Monoklonale Antikörper als neurologische Therapeutika Teil 2

4.2. Indirekte oder immunvermittelte Wirkungen

Konservierte Unterschiede in den konstanten Regionen (Fc) von IgG-Antikörpern unterscheiden sie in vier Unterklassen: IgG1, IgG2, IgG3 und IgG4 [158,159].

Konservative Unterschiede beziehen sich auf Unterschiede in der individuellen Leistung in Bezug auf Gedächtnis, Denken, Emotionen usw. Dieser Unterschied kann mit einer Vielzahl von Faktoren wie Alter, Geschlecht, Kultur und Bildungshintergrund zusammenhängen. Unter ihnen sind konservative Unterschiede im Gedächtnis besonders bedeutsam.

Die Beziehung zwischen konservativen Unterschieden und Erinnerung beeinflusst sich gegenseitig. Menschen mit starkem Konservatismus schenken der Geschichte, Traditionen, Regeln usw. im Allgemeinen mehr Aufmerksamkeit, was ihnen helfen kann, sich besser zu erinnern, da das Gedächtnis Aufmerksamkeit für Details und Kontext erfordert. Gleichzeitig hängt Konservatismus auch mit der Aufrechterhaltung von Gewohnheiten und der Stabilisierung von Emotionen zusammen, was ebenfalls zur Verbesserung des Gedächtnisses beiträgt.

Andererseits führt Konservatismus nicht unbedingt zu einer hervorragenden Gedächtnisleistung. Einige sehr offene Menschen sind schnell denkend und neugierig und können durch diversifiziertes Denken und Analyse aus mehreren Blickwinkeln Informationen besser verstehen und sich daran erinnern. Sie sind eher bereit, es zu versuchen und zu scheitern und Herausforderungen anzunehmen. Diese „Offenheit“ kann zu mehr Lernmöglichkeiten und Gedächtniserfahrungen führen und dadurch die Gedächtnisleistung verbessern.

Im Allgemeinen ist es unabhängig von der Stärke des Konservatismus wichtig, seine Stärken zu entwickeln und seine Vorteile voll auszuschöpfen, um das Gedächtnis zu verbessern. Im täglichen Leben können Sie das Gehirn stimulieren und das Gedächtnis und die Lernfähigkeit verbessern, indem Sie beispielsweise viel lesen, Musik hören und neue Fähigkeiten erlernen. Gleichzeitig ist die Aufrechterhaltung einer optimistischen Einstellung auch ein Schlüsselfaktor für die Verbesserung des Gedächtnisses, da Emotionen eng mit dem Gedächtnis verbunden sind. Nur wenn wir stets optimistisch sind, können wir in allen Belangen bessere Leistungen erzielen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit zu schützen das Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Diese Fc-Regionen sind an der Bindung an Fe-Rezeptoren (FcyR), die Komplementfaktorkomponente 1g (C1q) und den Neugeborenenrezeptor (FcRn) beteiligt und bestimmen daher die Fähigkeit verschiedener IgG-Subklassen, Effektorfunktionen wie Phagozytose zu vermitteln. Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität, Komplementaktivierung und Bestimmung ihrer Halbwertszeit und Kapazität für den transplazentaren Transport und den Transport durch Schleimhautoberflächen [159] Die meisten unkonjugierten Antikörper tragen einen menschlichen IgG1-Fc, einen Isotyp, der das Immunsystem effizient aktiviert Nutzung verschiedener Immunzellen und -moleküle zur Abtötung von Zielzellen.

Somit können IgGl-mAbs natürliche Killerzellen (NK) durch CD16A aktivieren, eine antikörperabhängige Zytotoxizität (ADCC) induzieren, an Makrophagen CD16A, CD32A und CD64 binden, um die antikörperabhängige Phagozytose (ADPh) zu fördern, und das Komplement aktivieren, was zu Komplement- abhängige Zytotoxizität (CDC) [158]. Genauer gesagt, um ADCC auszulösen, bindet die Fc-Bindungsdomäne eines Antikörpers an ein spezifisches Antigen, das auf der Oberfläche einer Zielzelle exprimiert wird.

