Monoklonale Antikörper als neurologische Therapeutika Teil 4

6.6. Immunvermittelte periphere Neuropathien

Rituximab wurde bei mehreren peripheren Neuropathien erprobt, bei denen angenommen wird, dass sie durch Antikörper vermittelt werden und die nicht auf die Verabreichung intravenöser Immunglobuline ansprechen oder sehr häufige Infusionen erfordern.

Rituximab ist ein monoklonaler Antikörper, der zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt werden kann. Mit der kontinuierlichen Weiterentwicklung der Medizintechnik in den letzten Jahren hat Rituximab in der klinischen Praxis breite Anwendung gefunden und ist zu einem der herkömmlichen Medikamente zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten geworden.

Die Hauptfunktion von Rituximab besteht darin, das Wachstum und die Ausbreitung von Tumoren zu hemmen, indem es einen Wachstumsfaktor im menschlichen Körper blockiert. Ebenso kann Rituximab Patienten dabei helfen, ihre Immunität zu stärken und die Widerstandskraft ihres Körpers zu verbessern, um der Invasion und Ausbreitung von Krebs besser zu widerstehen.

Neben seiner therapeutischen Wirkung bei Krebs wurde festgestellt, dass Rituximab auch dazu beiträgt, die Intelligenz und das Gedächtnis des menschlichen Körpers zu schützen und zu verbessern. Studien haben ergeben, dass Rituximab das Wachstum und die Regeneration von Gehirnzellen fördern und dadurch das Gedächtnis und die Intelligenz des menschlichen Körpers in gewissem Maße verbessern kann.

Darüber hinaus kann Rituximab auch die Entzündungsreaktion des Gehirns und des Nervensystems reduzieren und den Druck und die Belastung des Nervensystems bis zu einem gewissen Grad lindern, wodurch die Intelligenz und das Gedächtnis des menschlichen Körpers geschützt und verbessert werden.

Im täglichen Leben sollten wir gute Essgewohnheiten und einen gesunden Lebensstil pflegen. Gleichzeitig können wir auch einige unterstützende Behandlungsmethoden in Betracht ziehen, wie zum Beispiel den Einsatz von Medikamenten wie Rituximab, um unser Gedächtnis und unsere Intelligenz besser zu schützen und zu verbessern und so unser Leben besser und positiver zu gestalten. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Bei der multifokalen motorischen Neuropathie (MMN), einer seltenen, symmetrischen, demyelinisierenden, rein motorischen Neuropathie, hatte Rituximab widersprüchliche Ergebnisse: Ein Fallbericht zeigte, dass jährliche Rituximab-Infusionen über einen Zeitraum von fünf Jahren zu einer Reduzierung der IVIG-Dosierung von alle sieben Tage auf alle 12 Tage führten [100]. ], aber ein anderer zeigte, dass bei zwei Patienten mit MMN einer eine Verringerung der IVIG-Gesamtdosis aufwies, während der andere eine Erhöhung erforderte, während es keine signifikante klinische Verbesserung oder Veränderung der Rankin-Behinderungswerte gab [101].

Darüber hinaus ist die Anti-Myelin-assoziierte Glykoprotein-Neuropathie (Anti-MAG), eine chronische sensomotorische demyelinisierende Polyneuropathie, eine weitere Erkrankung, bei der Rituximab getestet wurde.

Offene Studien zeigen, dass 30–50 % der Patienten auf Rituximab ansprechen [205] und zwei doppelblinde, placebokontrollierte Studien bestätigten diese Ergebnisse [102,103].

In einer doppelblinden, placebokontrollierten RCT zu Rituximab bei Anti-MAG-Neuropathie zeigten vier von 13 mit Rituximab behandelten Patienten eine Verbesserung der Beinbehinderungswerte, während keiner der 13 Placebo-Patienten eine Verbesserung zeigte. Außerdem kam es in der Rituximab-Gruppe zu einer signifikanten Verkürzung der Gehzeit von zehn Metern [102].

Gazzola et al. retrospektiv wurde auch festgestellt, dass Rituximab bei 10/33 Patienten wirksam war und dass die positive Reaktion 42 ± 23 Monate nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5- Jahren anhielt [104].

Bei allen verfügbaren Behandlungen für die chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) bleibt einer von drei Fällen refraktär, was darauf hindeutet, dass ein Bedarf an wirksamen Alternativen besteht [206].

Rituximab wurde bei CIDP ausprobiert, wobei einige Fallberichte auf eine positive Reaktion hindeuten [85,101]. Muley et al. Eine kleine retrospektive Studie mit 11 Patienten mit refraktärem CIDP beschrieb ein schnelles und in vielen Fällen beeindruckendes Ansprechen, was darauf hinweist, dass Rituximab eine nützliche Alternative zu etablierten Behandlungen sein könnte [105].

