Der Weg zum Fortschritt präklinischer Studien zu altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen: Eine Perspektive auf Nagetier- und HiPSC-abgeleitete Modelle Teil 2

Zusätzlich zu den von einzelnen akademischen Labors entwickelten transgenen Modellen leiten die National Institutes of Health (NIH) derzeit das Target Discovery and Preclinical Validation Project der Accelerating Medicines Partnership-AD (AMP-AD), bei dem es sich um ein Konsortium aus multiinstitutionellen und multidisziplinären Zuschüssen handelt die gemeinsam darauf abzielen, die Arzneimittelentwicklungspipelines für AD zu beschleunigen (https://www.nia.nih.gov/research/dn/amp-ad-target-discovery-and-preclinicalvalidation-project).

Mit der rasanten Entwicklung der Biotechnologie wurde die transgene Technologie schrittweise auf den biologischen Bereich übertragen. Transgene Technologie ist eine gentechnische Technologie, die fremde Gene in Organismen einbringt, um ihnen bestimmte Eigenschaften zu verleihen. Es gab jedoch Kontroversen über die Beziehung zwischen transgenen Modellen und dem Gedächtnis.

Einige Forscher glauben, dass transgene Modelle einen positiven Effekt auf das Gedächtnis haben können. Beispielsweise haben einige transgene Tierversuche gezeigt, dass durch die Veränderung bestimmter Gene die Lernfähigkeit und das Gedächtnis der Tiere verbessert werden können. Diese experimentellen Ergebnisse zeigen, dass transgene Technologie möglicherweise die kognitiven Fähigkeiten des Menschen verbessern kann.

Obwohl diese Forschungsergebnisse sehr interessant sind, müssen wir auch vorsichtig sein, da die Ergebnisse nach diesen experimentellen Prozessen nicht das Ergebnis menschlicher Förderung oder übereilter Anwendung sind. Wir müssen mehr Forschung zu dieser Technologie betreiben, um ihre potenziellen Risiken für die Umwelt und den Menschen zu verstehen und ihre möglichen sozialen Auswirkungen zu messen. Gleichzeitig müssen wir auch zugeben, dass die Verbesserung des Gedächtnisses nicht nur von den Genen, sondern auch von der körperlichen Gesundheit abhängt und gesunde Lebensgewohnheiten über normale Kanäle zu einem guten Gedächtniszustand führen können.

Kurz gesagt, wir sollten uns auf die positiven Aspekte der transgenen Technologie freuen und sie ordnungsgemäß regulieren und bewerten. Durch den rationalen Einsatz transgener Technologie können wir unser Genom verändern, was uns bei der Lösung einiger medizinischer und ökologischer Probleme helfen und gleichzeitig den menschlichen Fortschritt in vielen Bereichen fördern wird, einschließlich der Verbesserung des Gedächtnisses. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Besonders relevant für diese Überprüfung ist der Zweig von AMP-AD, der als Model Organism Development and Evaluation for LOAD (MODEL-AD)-Initiative bezeichnet wird. MODEL-AD zielt darauf ab, neuartige transgene Mauslinien zu erzeugen, die AD-Phänotypen genau modellieren und als verbesserte Plattform für die Arzneimittelentwicklungspipeline sowie übersetzbarere und biologisch relevantere Modelle für die präklinische DMT-Validierung dienen.

Die MODEL-AD-Initiative besteht aus dem Zentrum der Indiana University School of Medicine, dem Jackson Laboratory, Sage Bionetworks, der University of Pittsburgh School of Medicine und einem Zentrum der University of California Irvine.

