Multi-Target-Medikamente für Nierenerkrankungen
Apr 20, 2023
Abstrakt
Nierenerkrankungen wie AKI, CKD und GN können zur Dialyse und der Notwendigkeit einer Nierentransplantation führen. Die Pathologie einer Nierenerkrankung ist sehr komplex, schreitet unterschiedlich schnell voran und umfasst mehrere Zelltypen und Zellsignalwege. Komplexe Nierenerkrankungen erfordern Therapieansätze, die auf mehrere Ziele wirken können. Im letzten Jahrzehnt hat das Drug-on-a-Chip-Design zu einer schnellen Entwicklung von Medikamenten mit mehreren Zielen geführt, vom Konzept bis zur Realität. Mehrere zielgerichtete Medikamente, die auf AA-Signalwege und Transkriptionsfaktoren abzielen, wurden erfolgreich zur Behandlung von entzündlichen, fibrotischen und metabolischen Erkrankungen eingesetzt. Multi-Targeting-Medikamente haben auch großes Potenzial für die Behandlung von diabetischer Nephropathie und fibrotischer Nephropathie gezeigt. Diese Medikamente wirken, indem sie die renale TGF-b-Signalisierung, Entzündungen, mitochondriale Dysfunktion und oxidativen Stress reduzieren. Es gibt mehrere andere kürzlich entwickelte, vielseitig einsetzbare Wirkstoffe, deren Wirksamkeit zur Bekämpfung von Nierenerkrankungen noch nicht getestet wurde. Insgesamt besteht ein großes Potenzial für zielgerichtete Medikamente, die auf mehrere Zelltypen und Signalwege zur Behandlung von Nierenerkrankungen wirken.
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Es wird geschätzt, dass 37 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten an einer Nierenerkrankung leiden und dass Medicare mehr als 130 Milliarden US-Dollar für die Behandlung von Nierenerkrankungen ausgibt. Zu den Arten von Nierenerkrankungen gehören AKI, CKD und GN. Die Hauptrisikofaktoren für eine Nierenerkrankung sind Bluthochdruck, Diabetes und Familienanamnese. Herz-Kreislauf-Erkrankungen und eine hohe Morbidität und Mortalität sind mit Nierenerkrankungen verbunden. Trotz der Schwere der Nierenerkrankung sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt und viele Patienten benötigen eine Dialyse und eine Nierentransplantation.
AKI, CKD und glomeruläre Erkrankungen haben unterschiedliche Ursachen. Zu den Ursachen von AKI gehören Arzneimitteltoxizität, thorakale chirurgische Ischämie und septische Infektionen. Die Pathophysiologie von AKI umfasst systemische Hypotonie, systemische Hypoxie und eine verminderte Blutsauerstoffversorgung aufgrund einer Störung der lokalen Sauerstoffversorgung der Niere. Zu den Signal- und Stoffwechselwegen in renalen Tubulussegmenten und Epithelzellen gehören die Aktivierung von Hypoxie-induzierbaren Faktoren, die Aktivierung des Peroxisome Proliferator-Activated Receptor g (PPARg)-PPARg Coactivator 1a (PGC-1a)-Wegs, die mitochondriale Signalübertragung und Fructokinase-Aktivierung. CKD ist in erster Linie auf Bluthochdruck und Diabetes mellitus zurückzuführen, die über sehr unterschiedliche zelluläre Mechanismen zu einer fortschreitenden Nierenschädigung führen. Diabetische Nephropathie resultiert aus oxidativem Stress, Entzündungen, mitochondrialer Dysfunktion und Fettsäurestoffwechsel, was zu einer Nierenfibrose führt, die den renalen tubulären Transport, die renale Hämodynamik und die glomeruläre Filtration beeinträchtigt. Glomeruläre Erkrankungen wie Glomerulonephritis beginnen mit einer glomerulären Schädigung, die dann zu einer extraglomerulären strukturellen Nierenschädigung führen kann. Immunkomplexe und Komplementkomponenten wie C3 und C5 können zu einer Infiltration glomerulärer Entzündungszellen führen. Glomeruläre Thylakoidzellen, Podozyten und Endothelzellen werden geschädigt und eine erhöhte extrazelluläre Matrix führt zu Glomerulosklerose. Anschließend führen nichtimmune Mechanismen zu einer fortschreitenden Nierenschädigung mit der Folge einer interstitiellen Fibrose. Insgesamt sind Nierenerkrankungen äußerst komplex, da sie mehrere Zelltypen und mehrere zelluläre Signalwege betreffen und unterschiedlich schnell fortschreiten.
