Molekulare Mechanismen, die einer IL-33-vermittelten Entzündung bei entzündlichen Darmerkrankungen zugrunde liegen, Teil 1

Abstrakt:

Interleukin-33 (IL-33) ist ein Zytokin, das durch seine pleiotrope Funktion definiert wird und entweder als typisches extrazelluläres Zytokin oder als nuklearer Transkriptionsfaktor fungiert. IL-33 und sein Rezeptor, Suppression of Tumorigenicity 2 (ST2), interagieren sowohl mit der angeborenen als auch mit der adaptiven Immunität und gelten als kritische Regulatoren entzündlicher Erkrankungen. Die IL-33/ST2-Achse ist an der Aufrechterhaltung der Darmhomöostase beteiligt; Aufgrund ihrer Rolle als entzündungsfördernde oder entzündungshemmende Mediatoren der angeborenen Immunität ist ihre Expression von großer Bedeutung für die Schleimhautabwehr. Bei entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) stellt die Schleimhautimmunität häufig ein Ungleichgewicht dar.

Diese Übersicht fasst die wichtigsten zellulären und molekularen Aspekte von IL-33 und ST2 zusammen und konzentriert sich dabei hauptsächlich auf die aktuellen Belege für die pro- und antiinflammatorischen Wirkungen der IL-33/ST2-Achse im Verlauf von Ulzerationen Kolitis und Morbus Crohn sowie die molekularen Mechanismen, die der Assoziation der IL-33/ST2-Signalübertragung bei der IBD-Pathogenese zugrunde liegen. Obwohl IL-33 die Entwicklung, den Verlauf und das Wiederauftreten der Entzündungsreaktion moduliert und beeinflusst, ist die genaue Rolle dieses Moleküls unklar und scheint mit dem Subtyp der Krankheit oder dem Krankheitsstadium in Zusammenhang zu stehen. Die Aufklärung der IL-33/ST2-vermittelten Mechanismen, die an der Pathologie von IBD beteiligt sind, zeigt ein großes Potenzial für die klinische Anwendung als therapeutische Ziele bei der Behandlung von IBD.

Kerntranskriptionsfaktoren sind eine wichtige Klasse von Proteinen, die eine wichtige Rolle bei der Genexpression und -regulation spielen. Im Immunsystem sind nukleare Transkriptionsfaktoren an der Regulierung vieler Immunreaktionen beteiligt und beeinflussen so die Immunität des Körpers.

Insbesondere können nukleäre Transkriptionsfaktoren die Proliferation, Differenzierung und Funktion von Immunzellen steuern, die Interaktion zwischen Immunzellen regulieren und das Auftreten und die Entwicklung von Immunantworten fördern oder hemmen. Beispielsweise sind Transkriptionsfaktoren wie NF-κB, AP-1 und STAT an der Aktivierung und Differenzierung vieler Immunzellen beteiligt und beeinflussen das Überleben und die Funktion von Immunzellen; während Transkriptionsfaktoren wie FOXP3, T-bet und GATA3 Immunantworten regulieren. Die Differenzierung und Funktion verschiedener Arten von Immunzellen im menschlichen Körper beeinflusst die Art und das Ausmaß der Immunantwort.

Daher stehen nukleare Transkriptionsfaktoren in engem Zusammenhang mit der Immunität. Für den Körper kann die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts der nuklearen Transkriptionsfaktoren und die richtige Regulierung ihrer Aktivität die Stärkung der Immunität fördern und das Auftreten vieler immunbedingter Krankheiten verhindern. Deshalb müssen wir auf die Verbesserung unserer Immunität achten. Cistanche hat einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung der Immunität. Fleischasche enthält verschiedene biologisch aktive Inhaltsstoffe wie Polysaccharide, zwei Pilze, Huang Li usw. Diese Inhaltsstoffe können das Immunsystem verschiedener Zelltypen stimulieren und so deren Immunaktivität erhöhen.

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Schlüsselwörter:

intereukin-33; ST2-Rezeptor; Morbus Crohn; Colitis ulcerosa; entzündliche Darmerkrankung; Pathogenese.

1. Einleitung

Entzündliche Darmerkrankung (IBD) ist ein Begriff, der hauptsächlich zur Beschreibung zweier chronischer autoimmuner Magen-Darm-Erkrankungen verwendet wird: Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD). Diese Erkrankungen sind durch unkontrollierte adaptive und angeborene Immunreaktionen gekennzeichnet, die zu einer anhaltenden Schleimhautentzündung führen. Die Mechanismen, die der Pathogenese von IBD zugrunde liegen, sind ein Thema von großem Interesse [1,2].