Gemeinsam beabsichtigt dieses Konsortium, die nächste Generation von In-vivo-AD-Modellen auf der Grundlage menschlicher Daten auf strenge und streng kontrollierte Weise zu etablieren. Dabei zielt es darauf ab, die pathophysiologischen Merkmale von AD-Modellen mit den entsprechenden Stadien der klinischen Erkrankung in Einklang zu bringen, indem übersetzbare Biomarker verwendet werden, um die Übersetzbarkeit präklinischer Ergebnisse zu erhöhen.57

Bisher wurden 54 AD-Mausmodelle erstellt, darunter fAD-, APOE-, APP-, MAPT/tau-Mäuse sowie LOAD-Modelle, die auf der Ab-Akkumulation und anderen zuvor identifizierten LOAD-bezogenen Varianten basieren (https://www.model-ad.org). /strain-table/), die über das JAX/IU/Pitt AD Precision ModelsCenter verfügbar sind.

Chemisch-Toxin-Modelle von AD

Zusätzlich zu den neueren transgenen Modellen basierten AD-Nagetiermodelle in der Vergangenheit auf der Exposition gegenüber toxischen Verbindungen, die eine selektive Neurodegeneration verursachen, die zu kognitiven und Verhaltensstörungen führt, die denen ähneln, die bei AD-Patienten beobachtet werden.

Während bei der Untersuchung von AD und Parkinson eine Vielzahl von Toxin-Expositionsmodellen eingesetzt wurden, wurden AD-Modelle weitgehend durch die oben diskutierten neueren transgenen Modelle ersetzt.

Chemisch basierte AD-Modelle induzieren AD-ähnliche Pathologien, indem sie entweder Verbindungen verwenden, die selektiv und reversibel die Aktivität cholinerger Neuronen stören, oder Toxine, die zelluläre Homöostaseprozesse dauerhaft stören und zum Zelltod führen, wie z. B. Okadainsäure und verschiedene Klassen von Schwermetallen 58 (Tabelle 2). Obwohl diese Modelle einige neurologische und Verhaltensdefizite hervorrufen, die AD-Symptomen ähneln, einschließlich Lern- und Gedächtnisstörungen, fehlen ihnen weitgehend pathologische AD-Läsionen (dh die Ab-Plaques und NFTs).

Tiermodelle, die sich explizit auf die Störung cholinerger Neuronen konzentrieren, basieren auf der inzwischen etwas veralteten cholinergen Hypothese von AD.59 In solchen Modellen werden Muskarinrezeptor-Antagonisten, zum Beispiel die Verbindung Scopolamin, an gezielte Hirnregionen, wie das HP, abgegeben, um sie zu blockieren endogene Acetylcholinaktivität und führt zu kognitiven Beeinträchtigungen beim Lernen und Gedächtnis.60

Andere chemische Interventionsmodelle von AD beinhalten die lokale oder periphere Verabreichung von Neurotoxinen, die zum unspezifischen neuronalen Zelltod führen61–64 (Tabelle 2).

Transgene Modelle der Parkinson-Krankheit

Wie bei AD ermöglichen transgene Mausmodelle der Parkinson-Krankheit die Untersuchung klinischer Krankheitsmerkmale, die durch Manipulation genetischer Loci im Zusammenhang mit Mendelschen Formen der Krankheit induziert werden, und Hunderte einzigartiger Linien sind mittlerweile im Handel erhältlich.

Wie AD wird die Mehrzahl der klinischen PD-Fälle als sporadisch eingestuft, wobei erbliche Formen der Krankheit weniger als 1 % aller Fälle ausmachen.89 Genetische Veränderungen in den SNCA-, LRRK2- und UCH-L1-Genen stehen mit autosomal-dominanten Formen in Zusammenhang PD, wohingegen Veränderungen in den Genen PRKN, PINK1 und DJ-1 mit den autosomal-rezessiven Formen assoziiert sind90 (Tabelle 1).