Der Antikörper ist dann in der Lage, NK-Zellen zu rekrutieren, um die Zielzelle zu lysieren [150]. CDC wird ausgelöst, wenn der C1-Komplementfaktor einen IgG1- oder IgG3-Antikörper-Antigen-Komplex bindet, was zur Aktivierung der Komplementkaskade führt, die in der Bildung des C5b-9-Membranangriffskomplexes (MAC) gipfelt, der eine Wasserpore im Ziel bildet Zelle, die zu ihrer Lyse führt [160].

Die meisten der vermarkteten mAbs wie Alemtuzumab und Rituximab gehören zur IgG1-Unterklasse und lösen nachweislich ADCC und CDC aus [73,161]. Die immunvermittelte Wirkungsweise von mAbs ist in Abbildung 2 schematisch dargestellt.

Andererseits weisen die Unterklassen IgG2 und IgG4 eine geringere Affinität zum Fc-Rezeptor auf und werden üblicherweise zur Blockierung der Antigenfunktion bevorzugt. Genauer gesagt wird die IgG2-Unterklasse häufig ausgewählt, um lösliche Antigene zu neutralisieren, ohne Wirtseffektormechanismen zu induzieren, wie im Fall von Erenumab und Fremanezumab [154,155].

Ebenso stellen IgG4 wie Natalizuma und Galcanezumab eine wichtige Unterklasse von mAbs dar, die häufig ausgewählt werden, wenn die Aktivierung der Wirtseffektormechanismen nicht wünschenswert ist [55,155,159,162].

Abbildung 2. Wirkmechanismen monoklonaler Antikörper. MAbs können über direkte (a,b) oder indirekte Mechanismen (c) wirken.

Zu den direkten Mechanismen gehören: (a) Blockierung von Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen durch Bindung an (i) einen löslichen Liganden oder Rezeptor oder (ii) an einen zellgebundenen Liganden oder Rezeptor, was zur Hemmung nachgeschalteter Signalereignisse führt, (b) Agonismus durch Bindung an a Rezeptor durch Nachahmung seines natürlichen Liganden, was zur Aktivierung von Signalwegen führt.

Indirekte Mechanismen sind immunvermittelt, da sie die Aktivierung bestimmter Arten von Immunzellen und -molekülen beinhalten, um Zielzellen abzutöten (c).

Die meisten mAbs tragen eine menschliche IgG1-Fc-Region, die Effektorzellen wie natürliche Killerzellen (NK) aktivieren kann, um durch die Interaktion mit ihnen eine antikörperabhängige Immunzellzytotoxizität (ADCC) oder eine Makrophagen-induzierende antikörperabhängige Phagozytose (ADPH) zu induzieren FC-Rezeptoren. Darüber hinaus kann die Fc-Region von mAbs das Komplement aktivieren, was zu komplementabhängiger Zytotoxizität (CDC) führt.

4.3. Konjugierte mAbs

Konjugierte mAbs werden mit einem Medikament oder einer radioaktiven Substanz kombiniert. Diese mAbs werden derzeit in der Onkologie verwendet, um diese Substanzen direkt an Krebszellen abzugeben [163].

Sie sind speziell darauf ausgelegt, entweder eine Blockierung der Proliferation oder einen direkten Zelltod (normalerweise Apoptose) herbeizuführen und können höhere Konzentrationen zytotoxischer Wirkstoffe direkt an die Zielzellen abgeben, ohne normale Zellen zu beeinträchtigen, wodurch das Potenzial für Nebenwirkungen verringert wird [158].

Ibritumomab-Tiuxetan ist ein Beispiel für einen radioaktiv markierten mAb gegen CD20 (ein B-Zell-Oberflächenprotein), der mit radioaktivem Yttrium-90 konjugiert ist und in der Radioimmuntherapie und Ado-Trastuzumab-Emtansin (auch TDM-1 genannt) verwendet wird. ist ein Antikörper, der auf das HER2-Protein abzielt, das an ein Chemotherapeutikum namens DM1 konjugiert ist [164,165].

Obwohl konjugierte mAbs in der Neurologie weder klinische noch experimentelle Anwendung finden, könnten sie in Zukunft zur Zerstörung von Zielen oder zur Verabreichung von Medikamenten an bestimmte Zelltypen eingesetzt werden.