Das Zusammenspiel zwischen Umweltfaktoren und genetischer Veranlagung, Defekten in der Integrität der Darmbarriere, Veränderungen in der Darmmikrobiota-Gemeinschaft und beeinträchtigter Regulierung von Immunantworten sind die wichtigsten Faktoren im Zusammenhang mit der Pathogenese und Entwicklung von IBD [3–10]. Die komplexe Interaktion zwischen der adaptiven und der angeborenen Immunantwort wird durch verschiedene Zytokine vermittelt; Eine Störung dieses Übersprechens kann zur Auslösung und Ausbreitung einer Schleimhautentzündung führen. Interleukin (IL)-1, ein integraler Mediator angeborener Immunantworten, stellt eine Gruppe von 11 proinflammatorischen und antiinflammatorischen Zytokinen dar (sieben Liganden mit Agonistenfunktion (IL-1, IL-1, IL-18, IL-33, IL-36, IL-36 und IL-36) und vier Antagonistenliganden (IL-1-Rezeptorantagonist ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 und IL-38) [11]. Die Länge des Vorläuferproteins und die N-terminalen Segmente für jeden Vorläufer, führen zur Aufteilung der IL-1-Gruppe in drei Unterfamilien: IL-1, IL-18 und IL-36. Die IL-1-Unterfamilie besteht aus die Zytokine IL-1, IL-1 und IL-33 und trägt die größten Segmente [11].

Diese Familie trägt entscheidend zur Regulierung von Entzündungsreaktionen, zur Reparatur von geschädigtem Gewebe und zur Aufrechterhaltung der Darmhomöostase bei, indem sie Signalwege stimuliert, die an angeborenen Immunreaktionen beteiligt sind [12]. Insbesondere fungiert IL-33 als Hauptmediator von Gewebeschäden und als Schnittstelle zwischen angeborener und adaptiver Immunität. Eine Fehlregulation von IL-33 und seiner Rezeptorsignalisierung ist stark mit einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungen, einschließlich IBD, verbunden [13–16], was dieses Zytokin als entscheidendes Molekül der Schleimhautimmunität hervorhebt.

Diese Übersicht bietet einen Überblick über die zellulären und molekularen Eigenschaften von IL-33 und seinem Rezeptor, die Unterdrückung der Tumorigenität 2 (ST2), und beschreibt die aktuellen Erkenntnisse zu den pro- und antiinflammatorischen Wirkungen von IL-33 /ST2-Achse im Verlauf von UC und CD und diskutiert die molekularen Mechanismen, die dem komplexen Zusammenhang zwischen der IL-33/ST2-Signalachse und der IBD-Pathogenese zugrunde liegen.

2. IL-33 Biologische Funktion

IL-33, auch bekannt als IL-F11, wurde ursprünglich als Aktivator von T-Helferzellen vom Typ 2 (Th2) entdeckt [17,18]. IL-33, ein 30 kDa-Protein, das aus 270 Aminosäuren besteht, spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase und -reparatur, bei Typ-2-Immunreaktionen, bei durch allergische und nichtallergische Auslöser ausgelösten Entzündungen und bei Virusinfektionen und bösartige Erkrankungen [19,20]. Dieses Zytokin wird üblicherweise als Reaktion auf Apoptose, Zellschäden, mechanischen Stress oder die Stimulation der Immunantwort als biologisch aktives Molekül voller Länge freigesetzt und gilt als Mitglied der „Alarmin“-Familie [20] (Abbildung 1).

Zunehmende Belege belegen, dass IL-33 ein pleiotropes Zytokin ist, das nicht nur die Th2-Zellen aktiviert, sondern auch Th1-Zellen, angeborene lymphatische Zellen der Gruppe 2 (ILC2s) und regulatorische T-Zellen (Tregs) induziert [17,18]. Über die adaptive Immunität hinaus wird IL-33 von einer Vielzahl von Zelltypen exprimiert, darunter aus Gewebe gewonnene Zellen, Gefäßendothel, Epithelbarriere, Stromafibroblasten und Antigen-präsentierende Zellen (APCs), wenn sie einer mikrobiellen Infektion ausgesetzt sind Allergene oder Gewebeschäden [17,18]. Die Freisetzung von IL-33 führt zur Stimulierung der myeloischen Differenzierungs-Primärantwort 88 (MyD88)-abhängigen Signalwege in Zellen, die den Interleukin-1-Rezeptor-ähnlichen Typ 1 exprimieren, der auch als IL1RL1 und ST2 bekannt ist [21] (Abbildung 2).

