CP hauptsächlich bei Krankheiten eine Rolle spielt, indem es den Kupfer- und Eisenstoffwechsel, oxidativen Stress und Entzündungen reguliert.Obwohl der Mechanismus von CP im Stoffwechsel von Kupfer und Eisen wurden gründlich untersucht, es bleiben jedoch Fragen offen. Wirkt CP hauptsächlich als Antioxidans oder Oxidationsmittel bei oxidativem Stress? Spielt es eine entzündungshemmende Rolle bei der Entzündungsreaktion?

Warum kommen CP-Studien, die unterschiedliche Forschungsmethoden an ähnlichen Populationen anwenden, zu unterschiedlichen oder sogar gegensätzlichen Forschungsergebnissen? Darüber hinaus wurde die Stabilität der physiologischen Funktionen von CP nicht bestimmt. Daher könnte zukünftige Forschung den Mechanismus von CP bei Stoffwechselerkrankungen untersuchen, insbesondere seine Beteiligung an oxidativem Stress und der Immunantwort, um den spezifischen Zusammenhang zwischen CP und Stoffwechselerkrankungen aufzudecken und das genaue Ziel zu finden für seine Funktion.

Abschluss

Immer mehr Studien haben Zusammenhänge zwischen CP und Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes und Hyperlipidämie festgestellt und beobachtet, dass CP an den physiologischen und pathologischen Prozessen dieser Krankheiten beteiligt sein kann.

Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass CP durch seine Oxidaseaktivität eine wichtige Rolle im Gleichgewicht von Cu und Fe spielt. CP weist eine antioxidative Aktivität auf und kann Gewebe vor oxidativen Schäden schützen. Die Studie ergab, dass der CP-Spiegel im Entzündungszustand anstieg und die Aktivierung von Neutrophilen abschwächte, was darauf hindeutet, dass CP als Prädiktor und Antagonist einer Entzündung verwendet werden kann.66

Derzeit geht man davon aus, dass CP eine schützende Rolle bei Stoffwechselerkrankungen spielt, vor allem durch Beteiligung an oxidativem Stress und dem Metabolismus von Cu und Fe, und dass es als Entzündungsfaktor zur Vorhersage dieser Erkrankungen fungiert. Einige Studien haben jedoch auch herausgefunden, dass CP die Rolle eines Antioxidans spielt. Der kausale Zusammenhang zwischen CP und Stoffwechselerkrankungen im menschlichen Körper ist nicht klar. Während eine große Anzahl von Studien einen Zusammenhang zwischen CP und Stoffwechselerkrankungen festgestellt hat, sollte sich die zukünftige Forschung auf die Aufklärung des molekularen Mechanismus von CP bei Stoffwechselerkrankungen und die Untersuchung seiner anderen Rollen konzentrieren.

Erklärung zur Ethik

Dieser Artikel enthält keine von einem der Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Danksagungen

Wir möchten den Forschern für ihre Beiträge danken. Dieses Papier wurde vom Clinical Research Plan des SHDC unterstützt (Nr. SHDC2020CR3028A und Nr. SHDC12019X16).

Autorenbeiträge

Alle Autoren haben einen wesentlichen Beitrag zu der berichteten Arbeit geleistet, sei es in der Konzeption, dem Studiendesign, der Durchführung, der Datenerfassung, der Analyse und der Interpretation oder in allen diesen Bereichen; war an der Ausarbeitung, Überarbeitung oder kritischen Überprüfung des Artikels beteiligt; erteilte die endgültige Genehmigung für die zu veröffentlichende Fassung; haben sich auf die Zeitschrift geeinigt, bei der der Artikel eingereicht wurde; und stimmen zu, für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich zu sein.

Offenlegung

Die Autoren berichten von keinen Interessenkonflikten in dieser Arbeit.

Referenzen

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