Monoklonale Antikörper als neurologische Therapeutika Teil 5

7.2. Anaphylaktische Reaktionen

Echte anaphylaktische Reaktionen erfordern die Entwicklung von Anti-mAb-Antikörpern vom IgEisotyp.

Wir alle wissen, dass allergische Reaktionen unangenehme Symptome wie Kopfschmerzen, verstopfte Nase und Juckreiz verursachen können. Aber wussten Sie, dass allergische Reaktionen auch unser Gedächtnis beeinträchtigen können? Wenn der Körper von einer allergischen Reaktion betroffen ist, wirken sich die von ihm ausgelösten chemischen Reaktionen auf das Gehirn aus, was eine Reihe negativer Auswirkungen haben kann, darunter Gedächtnisprobleme.

Wir können jedoch einige Maßnahmen ergreifen, um die Auswirkungen allergischer Reaktionen auf unser Gedächtnis zu verringern. Erstens können wir die Auswirkungen allergischer Reaktionen reduzieren, indem wir einen gesunden Lebensstil annehmen, wie zum Beispiel regelmäßig Sport treiben, uns gesund ernähren und ausreichend schlafen. Diese Maßnahmen können unser Immunsystem stärken und so das Ausmaß allergischer Reaktionen verringern und somit deren Auswirkungen auf unser Gedächtnis verringern.

Zweitens können wir auch einen Arzt aufsuchen, um die Symptome einer allergischen Reaktion zu lindern. Der Arzt kann einige Medikamente zur Linderung der Symptome empfehlen, z. B. juckreizstillende Mittel, Antihistaminika und Steroide. Diese Medikamente können die Reaktion des Körpers auf Allergene verringern und dadurch die Reaktion des Gehirns auf chemische Reaktionen verringern und so unser Gedächtnis verbessern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass allergische Reaktionen zwar unser Gedächtnis schädigen können, es aber einige positive Schritte gibt, die wir unternehmen können, um ihre Auswirkungen zu verringern. Durch einen gesunden Lebensstil und die Suche nach ärztlicher Hilfe können wir die Gesundheit unseres Körpers und unseres Gehirns verbessern und dadurch unser Gedächtnis verbessern. Lassen Sie uns unsere Sorgen beiseite legen, ihnen positiv begegnen, eine fröhliche Stimmung bewahren und ein gesundes und glückliches Leben führen. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann unser Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche ein traditionelles chinesisches Arzneimittel mit vielen einzigartigen Wirkungen ist, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirkung von Cistanche beruht auf den verschiedenen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise fördern.

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Laut der Joint Task Force on Practice Parameters ist Anaphylaxie definiert als „eine unmittelbare systemische Reaktion, die auftritt, wenn eine zuvor sensibilisierte Person erneut einem Allergen ausgesetzt wird“ (2010) [232].

Da für die IgE-Produktion eine anfängliche Exposition gegenüber einem Antigen erforderlich ist, sind während der ersten mAb-Infusion keine anaphylaktischen Reaktionen zu erwarten, außer im seltenen Fall einer Kreuzreaktion bereits vorhandener IgEs mit dem infundierten mAb [233].

Anti-mAb-IgEs lösen typischerweise Dyspnoe, Engegefühl in der Brust, Hypotonie, Bronchospasmus und Urtikaria aus. Sogar vollständig menschliche mAbs können aufgrund des Vorhandenseins von Kohlenhydrateinheiten in ihrer schweren Kette allergische Reaktionen hervorrufen [233].

Als anaphylaktoide Reaktionen oder nicht-allergene Anaphylaxie gelten solche Reaktionen, die dem klinischen Bild einer Anaphylaxie ähneln, aber nicht IgE-vermittelt sind. Sie entstehen vielmehr durch eine direkte nichtimmunologische vermittelte Aktivität von Mediatoren aus Mastzellen und/oder Basophilen oder resultieren aus einer direkten Komplementaktivierung [234,235].