Abbildung 2. Aktivierung der IL-33/ST2-Signalisierung. IL-33 in voller Länge besteht aus einer N-terminalen Kerndomäne und einer C-terminalen IL-1--ähnlichen Zytokindomäne, getrennt durch eine zentrale Domäne. IL-33 signalisiert eine Vielzahl von Immunzellen, die deren Funktion fördern. Die Bindung von IL-33 an den sST2-Decoy-Rezeptor verhindert die ST2/IL-33-Signalisierung, wohingegen die Bindung von IL-33 an ST2 zur Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-κB und führt die MAP-Kinasen, was zur Transkription verwandter Gene führt. Diese Figur wurde mit BioRender erstellt (https://biorender.com (abgerufen am 29. November 2022)). IL-33, Interleukin-33; ST2, Unterdrückung der Tumorigenität 2; sST2, lösliches ST2; IL-1RAcP, IL-1-Rezeptor-akzessorisches Protein; MyD88, primäre Reaktion der myeloischen Differenzierung 88; TRAF6, Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziierter Faktor 6; IRAK 1, Interleukin-Rezeptor-assoziierte Kinase; NF-κB, Kernfaktor κB; MAPK, Mitogen-aktivierte Proteinkinasen; AP-1, Aktivatorprotein 1; Th1-Zellen, T-Helfer-1-Zelle; Treg-Zellen, T-regulatorische Zellen; DC-Zellen, dendritische Zellen; CD8-Zellen, zytotoxische T-Zellen; NK-Zellen, natürliche Killerzellen; iNKT-Zellen, invariante natürliche Killer-T-Zellen; ILC2-Zellen, angeborene lymphatische Zellen der Gruppe 2.

2.1. IL-33/ST2-Signalisierung

ST2 ist ein membrandurchspannender Rezeptor voller Länge, der in zwei verschiedenen Formen als Spleißvarianten existiert: der löslichen Form (sST2) und der membrangebundenen Form. Die sST2-Form fungiert als Lockrezeptor und ist für die Sequestrierung von freiem IL-33 verantwortlich, während ST2 den MyD88/Kernfaktor κB (NF-κB)-Signalweg induziert, um die Funktion von Immunzellen zu fördern [22]. ST2 wird konstitutiv in verschiedenen Immunzellen exprimiert, darunter Th1-Zellen, Th2-Zellen, zytotoxische T-Zellen (CD8), Tregs, ILC2-Zellen, Mastzellen, M2-polarisierte Makrophagen, Neutrophile, Basophile, Eosinophile, natürliche Killerzellen (NK) und invariante Zellen natürliche Killer-T-Zellen (iNKT) [17,19,23,24]. ST2 wird auch in anderen Zelltypen exprimiert; seine Expression ist jedoch induzierbar und hängt von der zellulären Mikroumgebung ab. Obwohl IL-33 stark im Schleimhautgewebe und in Myofibroblasten exprimiert wird, wird ST2 hauptsächlich in Immunzellen exprimiert, wodurch die IL-33/ST2-Achse als Brücke zwischen der Orchestrierung des Immunsystems und Gewebeschäden fungieren kann wird wahrscheinlich als wesentlicher Bestandteil der intestinalen Immunantwort angesehen [12]. IL-12 induziert die ST2-Expression auf Th1-Zellen und auf zytotoxischen T-Zellen, wohingegen die IL-33-Expression für die Aktivierung dieser Zellpopulationen entscheidend ist [25,26]. IL-33 wirkt sowohl auf intrazellulärer als auch auf extrazellulärer Ebene. Intrazellulär moduliert IL-33 die Expression verschiedener Gene und fungiert als Kernfaktor [20].