4.4. Bispezifische monoklonale Antikörper

Bispezifische mAbs wurden speziell entwickelt, um zwei Epitope gleichzeitig zu erkennen und daran zu binden. Ihre einzigartige Struktur bietet ein unbegrenztes Potenzial für neuartige Funktionen.

Die Kombination der beiden unterschiedlichen Bindungsstellen in einem einzigen Molekül führt zu einer räumlich und zeitlich eingeschränkten Verbindungsfunktion, die durch die Verabreichung einer Mischung aus zwei separaten mAbs mit derselben Spezifität nicht erreicht werden kann.

Bispezifische Abs können Effektorzellen zu Zielzellen leiten, die Rezeptorinternalisierung fördern, Liganden an bestimmte Zellpopulationen liefern, gleichzeitig zwei Signalwege blockieren oder den Transport über biologische Barrieren hinweg fördern [166]. Letzteres ist insbesondere für die Neurologie relevant, wo der Blut-Barrierbarrier (BBB) ​​ein Hindernis für den Zugang von mAbs zum ZNS darstellt. Eine Spezifität eines bispezifischen Antikörpers kann verwendet werden, um ihn durch die Blut-Hirn-Schranke zu transportieren (z. B. Bindung an den Transferrinrezeptor), und die zweite Spezifität kann an Proteinziele binden, um einen Prozess zu blockieren oder zu fördern oder Gehirntumorzellen zu zerstören [167].

Derzeit sind zwei bispezifische Abs auf dem Markt und viele weitere befinden sich in der Entwicklung. Als Beispiel bindet Blinatumomab, das für Philadelphia-Chromosom-negative rezidivierte oder refraktäre akute lymphoblastische Leukämie indiziert ist, gleichzeitig an das CD3-Protein von T-Zellen und das CD19-Protein von neoplastischen Ziel-B-Zellen.

Durch die Bindung an beide Proteine ​​bringt es T-Effektorzellen in die Nähe neoplastischer Zielzellen und fördert deren immunvermittelte Lyse [168]. Emicizumab ist ein weiterer bispezifischer Antikörper, der in der EU und den USA für Hämophilie A zugelassen ist, da er gleichzeitig an die Gerinnungsfaktoren IXa und X bindet [169].

Viele andere bispezifische Abs befinden sich für verschiedene Anwendungen in der klinischen Entwicklung [168]. Nobispezifische Abs werden derzeit in der neurologischen Therapie eingesetzt. Die präklinischen Erkenntnisse sind jedoch vielversprechend für ihren künftigen Einsatz in der Neurologie.

Die Bereitstellung des Konstrukts eines bispezifischen Ab mit einer LDLR-Bindungsdomäne von apoB zur Erleichterung seines Transfers über die Blut-Hirn-Schranke und zur Förderung der Alpha-Sekretase-Aktivität gegenüber der Beta-Sekretase-Aktivität, wodurch die neuroprotektive APP-Spaltung durch Alpha-Sekretase unter Verwendung eines adenoviralen Vektors begünstigt wird, hat bei a positive Auswirkungen gezeigt Mausmodell von AD [170].

Darüber hinaus führte die gleichzeitige Behandlung des angiogenen Faktors Angiopoietin-2 (Ang-2) und des Translokatorproteins (TSPO), die beide in mit Bevacizumab behandelten Glioblastomen überexprimiert werden, mit einem bispezifischen Ab in mit Bevacizumab behandelten Ratten zu einer Verlängerung des Überlebens [171].

Darüber hinaus wurde festgestellt, dass ein anderer bispezifischer Antikörper, der auf Ang{0}} und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) abzielt, das Überleben in einem Mausmodell mit Glioblastom-Xenotransplantaten verlängert, was darauf hindeutet, dass bispezifische Antikörper, die auf geeignete Epitope abzielen, in der Neuroonkologie von Vorteil sein könnten [172].