Cistanche-Ergänzungen
Die Komplexität von Nierenerkrankungen erfordert die Entwicklung therapeutischer Ansätze, die auf mehrere Ziele wirken können (Abbildung 1). An Nierenerkrankungen wie AKI, diabetischer Nephropathie, CKD, FSGS, GN und ESKD sind mehrere Nierenzelltypen beteiligt, und das Fortschreiten der Erkrankung hängt von Veränderungen in vielen zellulären Signalwegen ab. In den letzten Jahren hat das Aufkommen vielseitiger Medikamente zu neuen Therapien zur Behandlung von Nierenerkrankungen geführt.
Entwicklung niedermolekularer Multi-Target-Medikamente für Nierenerkrankungen
Das durchdachte und rationale Design von Medikamenten für mehrere Ziele hat im letzten Jahrzehnt an Dynamik gewonnen. Biologische Systeme verfügen über eingebaute Kompensationsmechanismen und redundante Funktionen, die es ihnen ermöglichen, Einzelpunktstörungen zu widerstehen; Daher werden Krankheiten häufig durch mehrere genetische und/oder umweltbedingte Faktoren verursacht, die zum Versagen physiologischer Systeme beitragen. Komplexe Krankheiten wie Stoffwechselerkrankungen, fibrotische Erkrankungen, AKI, CKD und glomeruläre Erkrankungen lassen sich eher durch die gleichzeitige Modulation mehrerer Ziele behandeln.
Die Zulassung von Sulpirid/Valsartan, einer Kombination aus Neprilysin und Angiotensin-Typ-1-(AT1)-Rezeptor-Inhibitor zur Behandlung von Herzinsuffizienz, inspirierte das Konzept der Entwicklung doppelt wirkender Moleküle zur Behandlung von Nierenerkrankungen. Unsere Gruppe und andere haben sich auf molekulare Wege für doppelt wirkende kleine Moleküle konzentriert, die auf Organfibrose und lebensbedrohliche Nierenerkrankungen abzielen. Diese Multi-Target-Medikamente haben ein größeres Potenzial als Single-Target- und hochspezifische Medikamente aufgrund (1) besserer krankheitsmodifizierender Wirkungen, (2) additiver und/oder synergistischer therapeutischer Wirkungen, (3) vorhersehbarerer Pharmakokinetik als Kombinationstherapie, (4). ) längere Wirkdauer und (5) geringeres Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen (Tabelle 1). Es wird zunehmend anerkannt, dass eine ausgewogene Modulation beider Ziele zu überlegener therapeutischer Wirksamkeit und Nebenwirkungen führen kann.
Arten von Multi-Target-Medikamenten
Eine große Herausforderung bei der Entwicklung von Multi-Target-Arzneimitteln (auch bekannt als Multi-Ligand-Arzneimittel) ist die Notwendigkeit, das Arzneimittel für mehrere biologische Ziele zu optimieren und gleichzeitig die entsprechenden Arzneimitteleigenschaften beizubehalten. Im Durchschnitt haben Multi-Target-Medikamente eine höhere molare Wattzahl und sind lipophiler als Verbindungen, die ein einzelnes Target modulieren sollen. Obwohl Multi-Target-Arzneimittel mit entsprechenden arzneimittelähnlichen Eigenschaften entwickelt wurden, ist die Auswahl biologischer Ziele ein zentraler Aspekt des Arzneimitteldesigns und -entwicklungsprozesses. Rechenwerkzeuge und Strukturinformationen ermöglichen die Modellierung von Pharmakophoren und ermöglichen so die Entwicklung von Arzneimitteln mit mehreren Zielen, die für das beabsichtigte biologische Ziel selektiv sind. Die Bestimmung des erforderlichen Aktivitätsgleichgewichts, das Ausbalancieren der pharmakologischen Eigenschaften und der biologischen Zielselektivität ist eine weitere große Herausforderung bei der Entwicklung von Medikamenten mit mehreren Zielen.