Die beiden Gene, die in transgenen PD-Modellen am häufigsten angegriffen werden, sind SNCA und LRRK2.91,92 Mutationen in diesen Genen verursachen familiäre Parkinson-Krankheit und wurden über GWAS auch mit der sporadischen Form der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht.93

Darüber hinaus ist die Rolle der SNCA-Überexpression bei familiärer (Tri-/Duplikationsfälle) und sporadischer Parkinson-Krankheit gut belegt.94

Bisher führen die meisten transgenen Modelle, die SNCA manipulieren, nicht nur die familiären Missense-Mutationen ein, sondern nutzen auch eine Überexpressionsstrategie, indem sie mehrere Kopien des SNCA-Gens von Mensch oder Maus einfügen, um eine erhöhte a-Synuclein (a-syn)-Produktion entweder allein oder in Kombination mit a nachzuahmen Familiäre Missense-Mutation.95–97

Eine Missense-Mutation in LRRK2 ist die am häufigsten gemeldete Mutation im Zusammenhang mit familiärer Parkinson-Krankheit,98 und mehrere transgene Mauslinien wurden basierend auf einer Vielzahl bekannter LRRK2-Mutationen generiert.

Die GS2019S-Mutation führt beispielsweise zu einer Gain-of-Function-Mutation mit erhöhter Kinaseaktivität.99 Andere Modelle, wie die Mutationen R1441C/G, T1348N und A2016T, berichten über Veränderungen in der a-syn-Expression oder -Aggregation und in einigen Fällen nominelle motorische Defizite; Die genauen Defizite und klinischen Merkmale variieren jedoch erheblich zwischen den Modellen.89,92,100

Zusätzlich zu den SNCA- und LRRK2-Genen wurden mehrere andere transgene Linien erzeugt, auf die andere PD-assoziierte Gene abzielen (Tabelle 1). Während viele dieser Modelle die Expression und Aggregation von a-syn erfolgreich verändern, weisen die meisten kaum bis gar keine Neurodegeneration auf, sodass die motorischen Funktionen relativ unbeeinträchtigt bleiben92 (Tabelle 1).

Eine sorgfältige Analyse der in vielen dieser transgenen Linien produzierten a-syn-Aggregate hat außerdem ergeben, dass die gebildeten Einschlüsse nicht den natürlich vorkommenden Lewy-Körpern (LBs) ähneln, die in postmortalen PD-Gehirnen beobachtet werden, sondern stattdessen eine einzigartige strukturelle Zusammensetzung aufweisen.101

Das Versagen transgener Modelle, sowohl die molekularen als auch die neurodegenerativen Aspekte der Parkinson-Krankheit zu reproduzieren, ist wahrscheinlich auf eine Kombination mehrerer Faktoren zurückzuführen. Die größte Sorge besteht darin, dass die Art und das Ausmaß der Beteiligung familiär verknüpfter Gene sowie die häufiger auftretende sporadische Form der Krankheit weiterhin unklar sind, was die Relevanz von Modellen, die auf der Manipulation dieser Gene basieren, für die überwiegende Mehrheit der Parkinson-Fälle in Frage stellt.

Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die transgenen Modelle zu einer Überexpression des Transgens führen, die nicht den physiologischen Werten entspricht und somit zu Artefakten führen kann. Darüber hinaus beinhaltet die sporadische Form der Krankheit wahrscheinlich Veränderungen in mehreren Genen, wobei die Anfälligkeit zusätzlich durch Umwelteinflüsse beeinflusst wird, was darauf hindeutet, dass monogene transgene Modelle möglicherweise nur einen begrenzten Nutzen haben.

Insgesamt gelten viele der gleichen Probleme, mit denen die transgenen AD-Modelle zu kämpfen haben, auch für PD-Modelle: Es besteht derzeit ein Mangel an Verständnis für die genaue Rolle der familiär verknüpften Gene in der PD-Ätiologie und das Ausmaß, in dem sie zu den sporadischen Formen der Krankheit beitragen.

Diese Probleme haben es äußerst schwierig gemacht, ein atransgenes PD-Modell zu erstellen, das die A-Syn-Akkumulation und die LB-Bildung originalgetreu reproduziert, was wiederum zu einem Muster von Neurodegeneration und Verhaltensstörungen führt, das mit denen in klinischen Populationen übereinstimmt.