5. Dosierungen, Verabreichungswege und Pharmakokinetik

Was die Dosierung betrifft, werden einige mAbs in einer festen Dosis verabreicht, während andere entsprechend dem Körpergewicht des Patienten verabreicht werden. MAbs erfordern für eine ausreichende Bioverfügbarkeit eine parenterale Verabreichung.

In den meisten Fällen werden mAbs entweder intravenös (z. B. Natalizumab) oder subkutan (z. B. Eremumab) verabreicht. Einige können auf beiden Wegen verabreicht werden (z. B. Rituximab), während auch über eine intramuskuläre Verabreichung berichtet wurde (z. B. Palivizumab).

Die intravenöse Verabreichung wird aufgrund einer höheren und schnelleren Bioverfügbarkeit und eines geringeren Risikos einer Immunogenität gewählt, während die subkutane Anwendung gewählt wird, um einen intravenösen Zugang zu vermeiden und die Selbstverabreichung zu erleichtern [147,173].

Subkutan verabreichte Antikörper werden von den Lymphgefäßen aufgenommen und ihre Plasmakonzentration steigt langsam über mehrere Tage an. Zirkulierende mAbs verlassen das Gefäßsystem durch hydrostatische und osmotische Druckgradienten. Ihre Affinität zum Epitop ihrer Spezifität bestimmt ihre Retention im Zielgewebe [173]. Die Halbwertszeiten von mAbs variieren von Stunden bis zu mehreren Wochen [174].

Die MAb-Halbwertszeit wird weitgehend durch die Bindung des konstanten Fragments (Fc) humanisierter und humanerAbs der Immunglobulin-G-Klasse (IgG) an den neonatalen Rezeptor FcRn bestimmt, der auf vielen adulten Zelltypen exprimiert wird [147].

Genauer gesagt geht man davon aus, dass IgG-Antikörper durch Endozytose in der flüssigen Phase von katabolen Zellen aufgenommen werden. Obwohl FcRn bei neutralem pH-Wert eine geringe Affinität für IgG aufweist, wird der Endosomeninhalt dann angesäuert, wodurch die Affinität des FcRn für IgG erhöht wird. Der FcRn-IgG-Komplex wird dann wieder zur Zelloberfläche transportiert, wo das IgG bei neutralem pH-Wert freigesetzt wird [175].

Proteine ​​und Antikörper im Endosom, die nicht an FcRn gebunden sind, unterliegen einer Proteolyse. Hierbei handelt es sich um einen Rettungsweg, der IgGs recycelt und vor dem Abbau schützt und so ihre Halbwertszeit verlängert, ohne ihre Funktion zu beeinträchtigen.

Die Halbwertszeit von IgG1, IgG2 und IgG4 liegt im Bereich von 18 bis 21 Tagen, während die Halbwertszeit anderer Proteine ​​mit vergleichbarem Molekulargewicht deutlich kürzer ist. Die Halbwertszeit von IgG3-mAbs, die eine geringere Affinität für haben FcRn beträgt etwa 7 Tage.

Mabs, die Fc-defizient sind, haben typischerweise eine noch kürzere Plasmahalbwertszeit (z. B. 1,25 ± 0,63 h für Blinatumomab in vivo), da ihnen der Schutz vor dem Abbau durch den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) fehlt, und in einigen Fällen auch Fälle haben auch ein niedrigeres Molekulargewicht als IgG, was die Ausscheidung über die Nieren weiter erhöht [147,174].

Es ist denkbar, dass die Internalisierung von mAb und die FcRn-regulierte Freisetzung die Wirksamkeit eines mAb beeinträchtigen, wenn die verabreichte Dosis nicht sicherstellt, dass sein frei zirkulierender Anteil ausreicht, um seine Wirkung auszuüben. Dementsprechend wird die Blockade des FcRn therapeutisch genutzt, um die Aktivität pathogener Autoantikörper zu reduzieren (siehe Rozanolixizumab, Nipocalimab, Batoclimab, Andefgartigimod in Abschnitt 6.5).

Eine Methode zur Erhöhung der mAb-Halbwertszeit besteht darin, eine Polyethylenglykolkette (PEG) kovalent an das mAb-Molekül zu binden (Pegylierung), wie im Fall von Certolizumab Pegol, das bei rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn eingesetzt wird [176].