Eine Phase-II-Studie zu subkutanem EFgartigimod bei Erwachsenen mit CIDP (ADHERE-Studie) hat kürzlich mit der Rekrutierung begonnen [127].

Interessanterweise wurde Eculizumab in Phase II untersucht, einer randomisierten, placebokontrollierten, maskierten Studie an 34 Probanden mit Guillain-Barré-Syndrom, die darauf hindeutete, dass Eculizumab sicher war, aber keine klinische Wirksamkeit erreichte [207].

6.7. Neuroonkologie

Fortschritte in unserem Verständnis der genetischen und zellulären Veränderungen, die die Krebsentstehung im Gehirn vorantreiben, wurden in neue Behandlungsziele umgesetzt. Die gezielte Ausrichtung auf Zellsignalwege mit mAbs ist eine vielversprechende Strategie in der Onkologie.

Bei Hirntumoren ist jedoch die BHS besonders besorgniserregend, da sie den Eintritt therapeutischer Antikörper in das Parenchym verhindern kann [208].

Bevacizumab, ein humanisierter rekombinanter monoklonaler Antikörper, der auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) abzielt, ist gut verträglich und wirksam bei der Verzögerung der Tumorprogression bei der Behandlung rezidivierender maligner Gliome und ist von der FDA für rezidivierende Glioblastome zugelassen [14–16,209].

Rilotumumab, ein vollständig humaner IgG2-Anti-Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF)-mAb, der die Aktivierung des c-Metreceptors und das Wachstum von Tumorzellen verhindert, war in einer Phase-II-Studie nicht mit einer signifikanten Antitumoraktivität bei stationären Patienten mit rezidivierendem Glioblastom verbunden [138].

Eine neuere Phase-II-Studie mit Rilotumumab in Kombination mit Bevacizumab konnte die objektive Reaktion im Vergleich zu Bevacizumab allein nicht signifikant verbessern [17].

Über präklinische Sicherheitsdaten eines vollständig humanen, CD3-bindenden bispezifischen Antikörpers (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) zur Immuntherapie von malignen Gliomen wurde berichtet [210].

Der hEGFRvIII: CD3 bi-scFv-mAb besteht aus zwei einkettigen Antikörperfragmenten (bi-scFvs), die den mutierten epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor Variante III (EGFRvIII), eine Mutation, die häufig bei malignen Gliomen auftritt, und menschliches CD3ε auf T-Zellen binden und darauf abzielen, T-Zellen zu fördern -vermittelte Zerstörung von Gliomzellen [211].

6.8. Alzheimer-Krankheit (AD)

In den letzten drei Jahrzehnten wurden unsere Bemühungen, neuroprotektive krankheitsmodifizierende Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit (AD) zu entdecken, von der Amyloid-Hypothese dominiert [212].

Neben anderen Behandlungen, die darauf abzielen, die A-Last im Gehirnparenchym zu reduzieren, wurden Abs eingesetzt, um die A-Clearance gezielt zu fördern und zu fördern. Ponezumab, ein humanisierter mAb gegen A, zeigte in einer Phase-II-Studie keine klinischen Vorteile und seine Entwicklung wurde eingestellt [213].

Drei Anti-A-mAbs zeigten in Phase-III-Studien keinen Nutzen und wurden vorzeitig abgesetzt; Bapineuzumab und Solanezumab bei leichter bis mittelschwerer AD [214,215] und Crenezumab bei prodromaler und leichter AD [216].

Interessanterweise wurde in Bapineuzumab-Studien ein Spektrum an Bildveränderungen im MRT beobachtet, die als Amyloid-bedingte Bildanomalien (ARIA) bezeichnet werden. Dazu gehören FLAIR-Signalanomalien, von denen angenommen wird, dass sie parenchymale vasogene Ödeme und Sulkalergüsse darstellen (ARIA-E), sowie Signalveränderungen bei GRE/T2*-Sequenzen, von denen angenommen wird, dass sie Mikroblutungen und Hämosiderose darstellen (ARIA-H).

ARIAs verlaufen im Allgemeinen asymptomatisch und es gibt Hinweise darauf, dass sie mit einem vorübergehenden Anstieg der Gefäßpermeabilität und der Amyloid-Clearance einhergehen. Die größere Inzidenz von ARIAs bei Bapineuzumab im Vergleich zu Solanezumab oder Crenezumab ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass es sowohl an lösliche als auch an unlösliche Formen von A bindet [217].