Die aktuellen transgenen Modelle rekapitulieren nur einige dieser Merkmale und haben daher nachweislich wenig prädiktive Gültigkeit für die Beurteilung der Wirksamkeit potenzieller DMTs. Im Gegensatz dazu werden chemische Toxinmodelle der Parkinson-Krankheit aufgrund ihrer Fähigkeit, die für die Parkinson-Krankheit charakteristische selektive DA-Neurodegeneration originalgetreu zu reproduzieren, immer noch häufig verwendet.

Chemisch-Toxin-Modelle der Parkinson-Krankheit

Im letzten halben Jahrhundert wurde eine Vielzahl toxischer Verbindungen eingesetzt, um das bei der Parkinson-Krankheit beobachtete Muster der Neurodegeneration zu modellieren. Von diesen haben sich vier chemische Verletzungsmodelle herausgestellt, die am häufigsten für die präklinische Forschung verwendet werden, und ihre Auswirkungen wurden umfassend charakterisiert.

Dazu gehören 6-Hydroxydopamin (6-OHDA), ein Katecholamin-Analogon; 1-methyl-4-phenyl1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP), ein synthetisches Opioidanalogon; Rotenon, ein Pestizid; und Paraquat, ein Herbizid102 (Tabelle 2). Ein weiteres nicht-transgenes PD-Modell basiert auf der Injektion von vorgeformten Fibrillen (PFFs; rekombinante, in die fibrilläre Aggregatform umgewandelte monomere a-syn-Proteine) in das Gehirn von Tieren, was eine Hyperphosphorylierung endogener a-syn-Proteine ​​auslöst und eine LB-ähnliche Pathologie im SN hervorruft pars compacta (SNpc)87,88 (Tabelle 2).

Diese toxinbasierten Modelle können in unterschiedlichem Ausmaß eine a-syn-Aggregation und eine selektive Neurodegeneration von DA-Neuronen im nigrostriatalen Signalweg induzieren, ein bemerkenswerter Mangel ihrer transgenen Modellgegenstücke.

Die an der Auslösung des Zelltods beteiligten Wege und das Ausmaß des Verlusts von DA-Neuronen variieren jedoch erheblich zwischen den Modellen, die an anderer Stelle ausführlich besprochen wurden.103 Letztendlich führt der Verlust von DA-Zellen bei Parkinson dazu, dass die motorischen Kerne des Striatums nicht mehr aufrechterhalten werden können normale physiologische Funktion, was zu einer Vielzahl eingeschränkter motorischer Fähigkeiten führt.

Allerdings ist der Verlust nigrostriataler DA-Neuronen an sich kein Modell der Parkinson-Krankheit per se, sondern ahmt vielmehr einen allgemeineren Parkinsonismus nach, der durch ein breiteres Spektrum motorischer Symptome gekennzeichnet ist.104

Während einige Toxin-basierte Modelle, darunter PFF, chronische MPTP und Rotenon-Verabreichung, a-syn-Aggregate und LB-ähnliche Bildung induzieren können, unterscheiden sie sich von den charakteristischen LB-Einschlüssen bei PD und der Gesamtverteilung dieser Aggregate spiegelt nicht das in PDbrains beobachtete Muster wider.102

Diese Modelle sind auch nur begrenzt in der Lage, die fortschreitende Natur der Parkinson-Krankheit und die Ausbreitung der Pathologie auf andere Gehirnregionen zu modellieren, da Parkinson-Patienten in späteren Stadien der Krankheit auch an Neurodegeneration in subkortikalen und schließlich kortikalen Regionen leiden.105

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass auf Toxinexposition basierende Modelle einige Ähnlichkeiten mit den bei Parkinson beobachteten Pathologien aufweisen; Der durch die Toxine induzierte Mechanismus des Zelltods unterscheidet sich jedoch wahrscheinlich von den Mechanismen, die dem neuronalen Verlust bei PD zugrunde liegen.106,107 Bemerkenswert ist, dass typische Dosierungspläne für chemische Toxin-Modelle der Parkinson-Krankheit über Tage bis Wochen verlaufen, wohingegen sich der Verlauf der Parkinson-Krankheit über Jahrzehnte entwickelt und fortschreitet Jahre.