Die Dauer der biologischen Aktivität kann erheblich von ihrer Halbwertszeit abweichen, da erstere in erster Linie durch die Dauer der biologischen Wirkung bestimmt wird (z. B. die Zeit, die eine erschöpfte Zellpopulation benötigt, um sich zu erholen).

Folglich hängt die Häufigkeit der Verabreichung vom mAb, seinen individuellen Eigenschaften und der Therapiestrategie ab. Im Allgemeinen werden mAbs in festen Abständen verabreicht, in einigen Fällen kann die Dosierungshäufigkeit jedoch durch die Dauer der Wirkung bestimmt werden, wie im Fall von B-Zellen Depletion mit Rituximab-Behandlung bei Multipler Sklerose (MS) und Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD), wobei die CD19+-Population im peripheren Blut als Ersatzmarker für die B-Zell-Repopulation verwendet werden kann [177].

Ein bemerkenswerter Nachteil der Verwendung von mAbs bei neurologischen Erkrankungen ist ihre geringe Zugänglichkeit zum ZNS-Kompartiment. Das normale Gehirn-Blut-IgG-Konzentrationsverhältnis von intravenös infundierten mAbs beträgt ungefähr 0,1 %.

Die Passage durch die BHS könnte durch die Verwendung bispezifischer Abs erleichtert werden, wobei eine Spezifität einen Rezeptor an der BHS erkennt, der die Transzytose fördert, und die andere Spezifität ein potenzielles therapeutisches Ziel wie A, Tau oder tumorspezifische Ziele erkennt (Abbildung 3). .

Die am besten untersuchten Rezeptoren, die auf Hirngewebe abzielen und die Passage durch die BHS fördern, sind der Insulinrezeptor (InsR), das LDL-verwandte Protein Typ 1 (LRP1) und der Transferrinrezeptor (TfR) [178,179].

Es wurde gezeigt, dass die Verwendung von bispezifischen Abs mit BHS-Shuttle-Funktion das IgG-Konzentrationsverhältnis von intravenös infundierten mAbs im Gehirn zu Blut auf 2–3 % erhöht [180]. Andere Methoden zur Verbesserung der mAb-Abgabe in das ZNS-Kompartiment werden ebenfalls untersucht [181].

Interessanterweise untersuchte eine kürzlich durchgeführte Doppelblindstudie die Auswirkungen der intrathekalen und intravenösen Verabreichung von Rituximab im Vergleich zu Placebo auf mehrere Biomarker für B-Zell-Depletion, Entzündung und Neurodegeneration bei progressiver MS (RIVITALISE-Studie; NCT01212094).

Der Versuch wurde vorzeitig abgebrochen, da die B-Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) bei der Zwischenanalyse nur teilweise und vorübergehend erschöpft waren und die als Marker für axonale Schäden verwendeten Neurofilament-Leichtkettenwerte unverändert blieben.

Die Studie identifizierte niedrige CSF-Spiegel an lytischen Komplementfaktoren und einen Mangel an zytotoxischen CD56dim-NK-Zellen als Hauptursachen für die verminderte Wirksamkeit von intrathekal verabreichtem Rituximab [74].

6. Indikationen in der Neurologie

6.1. Multiple Sklerose

MAbs haben die Behandlung sowohl schubförmiger als auch fortschreitender Formen der Multiplen Sklerose (MS) revolutioniert.

Derzeit zugelassene mAbs haben ihre Wirksamkeit in allen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) gezeigt und werden hauptsächlich bei hochaktiven Formen der Krankheit eingesetzt, bei denen ihr Nutzen die damit verbundenen Risiken überwiegt. Infliximab, ein chimärer IgG1-mAb gegen Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a), wurde in einer Phasenstudie getestet, die Studie musste jedoch aufgrund der erhöhten Rückfallaktivität unter der Infliximab-Behandlung vorzeitig abgebrochen werden 182.

Der erste von der FDA zugelassene mAb ist Natalizumab, ein humanisierter Antikörper, der gegen x4 1-Integrin (CD49d) gerichtet ist, ein Molekül, das auf der Oberfläche von Lymphozyten und Monozyten exprimiert wird und mit endothelialen VLA-4 des Gehirns interagiert, um deren Eintritt in zu vermitteln das ZNS-Parenchym.