Gantenerumab wird derzeit in zwei Phase-III-Studien zur prodromalen und milden Alzheimer-Krankheit in höheren Dosierungen getestet als in einer früheren Phase-III-Studie, die wegen Vergeblichkeit vorzeitig abgebrochen wurde [128,129].

Aducanumab, ein menschlicher mAb, der auf aggregierte Formen von A abzielt, erzielte in Phase-I-Studien erste vielversprechende Ergebnisse, die einen signifikanten Rückgang von A und eine mögliche Verlangsamung des kognitiven Rückgangs zeigten [112]. Zwei Phase-III-Studien zur prodromalen bis leichten AD wurden jedoch im März 2019 wegen Vergeblichkeit vorzeitig abgebrochen [113].

Eine Untergruppenanalyse von Daten von Patienten, die in einer der beiden Phase-III-Studien (EMERGE-Studie) mit hochdosiertem Aducanumab behandelt wurden, zeigte jedoch eine 23-prozentige Verringerung des kognitiven Rückgangs auf dem CDR-SB-Score (Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes). mit einer Reduzierung um 27 % auf der AD Assessment Scale–Cognitive Subscale 13 Items (ADAS-Cog-13) und einer Reduzierung um 40 % auf der AD Cooperative Study–Activities of Daily Living Inventory for Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI). ) [114,115], wodurch Aducanumab, dessen FDA-Zulassung in Betracht gezogen wird, auf Kurs bleibt [116].

Donanemab (LY3002813), ein humanisiertes Anti-A, befindet sich derzeit in einer klinischen Phase-2-Studie, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Donanemab bei leichter AD zu bewerten. Obwohl diese Studie im ursprünglichen Design einen Arm umfasste, der mit Donanemab in Kombination mit einem BACE-1-Inhibitor (LY3202626) behandelt wurde, um die Produktion von Beta-Amyloid zu hemmen, wurde dieser Behandlungsarm aufgrund schlechter Ergebnisse des BACE-Inhibitors in anderen Studien fallen gelassen. Der Abschluss dieser Studie wird für November 2021 erwartet.

In einer Phase-I- und II-Studie wurde gezeigt, dass BAN2401 sicher und wahrscheinlich wirksam bei A-Belastung ist und den kognitiven Abbau verlangsamt [122,123]. Seit März 2019 befindet sich BAN2401 in der Rekrutierung einer Phase-III-Studie, in die Patienten mit prodromaler bis leichter AD aufgenommen werden [124].

Das Fehlen eindeutiger Beweise für die Wirksamkeit von A-Targeting-Therapien hat bisher zu Skepsis hinsichtlich der Gültigkeit der Amyloid-Hypothese geführt und Forscher dazu veranlasst, die Tau-Pathologie als plausibles therapeutisches Ziel zu untersuchen, insbesondere da der kognitive Rückgang bei AD eine bessere Korrelation mit der Tau-Akkumulation aufweist als mit A-Deposition [218–221].

Monoklonale Antikörper, die auf abnormale Formen des Tau-Proteins und insbesondere auf lösliche Oligomere abzielen, die offenbar die neurotoxischste Form von p-Tau sind [222], werden auf ihre Wirksamkeit bei AD untersucht.

Bisher wurden Gosuranemab, Zagotenemab, Tilavonemab und Semorinemabare in Phase-II-Studien zur prodromalen bis leichten AD eingesetzt [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 und BIIB076 sind weitere Anti-Tau-mAbs in klinischen Phase-I-Studien, wobei RG7345 bereits eingestellt wurde [223].

Gosuranemab wurde auch in einer Phase-II-Studie bei progressiver supranukleärer Parese (PSP) getestet, einer weiteren Tauopathie, die sich in vertikaler Blickparese, Ganginstabilität, anderen extrapyramidalen Symptomen und Demenz manifestiert, konnte jedoch seinen primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreichen, was zu einem Abbruch führte (PASSPORT). Prozess) [131].

6.9. Parkinson-Krankheit (PD)

Es gibt keine zugelassenen Therapien, die den fortschreitenden Verlauf der Parkinson-Krankheit (PD) verändern können. -Synuclein ist ein Kernbestandteil von Lewy-Körpern und Neuriten, ein unabdingbares nichtpathologisches Merkmal der Parkinson-Krankheit. a-Synuclein-Mutationen sind für einige Fälle von familiärer Parkinson-Krankheit ursächlich und andere Belege belegen eine Schlüsselrolle von -Synuclein bei der Parkinson-Krankheitsentstehung [224].