Komplementaktivierungsbedingte Pseudoallergie (CARPA) ist eine Form der anaphylaktoiden Reaktion, die aus der Aktivierung des Komplementsystems und der Freisetzung von C3a-, C5a- und C5b-9-Anaphylatoxinen resultiert, die eine Degranulation von Mastzellen und Basophilen auslösen. Rituximab und Infliximab gehören zu den mAbs, die CARPA verursachen können [236,237].

7.3. Zytokin-Release-Syndrom (CRS)

Das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) ist eine systemische Entzündungsreaktion, die mit bestimmten Infektionen und Medikamenten einhergeht. Im Gegensatz zu immunvermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen hängt die Entwicklung des Zytokin-Freisetzungssyndroms (CRS) weitgehend von der Zelllast und dem Zelltyp ab, auf die der mAb abzielt, und nicht von seinen allergenen Eigenschaften [238].

MAbs, die T-Zellen aktivieren, verursachen am wahrscheinlichsten CRS, das auftritt, wenn große Mengen entzündungsfördernder Zytokine von aktivierten weißen Blutkörperchen freigesetzt werden, darunter B-Zellen, T-Zellen, natürliche Killerzellen, Makrophagen, dendritische Zellen und Monozyten [239].

Das Erscheinungsbild kann sehr unterschiedlich sein und von leichten, grippeähnlichen Symptomen bis hin zu schweren, lebensbedrohlichen, überschießenden Entzündungsreaktionen mit Kreislaufschock, Gefäßleckage, disseminierter intravaskulärer Koagulation, Kapillarlecksyndrom, hämophagozytischem Lymphohistiozytose-ähnlichem Syndrom und Multiorgansystemversagen reichen [239]. ].

Schweres CRS kann mit Zytopenien, erhöhtem Kreatinin und Leberenzymen, gestörter Gerinnung und entzündlichen Parametern wie erhöhter Sedimentationsrate der Erythrozyten (SRE) und C-reaktivem Protein (CRP) verbunden sein [240].

In vielerlei Hinsicht kann CRS als extreme Form einer Infusionsreaktion angesehen werden, auch wenn CRS nach der Infusion um Tage oder sogar Wochen verzögert sein kann. Für mAbs zur Behandlung hämatologischer Malignomen wie Rituximab und Alemtuzumab, die auch als DMTs bei Multipler Sklerose indiziert sind, wurden schwere lebensbedrohliche CRS beschrieben [241].

Prophylaktische Infusionsprotokolle wie im Fall von Rituximab, Ocrelizumab und Alemtuzumab umfassen Kortikosteroide mit dem Ziel, CRS zu verhindern oder zu minimieren.

7.4. MAb-Immunogenität und Neutralisierung

Manchmal werden Mabs als allogene Antikörper erkannt und gegen sie werden Anti-Arzneimittel-Antikörper (ADA) gebildet. Die Bildung von ADA kann zur Neutralisierung von mAb, schneller Eliminierung und Wirksamkeitsverlust, allergischen Reaktionen und erhöhten Behandlungskosten führen.

Je immunogener die mAbs sind, desto wahrscheinlicher ist die Bildung von ADAs, was erklärt, warum sich ADAs eher gegen chimäre mAbs bilden als gegen menschliche mAbs, einschließlich Infliximab und Adalimumab [242].

Trotz der größeren Ähnlichkeit humanisierter mAbs mit homologen mAbs behalten diese Proteine ​​ihre potenzielle Immunogenität, insbesondere wenn sie als Monotherapie eingesetzt werden.

Im Fall des Anti-CD49d-mAb Natalizumab wurden ADAs bei bis zu 9 % der MS-Patienten identifiziert, von denen bei 6 % das Vorhandensein von ADAs dauerhaft war [58].

Bei Patienten mit ADA kommt es häufig zu bahnbrechenden Rückfällen, freies Natalizumab ist nicht mehr nachweisbar und sein Zielantigen (CD49d) wird hochreguliert [59,60].

Es gibt Hinweise darauf, dass hohe ADA-Werte gegen Natalizumab ein starker Hinweis auf eine dauerhafte Anti-Natalizumab-Immunisierung sind, wohingegen niedrige Werte nur vorübergehend sind [37,38,61,62].