Natalizumab war ein großer Erfolg der translationalen Forschung, da es nachweislich die Rückfallrate, das Fortschreiten der Behinderung und den Nachweis der Krankheitsaktivität durch Magnetresonanztomographie deutlich reduzierte [57,178].

Natalizumab wird derzeit als Zweitlinienwirkstoff bei der Behandlung hochaktiver oder sich schnell entwickelnder schwerer rezidivierend-remittierender Erkrankungen (RRlS) mit insgesamt ausgezeichnetem langfristigen Risiko-Nutzen-Verhältnis eingesetzt [58].

Über Zytokinziele wurde Canakinumab, ein menschlicher IgG1-mAb, der auf Il-12 und 23 abzielt, in einer Phase-II-Studie bei RRMS untersucht. Obwohl Canakinumab die jährliche Rückfallrate und eine Reihe von Gadolinium-anreichernden Läsionen im Gehirn-MRT deutlich reduzierte, wurde seine Wirksamkeit im Vergleich zu anderen Wirkstoffen für die weitere Entwicklung als nicht zufriedenstellend angesehen [183].

Ustekinumab ist ein weiterer humaner IgG1-mAb, der auf Il-12 und 23 abzielt und in einer Phase-II-Studie bei RR-MS-Patienten getestet wurde. Subkutane Injektionen von Ustekinumab zeigten keine Wirkung auf die kumulative Anzahl Gadolinium-anreichernder Läsionen und die Studie wurde vorzeitig abgebrochen.

Die geringen Konzentrationen von Ustekinimab, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden, und seine Verabreichung in einem Stadium, das über den entscheidenden Schritt der Mobilisierung einer Th17-Autoimmunreaktion hinausgehen könnte, wurden als mögliche Ursachen für sein Scheitern angesehen [184].

Alemtuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv auf CD52 abzielt. Innerhalb von Minuten nach der Infusion werden T- und B-Zellen durch antikörperabhängige zellvermittelte Zytolyse (ADCC) und komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) dezimiert, worauf eine langsame Repopulation aus hämatopoetischen Vorläuferzellen über mehrere Monate mit einem deutlichen zeitlichen Muster folgt [161].

Alemtuzumab war der erste monoklonale Antikörper, der seine Wirksamkeit gegenüber einem aktiven Vergleichspräparat (Interferon- 1a) in einer Phase-II-Studie [10] und zwei Phase-III-Studien [11,12] hinsichtlich klinischer und MRT-Ergebnisse bewies.

Es ist indiziert für schubförmige Formen der MS bei Patienten, die gemäß der FDA [13] auf zwei oder mehr krankheitsmodifizierende Behandlungen (DMTs) unzureichend angesprochen haben, oder für hochaktive schubförmige MS trotz Behandlung mit mindestens einer DMT oder wenn dies der Fall ist Die Krankheit verschlechtert sich rapide (EMA) [185]. Rituximab ist ein chimärer Anti-CD 20-Antigen-mAb, der ursprünglich für B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome zugelassen war, die gegen andere Chemotherapieschemata resistent waren [4].

CD20 ist ein 297 aamembranassoziiertes Phosphoprotein, das auf allen B-Zellen vorhanden ist, einschließlich Prä-B-Zellen, unreifen B-Zellen, reifen B-Zellen, Gedächtnis-B-Zellen und einem kleinen Teil der T-Zellen, jedoch nicht auf Stammzellen, Pro-B-Zellen und Plasmazellen [4].

Rituximab dezimiert zirkulierende B-Zellen, jedoch nicht B-Zellen im Knochenmark oder in den Lymphknoten [4] und fördert die B-Zell-Lyse über antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC), komplementabhängige Zytotoxizität (CDD) und Phagozytose durch Makrophagen und Neutrophile [73].