Diese Einschränkungen deuten darauf hin, dass auf Toxinexposition basierende Modelle, die darauf abzielen, den selektiven Tod von DA-Neuronen im nigrostriatalen Signalweg zu induzieren, ein unvollständiges Bild der Parkinson-Krankheit liefern und eine Erklärung dafür liefern, warum Bemühungen, DMTs in solchen Modellen zu identifizieren, in klinischen Studien fehlgeschlagen sind.12

Virale Vektormodelle für PD und Vorteile viraler Vektorsysteme

Virale Vektorsysteme bieten mehrere Vorteile, die mit anderen Ansätzen nur schwer zu erreichen sind.108 Erstens bieten virale Vektorsysteme eine robuste Kontrolle über die zeitliche Expression des interessierenden Gens.

Zweitens ist das Alter der Hauptrisikofaktor für Störungen des AD-PD-Spektrums, und die Möglichkeit, den Vektor zu jedem Zeitpunkt der Lebensspanne des Tieres zu transportieren, stellt einen großen Vorteil für das Studiendesign dar. Drittens unterstützen virale Vektoren die lokale Transgenabgabe und -expression und ermöglichen so genaues und spezifisches Targeting der interessierenden Gehirnregionen.

Viertens können durch den Einsatz viraler Vektoren präzise Dosierungsmanipulationen leicht erreicht werden. Fünftens kann das interessierende Modell für mehrere Tierarten erstellt werden, von kleinen Nagetieren bis hin zu großen nichtmenschlichen Primaten.

Sechstens können leicht verschiedene Variationen von Genen vorgenommen werden, um einen Phänotyp von Interesse zu erhalten. Siebtens ist die Vielseitigkeit und Flexibilität verschiedener Vektorplattformen, die für den virusvermittelten Gentransfer in das Zentralnervensystem verwendet werden, enorm.

Die viralen Systeme, einschließlich rekombinanter adeno-assoziierter Vektoren (UAVs) und lentiviraler Vektoren (LVs), unterstützen effizient und robust die kurz- bzw. langfristige Genexpression, sowohl lokal als auch global. Schließlich sind die auf viralen Vektoren basierenden Systeme deutlich wirtschaftlicher sowohl hinsichtlich des Aufwands als auch der Kosten im Vergleich zu anderen Krankheitsmodellen.

AD- und PD-Virusvektormodelle: AAVs und LVs

Der virale Vektoransatz zur Modellierung von AD- und PD-Phänotypen in vivo wurde von mehreren verschiedenen Gruppen unter Verwendung von entweder rAAVs oder LVs genutzt. Seit ihrer ersten Verwendung zu Beginn des Jahrtausends wurden verschiedene virusbasierte Modelle für AD entwickelt und eingesetzt.

Die ersten AAV-Tauopathie-Modelle nutzten AAV2/2, um das Humantau-P301L-Protein im Gehirn von Mäusen und Ratten zu exprimieren.109,110 In diesen Studien wurde der AAV-Tau-P301L-Vektor in das basale Vorderhirn erwachsener Ratten injiziert, was zu erhöhten Tau-Spiegeln führte für mindestens 8 Monate nach der Transduktion. Bezeichnenderweise wurden 3 bis 4 Wochen nach der Transduktion hyperphosphorylierte Tau- und NFT-ähnliche Aggregate gefunden.110,111

Diese Studien lieferten den ersten Beweis dafür, dass die Injektion von AAV-P301L-Tau zu einer dauerhaften Expression des Proteins und seiner Aggregation bei Mäusen und Ratten führen könnte.