Multi-Target-Arzneimittel können in drei Hauptkategorien unterteilt werden: verknüpfte, fusionierte und kombinierte Pharmakophor-Arzneimittel (Abbildung 2). Verknüpfte Multi-Target-Medikamente bestehen aus zwei verschiedenen Pharmakophoren für jedes Target, die durch einen Linker verbunden sind. Diese verknüpften Multi-Target-Medikamente neigen dazu, größere Molgewichte zu haben. Sulbactrim/Valsartan ist ein Beispiel für ein verknüpftes Multi-Target-Medikament mit einem einzigartigen Pharmakophor, der das Neprilysin-Enzym hemmt, und einem einzigartigen Pharmakophor, der den AT1-Rezeptor antagonisiert. Die Verringerung der Größe des Linkers eines verknüpften Multitarget-Arzneimittels führt schließlich zu einem wesentlichen Kontakt des Pharmakophors, was zu einem fusionierten Multitarget-Arzneimittel führt. Daher weisen fusionierte Arzneimittel mit mehreren Zielen unterschiedliche pharmakodynamische Cluster auf, die nicht durch Linker getrennt sind. Die Nachteile verknüpfter und fusionierter Arzneimittel mit mehreren Zielen sind große Molgewichte und eine ausgeprägte Lipophilie. Kombinierte Multi-Target-Medikamente basieren auf einem gemeinsamen, kombinierten Pharmakophor, der darauf ausgelegt ist, ein interessierendes biologisches Ziel anzugreifen, dabei ein niedriges Molekulargewicht aufweist und andere Aspekte der Lipinski-Regel erfüllt. Das Design und die Optimierung von kombinierten Pharmakophor-Arzneimitteln mit mehreren Zielen waren bislang die größte Herausforderung. Die Entstehung eindeutiger Struktur-Aktivitäts-Beziehungen von Arzneimitteln durch Röntgenstrukturinformationen und Mikroarray-Design von Proteinzielen kann dabei helfen, den Ausgangspunkt für die Zusammenführung von Arzneimitteln mit mehreren Zielen zu finden. Mehrere zielgerichtete Medikamente mit verknüpften, fusionierten oder kombinierten Pharmakophoren wurden entwickelt und anhand von Zell- und Tiermodellen auf ihre Fähigkeit zur Bekämpfung von Nierenerkrankungen getestet.
Fortschritte bei Multi-Target-Medikamenten gegen Nierenerkrankungen
Ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung multizieller Medikamente gegen Nierenerkrankungen ist die Identifizierung molekularer Angriffspunkte. Bei den Zielen muss es sich um Krankheitsmodifikationen handeln, die unterschiedliche Signalwege oder denselben Signalweg aus unterschiedlichen Blickwinkeln angreifen. Beispielsweise ist bei Nierenerkrankungen ein Mechanismus von Interesse, der die TGF-b-Signalübertragung blockiert, die zu Fibrose führt. Die entscheidende Signalkaskadenreaktion wird in erster Linie durch TGF-b initiiert, umfasst aber auch entzündliche Zytokine und Signalmoleküle, die eine profibrotische Reaktion in Myofibroblasten stimulieren und potenzielle therapeutische Ziele darstellen. Da TGF-b eine Schlüsselrolle bei der Faserbildung spielt, wurde zunächst angenommen, dass die gezielte Behandlung von TGFb die Organfibrose kontrollieren könnte. Leider scheiterte dieser Ansatz, da TGF-b auch bei vielen wichtigen biologischen Prozessen wie Immunität und Zellwachstum eine entscheidende Rolle spielt. Daher besteht der ideale Ansatz zur Behandlung der fibrotischen Nephropathie darin, mehrere nachgeschaltete Mechanismen zu modulieren, ohne wichtige TGF-b-regulierte biologische Prozesse zu blockieren. Mehrfach zielgerichtete Medikamente gegen Nierenerkrankungen zielen auf Transkriptionsfaktoren, AA-Metaboliten, unterhalten g-Protein-gekoppelte Rezeptoren und das Renin-Angiotensin-System.