Andererseits hatten im Fall von Alemtuzumab 29 % der Patienten in CARE-MS I/II nach einem Jahr Anti-Alemtuzumabserum-Antikörper entwickelt, ohne dass es Hinweise auf einen Wirksamkeitsverlust gab [11,12].

Ebenso hatten in den klinischen Studien mit Erenumab, einem humanen Anti-CGRP-Rezeptor-mAb, 2–8 % der Patienten ADAs entwickelt, aber nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten wurde berichtet, dass sie neutralisierende Anti-Erenumab-Antikörper aufwiesen, und ihr Vorhandensein war nicht mit einer verringerten Wirksamkeit oder einer erhöhten Inzidenz verbunden von unerwünschten Ereignissen [35,37–39].

Ebenso wurden in klinischen Studien mit dem Anti-CGRP-Peptid-mAb Galcanezumab ADAs bei 2,6–12,4 % der Patienten nachgewiesen und ihr Titer hatte keinen Einfluss auf die Galcanezumab-Konzentrationen, die Calcitonin-Gen-bezogenen Peptidkonzentrationen oder die Galcanezumab-Wirksamkeit [48].

Neurologen sollten sich der Möglichkeit der Entwicklung von ADAs bewusst sein, die in manchen Fällen ein Behandlungsversagen oder eine Durchbrucherkrankung erklären können.

7.5. Opportunistische Infektionen

MAbs, die die Immunfunktion beeinträchtigen, indem sie Zellpopulationen vernichten (z. B. Alemtuzumab, Rituximab, Ocrelizumab) oder die Migration von Immunzellen durch endotheliale Barrieren blockieren (z. B. Natalizumab), wurden mit dem Auftreten opportunistischer Infektionen in Verbindung gebracht.

Die Entwicklung einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML) aufgrund einer JCV-Infektion bei 3 MS-Patienten in einer Phase-III-Studie mit Natalizumab führte dazu, dass das Medikament vom Markt genommen wurde und im Juni 2006 wieder auf den Markt gebracht wurde, mit der Einschränkung, dass es als Monotherapie bei stationären Patienten mit schubförmigen Formen eingesetzt werden sollte von MS [56,243].

Das Gesamtrisiko für die Entwicklung einer PML scheint mit dem Vorhandensein von Anti-JCV-Antikörpern, der Therapiedauer (insbesondere über 2 Jahre) und der vorherigen Anwendung von Immunsuppressiva zu steigen und liegt bei 0,07 pro 1000 Fälle bei JCV (-). Patienten auf 10 pro 1000 bei JCV (+)-Patienten, die Natalizumab länger als 61 Monate ausgesetzt waren [244].

Eine verlängerte Intervalldosierung von Natalizumab auf etwa alle 6 Wochen statt der zugelassenen alle 4 Wochen könnte eine Risikominderungsstrategie sein, die nachweislich das PML-Risiko senkt und nachweislich die klinische Wirksamkeit beibehält [63].

PML wurde auch mit anderen mAbs, einschließlich Rituximab und Ocrelizumab, berichtet [70,245]. Die Behandlung mit Natalizumab wurde auch mit Kryptokokken-Meningitis und der Reaktivierung einer latenten Tuberkulose in Verbindung gebracht [64,65].

Fälle einer Reaktivierung einer latenten Tuberkulose wurden auch bei der Behandlung mit Alemtuzumab bei MS-Patienten berichtet, weshalb ein Tuberkulose-Screening vor der Behandlung empfohlen wird [48].

Darüber hinaus wurde bei Alemtuzumabin-MS-Patienten auch über Pasteurela-Infektionen, Spirochäteninfektionen, Candidiasis der Speiseröhre, zerebrale Nokardiose, Listeria-Meningitis, Pneumocystis-Pneumonie und Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (VZV) berichtet [246–250].

Sowohl Alemtuzumab als auch Ocrelizumab waren mit einem statistisch signifikanten Anstieg des Gesamtrisikos für Infektionen verbunden, die überwiegend leicht oder mittelschwer waren, wohingegen Infektionen in klinischen Studien mit Natalizumab nicht in einem statistisch signifikanten Ausmaß anstiegen [56,66].