Konsistent führte die Injektion von AAV-Wildtyp (WT) oder dreifach mutiertem APP zur Bildung von Ab-Plaques, jedoch zu keiner offensichtlichen Neurodegeneration. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu den obigen Beobachtungen, dass AAV-WTtau oder AAV-P301L-Tau in der Lage war, eine signifikante Neurodegeneration von HP-Pyramidenneuronen zu verursachen.112

In neueren Experimenten wurde AAV2/5 verwendet, um WT-Tau und den GFP-Kontrollvektor in den dorsalen HP von gealterten Fischer-344-Ratten zu transportieren.113 Beide Viren wurden in HP-Neuronen stark exprimiert und führten zu einer abweichenden Axonstruktur, Axondegeneration und Fragmentierung von Tau HP-Axone im Vergleich zu Kontroll-GFP-exprimierenden Axonen, die normal erschienen.

In einem anderen Modell wurde das vom menschlichen Synapsin I-Promotor exprimierte Tau P301L durch den AAV2/9-Vektor in den lateralen entorhinalen Kortex transportiert, was es den Autoren ermöglichte, mehrere Formen phosphorylierter und aggregierter Tau-Varianten vor dem Verlust der perforanten Pfadsynapsen und der Neurodegeneration nachzuweisen.114

Diese Daten belegen die Nützlichkeit von AAV-basierten Ansätzen bei AD, insbesondere bei der Modellierung früher pathologischer Veränderungen wie axonaler Degeneration und Degradation. In mehreren Studien wurden virale Modelle verwendet, die darauf abzielten, andere pathologische Aspekte von LOAD zu induzieren.115,116 Beispielsweise AAV-BRI-Ab42 und AAV-BRI-Ab40-Vektoren wurden zur kontrollierten Expression und Sekretion von Ab-Peptiden im Nagetier HP.116 verwendet

Bemerkenswerterweise zeigten Tiere, denen AAV-BRIAb42- injiziert worden war, dass diese Vektoren in der Lage waren, die Plaquebildung zu induzieren, was jedoch bei der rAAV2/1-BRIAb40-Expression nicht beobachtet wurde.

In einer anderen Studie wurde AAV2/2 verwendet, um Ab40 und Ab42, ein C-terminales Fragment von APP, das die Ab-Peptide (C100) enthält, und eine V717F-Mutante von C100 an die HP und das Kleinhirn von Mäusen zu liefern.

Interessanterweise zeigten die Ab42- und V717F-Mutanten im Vergleich zu den Ab40-Formen eine stärkere Induktion von Mikrogliose und eine Störung der Blut-Hirn-Schranke (BBB), lösten jedoch keine Plaquebildung, Astrozyteninduktion oder Neurodegeneration aus. Der Einsatz der AAV- und LV-Technologie zur Expression verschiedener Formen von Ab und seinen Vorläufern wird weiterhin eine wesentliche Methode zur Untersuchung ihrer Rolle in LOAD.117 sein

In jüngerer Zeit wurde LV verwendet, um TDP-43, Ab42 oder beides im motorischen Kortex von Ratten zu exprimieren, wobei festgestellt wurde, dass der Verlust von TDP-43 Mikroglia als Ursache für die bei LOAD beobachtete synaptische Degeneration impliziert. 118

Darüber hinaus löste Lenti-TDP-43 Veränderungen in der APP-Verarbeitung im Zusammenhang mit der Ab42-Produktion aus und induzierte Caspase-Aktivität und Neuroinflammation, was in ähnlicher Weise auch bei Lenti-Ab42 beobachtet wurde.