Extrazellulär fungiert IL-33 als Zytokin und aktiviert Immunzellen [20]. Das menschliche IL-33 enthält ein N-terminales Kernlokalisierungssignal (NLS), das den Zytokintransfer zum Zellkern steuert, eine zentrale Domäne, die als „Protease-Sensor“-Domäne bezeichnet wird, und ein C-terminales IL{{5 }}ähnliche Region mit Zytokinaktivität [19,27,28]. Mehrere Proteasen sind für die Spaltung des IL-33 innerhalb seiner zentralen Domäne verantwortlich und produzieren die reife IL-33-Form [29]. Umgekehrt führt die Spaltung von IL-33 durch Caspasen in die IL-1--ähnliche Domäne während der Apoptose zur Inaktivierung des Moleküls [29,30]. Dieser Prozess verringert die biologische Aktivität von IL-33, was zu der Hypothese führt, dass das Vorhandensein extrazellulärer Proteasen das IL-33 in voller Länge inaktivieren kann, wodurch mögliche schädliche Auswirkungen, die durch hohe zirkulierende IL-33-Spiegel hervorgerufen werden, vermieden werden [31].

In der Mikroumgebung einer Entzündung kann jedoch die N-terminale proteolytische Spaltung durch die Proteasen Neutrophilen-Elastase und Cathepsin G deren Wirksamkeit erhöhen [32], was IL-33 bei der Modulation der Reaktion auf Zellschäden zugrunde liegt.

IL-33 bindet an seinen Transmembranrezeptor ST2, gefolgt von einer Konformationsänderung, die zur Wechselwirkung von ST2 mit dem IL-1-Rezeptor-Zubehörprotein (IL1RAcP) führt, einem entscheidenden Molekül für IL-33 Signalisierung [17,33]. Der IL-33/ST2/IL1-RAcP-Komplex ist für die Dimerisierung des Toll-Interleukin-Rezeptors (TIR) ​​verantwortlich [17]. Dieser Komplex fördert die intrazelluläre Signalübertragung über die Differenzierung von MyD88, Interleukin-Rezeptor-assoziierter Kinase (IRAK) 1 und 4 und Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor-assoziiertem Faktor 6 (TRAF6) [17,27]. Durch die oben genannten Mechanismen werden die Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAP) und NF-κB aktiviert, was die Entzündungskaskade fördert. Parallel dazu induziert dieser Komplex die Expression der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK) und der Jun-Kinase, was wiederum die Herunterregulierung der Transkriptionsfaktoren Forkhead Box p3 (Foxp3) und GATA3 fördert [20].

Die Bedeutung der nuklearen IL-33-Sequestrierung und die große Wirksamkeit der IL-33/ST2-Signalübertragung bei der Entwicklung einer akuten Entzündung wurden von Carriere et al. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass eine Veränderung im N-terminalen Teil von IL-33 die Wechselwirkung des Zytokins mit Chromatin behinderte, was zur Entwicklung einer Entzündungsreaktion mit Splenomegalie, erhöhtem Lymphknoteneinstrom und Kolitis führte Entwicklung [34]. Die genetische Ablation von ST2 führte zum Aufhören der Entzündungsreaktion [34]. Diese Ergebnisse weisen auf die Rolle der IL-33/ST2-Signalübertragung als Brücke zwischen Gewebeschädigung und Orchestrierung des Immunsystems hin, die entscheidend zur Aufrechterhaltung der Darmimmunität beitragen kann.

2.2. IL-33/ST2-Signalisierung und mukosale Immunität

Über die Rolle des IL-33/ST2-Signalwegs als Vorbote von Darmgewebeschäden hinaus verbindet IL-33/ST2 auch die angeborene und adaptive Immunität mit der mukosalen Immunität des Wirts, indem es diese induziert Typ-2-Reaktion in T-Zellen, ILCs und Makrophagen [35,36]. Ein interessanter Aspekt von IL-33 ist seine Rolle als Alarmin, das auf das Barrieregewebe wirkt und bei akuten Schleimhautschäden Entzündungen und Fibrose auslöst [37].

Das biologisch aktive Molekül IL-33 befindet sich im Zellkern, gebunden an Chromatin [34]. Die Zelllyse führt zur Rekrutierung von Neutrophilen, Eosinophilen und NK-Zellen durch IL-33 sowie zur Proliferation von Typ-2-Zellen, wodurch der fibrotische Prozess und die Wundheilung in Gang gesetzt werden [38,39]. Bei diesem Vorgang fungiert IL-33 auch als Transkriptionsfaktor und fördert durch seine Bindung an die p65-Untereinheit von NF-κB die Aktivierung von Endothelzellen [40].

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