7.6. Malignome

Eine Schlüsselrolle der adaptiven Immunantwort besteht darin, die Krebsentstehung zu bekämpfen. Dennoch ist die Wirkung von mAbs mit immunschwächender oder immunsupprimierender Wirkung auf die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung bösartiger Erkrankungen nicht ganz klar.

In seiner Phase-III-Studie bei primär fortschreitender MS berichtete Ocrelizumab, ein Anti-CD20- und B-Zellen-depletierender mAb, über 11 Fälle von malignen Erkrankungen im aktiven Behandlungsarm, von denen vier Brustadenokarzinome waren [69].

Obwohl die Zahlen keine statistisch erhöhte Inzidenz von Brustkrebs belegen, wird in der Zusammenfassung der Produkteigenschaften (SPC) anerkannt, dass diese Möglichkeit nicht vernachlässigt werden kann, und es wird empfohlen, dass Frauen, die Ocrelizumab einnehmen, die Standard-Brustkrebsvorsorgeuntersuchungen gemäß lokalen Richtlinien durchführen [71]. Interessanterweise kam es in einer offenen Beobachtungsstudie zu Rituximab, einem weiteren Anti-CD20-mAb bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, nach 9,5-jähriger Nachbeobachtung nicht zu einer erhöhten Krebsinzidenz [106].

Trotz der Unsicherheiten hinsichtlich des potenziellen Karzinogenitätsrisikos im Zusammenhang mit immunschwächenden mAbs, die in der Neurologie verwendet werden und die eine weitere Bewertung erfordern, wird das Gesamt-Nutzen-Risiko-Verhältnis in der zugelassenen Indikation wahrscheinlich nicht wesentlich beeinträchtigt.

7.7. Sekundäre Autoimmunität

Mabs, die auf immunbezogene Epitope abzielen, wurden auch mit dem Auftreten verschiedener Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht. Eine sekundäre Immunerkrankung, die vor allem gegen das Zentralnervensystem, die Leber und die Haut gerichtet ist, führte 2018 zum Entzug von Daclizumab.

Diese äußerten sich hauptsächlich in Form von ekzematösen Hautläsionen, aber auch in Form von Hautausschlägen im Zusammenhang mit Eosinophilie und Organbeteiligung (DRESS-Syndrom), fulminanter Hepatitis, Autoimmunvaskulitis und Enzephalitis mit Anti-NMDA- und Anti-GFAP-Autoantikörpern [24–26].

Es ist verlockend, das Targeting des CD25-Rezeptors, der auch auf CD4+CD25+FoxP3+-regulatorischen T-Zellen vorhanden ist, und deren daraus resultierende Abnahme mit dem Auftreten der oben genannten Autoimmunerkrankungen unter Daclizumab-Behandlung in Verbindung zu bringen [27,251 ].

Dennoch kommt es unter den in der Neurologie verwendeten mAbs am häufigsten zu sekundärer Autoimmunität bei Alemtuzumab. Über einen Zeitraum von bis zu 10 Jahren hatte fast die Hälfte der mit Ofalemtuzumab behandelten MS-Patienten eine Autoimmunerkrankung entwickelt [252,253].

Das am häufigsten betroffene Organ war die Schilddrüse, wobei bis zu 29 % der Patienten eine Schilddrüsenentzündung entwickelten [254], gefolgt von idiopathischer thrombopenischer Purpura (ITP) [255] und dem Goodpasture-Syndrom mit Autoantikörpern gegen die glomeruläre Basalmembran [256].

Viele andere Autoimmunerkrankungen wurden unter Alemtuzumab berichtet, darunter unter anderem immunvermittelte Neutropenie und autoimmunhämolytische Anämie [257], Diabetes mellitus Typ 1 [258], Morbus Still [259], Myositis [260] und Alopecia areatauniversalis [261].

Obwohl die meisten Alemtuzumab-assoziierten Autoimmunerkrankungen Autoantikörper-vermittelt sind, werden einige andere, wie Alemtuzumab-bedingte Vitiligo, T-Zell-vermittelt [262]. Wie Alemtuzumab Autoimmunerkrankungen auslöst, bleibt unklar.