Eine doppelblinde Phase-II-Studie mit 104 Patienten mit RR-MS, die entweder Rituximab oder Placebo erhielten, zeigte, dass Patienten, die Rituximab erhielten, im MRT deutlich weniger Gesamt- und neue Gadolinium-anreichernde Läsionen aufwiesen, und der Anteil der Patienten in Die Rituximab-Gruppe, die mindestens einen Rückfall aufwies, war in Woche 24 (14,5 % vs. 34,3 % in der Placebo-Gruppe, p=0,02) und in Woche 48 (20,3 % vs. 40,0 %, p {{16) signifikant reduziert }}.04) [75].

Bisher wurde jedoch keine randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie mit Rituximab bei MS-Patienten durchgeführt. Darüber hinaus war Rituximab die erste CD{0}}-depletierende Therapie, die auch in Phase-II/III-Studien bei Patienten mit primär progredienter MS (PPMS) untersucht wurde [76].

Rituximab erreichte die definierten primären Endpunkte nicht, aber diese Studie ebnete den Weg für die Erforschung von Ocrelizumab in diesem Krankheitsstadium, da sie wertvolle Hinweise auf seine Wirksamkeit bei fortschreitender Erkrankung lieferte [186].

Dennoch wird Rituximab häufig off-label verschrieben, insbesondere in Schweden, wo bis zu 53 % der MS-Patienten Rituximab einnehmen können [77]. Ocrelizumab ist ein humanisierter mAb, der 2017 von der FDA für die Behandlung von Patienten mit schubförmigen oder primär progredienten Formen von MS zugelassen wurde Multiple Sklerose.

Es zielt auf das CD20-Antigen auf B-Zellen ab und ist der einzige intravenöse Anti-CD20-Antikörper, der sich in zwei randomisierten, kontrollierten Phase-III-Zwillingsstudien als sicher und wirksam erwiesen hat, in denen er mit subkutanem Interferon beta-1a in einer Dosis von 44 verglichen wurde µg dreimal wöchentlich für 96 Wochen.

In der mit Ocrelizumab behandelten Gruppe wurde im Vergleich zur Interferon-beta-Gruppe ein statistisch signifikanter Rückgang der jährlichen Rückfallrate um 46 % in Studie 1 und 47 % in Studie 2 beobachtet.

Der Prozentsatz der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression nach 12 und 24 Wochen war unter Ocrelizumab signifikant niedriger und die mittlere Anzahl Gadolinium-anreichernder Läsionen in T1--gewichteten Magnetresonanztomographien war mit Ocrelizumab in Studie 1 um 94 % und in Studie um 95 % niedriger 2, im Vergleich zur Behandlung mit Interferonbeta-1a [68].

Ocrelizumab ist die erste zugelassene Behandlung für primär progrediente MS, da es in mehreren Wirksamkeitsmessungen Vorteile gezeigt hat, darunter einen deutlich geringeren Prozentsatz an Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression nach 12 und 24 Wochen und einen deutlich geringeren Prozentsatz an Hirnvolumenverlust in einem doppelblinden Phase-III-Placebo -kontrollierte Studie [69]. Ofatumumab wurde 2020 von der FDA für MS zugelassen.

Es handelt sich um ein weiteres Anti-CD20-mAb und B-Zell-depletierendes DMT für MS. Seine Wirksamkeit und Sicherheit wurde durch zwei Phase-3-Doppelblindstudien (ASCLEPIOS I und II) nachgewiesen, in denen es mit Teriflunomid verglichen wurde [72].

Patienten unter Ofatumumab zeigten in beiden Studien eine signifikant niedrigere jährliche Rückfallrate und der Prozentsatz der Patienten mit bestätigter Verschlechterung der Behinderung nach 3 und 6 Monaten war unter Ofatumumab im Vergleich zu Teriflunomid ebenfalls signifikant niedriger [72].

Ofatumumab bietet den wichtigen Vorteil, dass es sich um das erste selbst verabreichte, auf B-Zellen gerichtete DMT bei MS handelt, das über einen Autoinjektorstift verabreicht wird. Dadurch können Patienten die Behandlung zu Hause selbst durchführen und müssen keine Besuche im Infusionszentrum aufsuchen, ein besonders relevanter Vorteil während der aktuellen COVID-19-Pandemie. {2}} Pandemie [187].

For more information:1950477648nn@gmail.com