Bei PD wird eine Akkumulation und Aggregation des Proteins -Synuclein im gesamten Nervensystem beobachtet. Jüngste experimentelle Daten deuten darauf hin, dass das Fortschreiten der Parkinson-Krankheit durch die Ausbreitung pathologischer Formen von extrazellulärem Synuclein im gesamten Gehirn über azelluläre Freisetzungs-, Aufnahme- und Aussaatmechanismen entstehen kann.

Cinpanemab, ein rekombinanter humanisierter Anti-Synuclein-IgG1-mAb, der auf aggregiertes -Synuclein abzielt, befindet sich derzeit in der Phase-2-Studie (BIIB054) [120], die auf eine Phase-1-Studie mit aufsteigender Einzeldosis folgte [121].

Es wurde gezeigt, dass ein weiterer hochaffiner Synuclein-mAb (MEDI1341), der sowohl monomere als auch aggregierte Formen bindet, extrazelluläres Synuclein bindet und dessen Ausbreitung in vivo abschwächt.

Nach intravenöser Injektion in Ratten und Javaneraffen gelangt MEDI1341 schnell in das Zentralnervensystem und senkt die freien extrazellulären Synucleinspiegel in der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) und den CSF-Kompartimenten.

In einem lentiviralen In-vivo-Mausmodell der Ausbreitung von -Synuclein im Gehirn reduzierte die Behandlung mit MEDI1341 die Ansammlung von -Synuclein deutlich [225].

MEDI1341 befindet sich derzeit in der klinischen Phase-1-Studie, um es als progressionsmodifizierende Behandlung für Parkinson und wahrscheinlich auch andere Synukleopathien zu entwickeln.

6.10. Duchene-Muskeldystrophie (DMD)

Es wurde gezeigt, dass die durch monoklonale Antikörper vermittelte Blockade von Myostatin, einem Mitglied der Transforming-Growth-Factor-(TGF-)-Ligandenfamilie, die Muskelmasse und das Muskelvolumen bei Wildtyp-Mäusen und nichtmenschlichen Primaten erhöht und die Muskelmasse erhöht und die Funktion bei Mäusen verbessert Modelle von DMD [226]. Eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit Domagrozumab, einem humanisierten Anti-Myostatin-mAb, bei 6- bis {{10}jährigen Kindern mit DMD zeigte jedoch keinen signifikanten Behandlungseffekt in der primären Wirksamkeitsmessung (Zeit bis zum 4. Treppensteigen). ) [227].

7. Sicherheitsaspekte von mAbs

Obwohl mAbs die Behandlungslandschaft bei vielen neurologischen Erkrankungen verändert haben, wurde ihr immer häufigerer Einsatz mit mehreren immunvermittelten und anderen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht [228].

Die Entwicklung vollständig humaner mAbs hat deren immunogenes Potenzial deutlich reduziert und ihre Verträglichkeit im Vergleich zu früheren chimären oder humanisierten mAbs verbessert [229].

Dennoch besteht auch bei menschlichen mAbs das Potenzial für Nebenwirkungen wie anaphylaktische Reaktionen und infusionsbedingte Reaktionen (IRRs) [230]. Aufgrund der erheblichen Überschneidung der Manifestationen immunologisch vermittelter Reaktionen ist es häufig schwierig, sie aus klinischen Gründen zu unterscheiden [231]. .

7.1. Infusionsbedingte Reaktionen (IRRs)

Infusionsreaktionen gehören zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen bei der Verabreichung von mAb. IRRs sind definiert als „alle Anzeichen oder Symptome, die bei Patienten während der Infusion von pharmakologischen oder biologischen Wirkstoffen auftreten, oder jedes Ereignis, das am ersten Tag der Arzneimittelverabreichung auftritt“ [231].

Die Manifestationen hängen typischerweise zeitlich mit der Medikamentenverabreichung zusammen und können von Fieber, Juckreiz und Hautausschlag bis hin zu Atemnot, generalisierten Ödemen und Herzstillstand reichen [230].

Leichte IRRs gelten als häufig und die meisten Infusionsprotokolle umfassen Strategien zur Verhinderung oder Minimierung der Schwere von IRRs durch die prophylaktische Verabreichung von Antipyretika, Antihistaminika und Kortikosteroiden.

IRRs manifestieren sich innerhalb von 24 Stunden, am häufigsten treten sie jedoch 10 Minuten bis 4 Stunden nach Beginn der Verabreichung auf [229]. Wenn diese Reaktionen auftreten und abhängig von ihrer Intensität und Schwere, muss die Infusion möglicherweise verlangsamt oder gestoppt werden und die Manifestationen müssen möglicherweise gezielt behandelt werden.

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