Cistanche-Extrakt
In den letzten fünf Jahren wurde die Bewertung von Multi-Targeting-Wirkstoffen gegen Nierenerkrankungen ausgeweitet. Diese Bemühungen konzentrierten sich auf Diabetes, Bluthochdruck, CKD und Nierenfibrose. Multi-Target-Medikamente können nicht nur Nierenerkrankungen, sondern gleichzeitig auch Diabetes, Stoffwechselerkrankungen und Bluthochdruck behandeln. Dies wird durch einen ersten Vergleich von Multi-Target-Medikamenten mit ihren jeweiligen Single-Target-Ansätzen in enzymatischen oder zellulären Systemen erreicht. Da Zielkombinationen bei CKD einzelne Ziele umfassen, die in unterschiedlichen Geweben des Körpers exprimiert werden, ist eine In-vivo-Validierung von Anti-CKD-Multi-Target-Medikamenten erforderlich. Dies stellt eine wichtige Hürde dar, da das Erreichen dieses Schritts erhebliche Anstrengungen in der medizinischen Chemie erfordert, um Multi-Target-Medikamente zu entwickeln, die einzelne interessierende Targets selektiv modulieren und gleichzeitig geeignete pharmakokinetische Eigenschaften beibehalten. Erstaunlicherweise hat die risikoreiche und lohnenswerte Entwicklung von Multi-Target-Medikamenten zur Behandlung von Nierenerkrankungen dazu geführt, dass eine Reihe vielversprechender Wirkstoffe kurz vor klinischen Studien am Menschen stehen oder sich bereits in der klinischen Prüfung befinden.
Medikamente, die den AA-Weg modulieren, haben entzündungshemmende, antifibrotische, blutdrucksenkende und antidiabetische Wirkungen und haben das Potenzial, Nierenerkrankungen zu behandeln. Einer der wichtigsten Wege, die bei Arzneimitteln mit mehreren Zielen genutzt werden, ist der Cyclooxygenase-Weg. Die Hemmung des Enzyms lösliche Epoxidhydrolase (sEH) wurde in Kombination mit der Hemmung der Cyclooxygenase (COX) oder dem Transkriptionsfaktor-Agonismus eingesetzt. sEH-Enzyme fördern die Hydrolyse des AA-Metaboliten Epoxydicarbonyltriensäuren (EETs) zu den entsprechenden weniger biologisch aktiven Diolen (DHETEs). Durch die Hemmung von sEH werden die EET-Spiegel erhöht. EET ist das wichtigste Eicosanoid in der menschlichen Niere und hat entzündungshemmende Eigenschaften. Eine erhöhte sEH-Expression oder verringerte EET-Spiegel in der Niere wurden mit Bluthochdruck, Diabetes und Nierenerkrankungen in Verbindung gebracht. Die Hemmung von sEH verhindert auch Nierenentzündungen und interstitielle Fibrose, indem sie die Umwandlung von Endothelzellen in mesenchymale Zellen und die Expression von a-Glattmuskel-Aktin und TGF-b hemmt. Somit könnte die sEH-Hemmung in Kombination mit einem anderen therapeutischen Ziel Bluthochdruck oder Diabetes behandeln und gleichzeitig Nierenerkrankungen bekämpfen.
Standardisierte Cistanche
Die Wirksamkeit von Cistanche auf das Gesundheitsmanagement bei Nierentransplantationen
Eine der größten Herausforderungen für Personen, die sich einer Nierentransplantation unterziehen, ist das Risiko einer Abstoßung und Infektion. Für diese Patienten ist es wichtig, einen gesunden Lebensstil, einschließlich guter Ernährung und Bewegung, beizubehalten, um ihre allgemeine Immunfunktion zu unterstützen und zur Vorbeugung von Komplikationen nach der Operation beizutragen. Cistanche, ein traditionelles chinesisches Kraut, wurde auf seine potenziellen gesundheitlichen Vorteile und seine Wirksamkeit bei der Unterstützung der Nierengesundheit untersucht.