Nach der anfänglichen Erschöpfung stellen CD52+-T- und B-Lymphozyten unterschiedlicher klonaler Spezifität nach und nach das adaptive Immunsystem wieder her, wobei B-Lymphozyten eine schnellere Rekonstitution und eine überschießende Reaktion zeigen, was die Autoantikörper-vermittelte Autoimmunität erklären könnte.

Darüber hinaus gibt es Belege für die Rolle von Interleukin IL-21 bei der Förderung der Proliferation chronisch aktivierter, oligoklonaler Effektor-Gedächtnis-T-Zellen bei der Autoimmunität nach Bevacizumab [263].

Darüber hinaus wurde in einer Phase-II-Studie festgestellt, dass Infliximab die Multiple Sklerose verschlimmert, was zu einem Stillstand der klinischen Entwicklung von Infliximab bei MS führte [182], und die demyelinisierende ZNS-Erkrankung ist eine anerkannte potenzielle Komplikation der Verwendung von Anti-TNF-Wirkstoffen zur Behandlung rheumatischer und entzündlicher Darmerkrankungen [264,265].

7.8. Zusammenfassung der Sicherheit

MAb-bedingte Nebenwirkungen können aufgrund ihrer Zielspezifität und ihres Wirkmechanismus bis zu einem gewissen Grad vorhersehbar sein, in vielen Fällen bleiben mAb-bedingte Nebenwirkungen jedoch unvorhersehbar (z. B. Natalizumab im Zusammenhang mit Hepatotoxizität) [67].

Das Auftreten unerwünschter Ereignisse, die zeitlich und/oder mechanistisch mit der Verabreichung der Behandlung verbunden sind, und deren Entwicklung nach Absetzen der Behandlung sollten den Verdacht einer möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkung erwecken.

Das klinische Entwicklungsprogramm und die Pharmakovigilanz-Überwachung nach der Markteinführung sind die einzigen Garanten für die Sicherheit. Die Fachkenntnisse von Neurologen in der Verwendung und Umsetzung von Risikominderungsstrategien von mAbs und Vigilanz sind gerechtfertigt.

8. Abschließende Kommentare

Der Einsatz von mAbs in neurologischen Therapeutika nimmt rasant zu. Viele weitere mAbs befinden sich in unterschiedlichen Entwicklungsstadien, was darauf hindeutet, dass sich ihre Verwendung in den kommenden Jahren wahrscheinlich noch weiter ausbreiten wird. Fortschritte bei der Entschlüsselung der molekularen Mechanismen neurologischer Erkrankungen treiben die Identifizierung neuer plausibler therapeutischer Ziele voran.

MAbs zeichnen sich durch eine hervorragende Zielspezifität sowie eine Vielzahl unterschiedlicher Wirkmechanismen aus, die moderne molekulare Engineering-Technologien bieten.

Diese Eigenschaften machen mAbs zu Präzisionswerkzeugen mit unbegrenztem Potenzial, auf identifizierte wichtige pathogenetische Ziele einzuwirken. Neurologische Indikationen von mAbs sind nicht mehr auf immunologische Ziele beschränkt.

MAbs spielen heute eine vorrangige Rolle bei der prophylaktischen Behandlung von Migräne und werden als krankheitsmodifizierende Behandlungen für neurodegenerative Erkrankungen wie Alzheimer und Parkinson entwickelt.

Es ist unerlässlich, dass sich Neurologen umfassende Kenntnisse über ihre Indikationen, potenziellen Nebenwirkungen und Strategien zur Minimierung mAb-assoziierter Risiken aneignen.

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PG:Literaturrecherche und Originalentwurfsvorbereitung. MP: Literaturrecherche, Erstellung von Abbildungen und Tabellen, Überarbeitung und Bearbeitung von Manuskripten. VS: Literaturrecherche, Überarbeitung und Bearbeitung von Manuskripten. DDM: Überarbeitung und Bearbeitung des Manuskripts.

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