Die kombinierte Expression von TDP-43 und Ab42-Protein führte zu einem ähnlichen Ergebnis wie TDP-43 allein, jedoch mit dem zusätzlichen Merkmal eines neuronalen Verlusts, was auf einen möglichen synergistischen Effekt zwischen den beiden Faktoren schließen lässt. Eine weitere Studie, bei der LVs zur Expression von TDP-43 im motorischen Kortex verwendet wurden, ergab einen veränderten Aminosäurestoffwechsel, oxidativen Stress und neuronalen Tod.119

Zusammengenommen belegen diese Ergebnisse die Nützlichkeit von LV-basierten AD-Modellsystemen zur Aufklärung wichtiger pathogener Faktoren im Zusammenhang mit Proteindysfunktionen, die bei AD eine Rolle spielen, wohingegen Ab und Tau ausführlich in LOAD getestet wurden, was mit der seit langem vertretenen Annahme übereinstimmt, dass Ab ein Hauptverdächtiger bei der AD-Pathogenese ist . Dennoch erfordern die anhaltenden Misserfolge bei Medikamentenversuchen zur Senkung des Amyloidspiegels eine Neuausrichtung der Bemühungen auf andere potenzielle Schuldige.

Mehrere aktuelle Studien haben gezeigt, dass APOEε4 zur mit dem AD-Phänotyp verbundenen Toxizität beitragen kann, und bis heute bleibt APOE der bedeutendste und reproduzierbare genetische Risikofaktor für AD.120

Angesichts der Rolle von APOEε4 bei der AD-Pathogenese und der potenziellen Schutzwirkung der ε2-Isoform erstellten Hu und Kollegen121 Mausmodelle unter Verwendung von AAV8-APOE-Isoformen, die durch den GFAP-Promotor gesteuert werden, der spezifisch in Astrozyten in allen Hirnregionen exprimiert wird, was zu einem Gesamtanstieg führte in APOE-Spiegeln im gesamten Maushirn.

Die viral vermittelte Überexpression von APOEε4 in den APOEε4-TR-Mäusen erhöhte schlecht lipidierte APOE-Lipoproteinpartikel und verringerte APOE-assoziiertes Cholesterin in APOEε4-TR-Mäusen. Umgekehrt kam es zu einer Überexpression von APOEε2 in APOEε4-TR Mäuse erhöhten die APOE-Lipidierung und das damit verbundene Cholesterin.

Darüber hinaus erhöhte die Überexpression von APOEε4 die endogenen Ab-Spiegel, wohingegen die Überexpression von APOEε2 tendenziell zu einer Senkung der endogenen Ab führte. Basierend auf diesen Daten schlagen die Autoren vor, dass die Erhöhung von APOEε2 bei APOEε4-Trägern eine vorteilhafte Strategie zur Behandlung von AD ist, wohingegen die Erhöhung von APOEε4 bei APOEε4-Trägern schädlich ist. In einer anderen Studie wurde eine direkte intrazerebrale Injektion unter Verwendung von AAV durchgeführt, um APOEε2 zu exprimieren.

Die Studie berichtete, dass die Überexpression von APOEε2 die gehirnlöslichen (einschließlich oligomerer) und -unlöslicher Ab-Spiegel sowie die Amyloidbelastung in zwei Mausmodellen der Gehirnamyloidose, bei denen die Pathologie entweder von der Expression einer Maus- oder menschlichen APOEε4-Isoform abhängt, deutlich reduzierte.122

Zhao et al.122 zeigten außerdem, dass durch eine einzige Injektion des Virus über die intrathalamische Verabreichung von AAV, das APOEε2 exprimiert, eine weitreichende Reduzierung der Antikörper im Gehirn erreicht werden kann.

Insgesamt legen diese Daten nahe, dass die AAV-Genabgabe von APOEε2 mithilfe eines AAV die schädlichen Auswirkungen von APOEε4 auf die Amyloidpathologie des Gehirns beheben kann; Daher könnte dieser Ansatz einen praktikablen therapeutischen Weg zur Behandlung oder Vorbeugung von LOAD darstellen.

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