Studien haben gezeigt, dass Cistanche die antioxidative Kapazität erhöhen und oxidativen Stress im Körper reduzieren kann, was zu einer verbesserten Nierenfunktion führt. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche entzündungshemmende Eigenschaften hat, die dazu beitragen können, Gewebeschäden vorzubeugen und die Heilung nach einer Nierentransplantation zu fördern.
Eine an Nierentransplantatempfängern durchgeführte Studie ergab, dass diejenigen, die Cistanche-Nahrungsergänzungsmittel einnahmen, deutlich niedrigere Kreatinin- und Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte (BUN) aufwiesen, was auf eine verbesserte Nierenfunktion hinweist. Außerdem kam es bei ihnen im Vergleich zur Kontrollgruppe, die das Nahrungsergänzungsmittel nicht einnahm, zu weniger Infektionen.
Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass weitere Untersuchungen erforderlich sind, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Cistanche als Nahrungsergänzungsmittel für Nierentransplantationspatienten vollständig zu verstehen. Wie bei jedem Nahrungsergänzungsmittel wird empfohlen, vor der Zugabe seinen Arzt zu konsultierenCistancheoder irgend ein andererKräuterzusatzzu ihrer Routine.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Cistanche als natürliches Nahrungsergänzungsmittel zur Unterstützung des Gesundheitsmanagements von Nierentransplantationspatienten vielversprechend sein könnte. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Wirksamkeit und die potenziellen Risiken vollständig zu verstehen. Erste Studien deuten jedoch darauf hin, dass es sich lohnt, es als Teil eines umfassenden Ansatzes zur Erhaltung der Nierengesundheit in Betracht zu ziehen.
Verweise
1. Foley RN, Collins AJ: Nierenerkrankungen im Endstadium in den Vereinigten Staaten: Ein Update aus dem Nierendatensystem der Vereinigten Staaten. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten des US-Gesundheitsministeriums: Chronische Nierenerkrankungen in den Vereinigten Staaten, 2019.
3. National Kidney Foundation: Symptome und Ursachen chronischer Nierenerkrankungen (CKD), 2017. Verfügbar unter:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen bei chronisch kritischen Erkrankungen. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Nierenphysiologie und Anfälligkeit für akute Nierenschäden: Auswirkungen auf die Renoprotektion. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Arbeitsgruppe: Fortschritt nach AKI: Maladaptive Reparaturprozesse verstehen, um therapeutische Behandlungen vorherzusagen und zu identifizieren. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Pathophysiologie der akuten Nierenschädigung. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Fettleibigkeitsbedingte Glomerulopathie: Klinische und pathologische Merkmale und Pathogenese. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Diabetische Nephropathie: Neuartige molekulare Mechanismen und therapeutische Ziele. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; für Konferenzteilnehmer: Management und Behandlung glomerulärer Erkrankungen (Teil 1): Schlussfolgerungen aus einer Nierenerkrankung: Kontroversenkonferenz zur Verbesserung globaler Ergebnisse (KDIGO). Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Konferenzteilnehmer: Management und Behandlung glomerulärer Erkrankungen (Teil 2): Schlussfolgerungen aus einer Nierenerkrankung: Kontroversenkonferenz zur Verbesserung globaler Ergebnisse (KDIGO). Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biologika zur Behandlung von Autoimmun-Nierenerkrankungen. Nat Rev Nephrol 12: 217–231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Entzündliche Prozesse bei Nierenfibrose. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polypharmacology by Design: Die Perspektive eines medizinischen Chemikers auf Multitargeting-Verbindungen. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Multifunktionale Verbindungen: Intelligente Moleküle für multifaktorielle Krankheiten. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Multi-Target-Pharmakologie: Möglichkeiten und Grenzen des „Skeleton-Key-Ansatzes“ aus medizinisch-chemischer Sicht. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren-2019 Update. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sacubitril/Valsartan-Therapiestrategie bei HFpEF: Klinische Erkenntnisse und Perspektiven. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Aussicht auf kardiovaskuläre und renale Therapeutika mit Cytochrom-P450-Epoxygenase. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Kernrezeptoren in der Niere bei Gesundheit und Krankheit. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2und Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center und Herz-Kreislauf-Zentrum, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Institut für Pharmazeutische Chemie, Goethe-Universität Frankfurt, Frankfurt, Deutschland
