Nano-Arzneimitteldesign basierend auf den physiologischen Eigenschaften von Glutathion

Abstrakt:Glutathion (GSH) ist als essentielles Antioxidans an wichtigen physiologischen Funktionen des Körpers beteiligt und reguliert diese. GSH spielt dabei eine wichtige RolleAnti-Oxidation, Entgiftung, Antialterung, Stärkung der Immunität, UndAnti-Tumor-Aktivität. Hierin wird auf die physiologischen Eigenschaften von GSH bei verschiedenen Krankheiten, vor allem einschließlich der, eingegangenstarke Reduzierbarkeit von GSH, hoher GSH-Gehalt in Tumorzellen, und dasNADPH-Abbau, wenn GSSH zu GSH reduziert wirdWir berichten ausführlich über die Designprinzipien, die Wirkung und mögliche Probleme verschiedenerNano-Medikamente bei Diabetes, Krebs, Erkrankungen des Nervensystems, Fluoreszenzsonden, Bildgebung und Lebensmittel. Diese Studien nutzen den physiologischen und pathologischen Wert von GSH voll aus und entwickeln hervorragende DesignmethodenNano-Medikamenteim Zusammenhang mit GSH, was die wichtige wissenschaftliche Bedeutung und den herausragenden Anwendungswert für die Forschung zu verwandten Krankheiten zeigt, an der GSH teilnimmt oder auf die GSH reagiert.

Schlüsselwörter:Glutathion; physiologische Eigenschaft; Nano-Medikamente; Rezension

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1. Glutathionstruktur

Glutathion (GSH) wurde 1921 von Hopkins entdeckt [1] und ist eine Tripeptidverbindung, die durch Peptidbindungskondensation aus Glutaminsäure, Cystein und Glycin gebildet wird. Sein chemischer Name ist -L-Glutamyl-L-cysteyl-glycin und die Summenformel ist C10H17O6SN3 [2]. Es gibt zwei Arten von Glutathion, nämlich reduziertes Glutathion (GSH) und oxidiertes Glutathion (GSSG). Die Struktur von GSH enthält eine aktive reduzierende Gruppe, Sulfhydryl (-SH), die leicht oxidiert und dehydriert wird. Glutathionperoxidase (GSH-Px) kann GSH zu GSSG katalysieren, während Glutathionreduktase (GSH-R) Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH) verwenden kann, um GSSG zu GSH zu katalysieren. Die wichtigste aktive Gruppe von GSSG ist die Disulfidbindung (-SS-). Die GSH-Biosynthese wird direkt durch das Synthasesystem gesteuert und nicht wie die Proteinsynthese am Ribosom [3–5]. Die spezifische Struktur und das Syntheseverfahren sind in Abbildung 1 dargestellt.

2. Physiologische Funktion von GSH

GSH kommt in fast jeder Zelle des Körpers vor [6] und kommt in zahlreichen lebenswichtigen Organen und Geweben wie Blut, Leber und Niere vor, wobei Leber und Niere die wichtigsten Synthese-, Stoffwechsel- und Ausscheidungsorgane sind Organe von GSH [7]. Im Allgemeinen spielt GSH eine wichtige physiologische Rolle in Organismen, während GSSG zu GSH reduziert werden muss, um physiologische Aktivität zu erreichen. GSH erhält die normale Funktion des Immunsystems aufrecht und hat offensichtliche antioxidative und entgiftende Wirkungen. Darüber hinaus ist GSH aufgrund seiner einzigartigen Struktur ein wichtiger Radikalfänger im Körper [8–10]. Daher hat GSH den Vorteil, dass es eine hervorragende Rolle bei der Anti-Aging-Wirkung, der Stärkung der Immunität und der Antitumoraktivität spielt [11–13]. Wenn eine kleine Menge H2O2 in der Zelle erzeugt wird, reduziert GSH H2O2 mit GSH-Px zu H2O und wird gleichzeitig zu GSSG oxidiert. GSSG nimmt H plus auf und reduziert sich mit GSH-R zu GSH, sodass die Abfangreaktion freier Radikale im Körper fortgesetzt werden kann, was die Struktur und Funktion der Zellmembran vor Störungen und Schäden durch Oxide schützt [14]. Darüber hinaus hat GSH auch eine lindernde Wirkung auf neuronale exzitatorische Intoxikationen [15], was zur Linderung der durch Chemotherapie verursachten toxischen Reaktionen und Nebenwirkungen bei Patienten mit bösartigen Tumoren genutzt werden kann [16].

Obwohl GSH bei physiologischen Funktionen eine wichtige Rolle spielt, bleiben erhebliche Einschränkungen bestehen, darunter die Unfähigkeit, Zellmembranen zu durchdringen, die leichte Oxidation, die geringe Stabilität und die geringe Bioverfügbarkeit, die die Wirksamkeit der Behandlung bei Krankheiten dramatisch beeinträchtigen. Bei der Nanotechnologie handelt es sich um eine neuartige Technologie zur Arzneimittelabgabe, bei der die biologisch aktive Substanz hauptsächlich durch physikalische, chemische und andere Konjugationsmethoden in die Nanomaterialien eingebettet oder modifiziert wird. Durch Einkapselung oder Selbstorganisation gebildete Nanopartikel können nicht nur die biologische Aktivität von GSH schützen, sondern auch seine Stabilität und Bioverfügbarkeit verbessern. Darüber hinaus kann die starke Reduktionseigenschaft von GSH in der Mikroumgebung genutzt werden, um bestimmte redoxempfindliche Nanopartikel zu spalten und so Effekte der kontrollierten Freisetzung und des Ziels von Arzneimitteln zu erzielen. Daher konzentrieren wir uns in dieser Übersicht separat auf die Designprinzipien, Wirkungen und potenziellen Probleme verschiedener Nanomedikamente, basierend auf der physiologischen Eigenschaft von GSH bei verschiedenen Krankheiten. Darüber hinaus werden aktuelle Herausforderungen und zukünftige Strategien zur Entwicklung von Nano-Medikamenten auch aus praktischer Anwendungssicht diskutiert.

3. Nano-Arzneimittelabgabesysteme

Aufgrund der hohen Investitionen und der rasanten Entwicklung in den letzten Jahren wurde die Nanotechnologie in allen Bereichen der biomedizinischen Wissenschaft und Technologie eingesetzt [17]. Ebenso bietet die Nanotechnologie einen neuen Ansatz für die Arzneimittelabgabe, insbesondere für die gezielte Arzneimittelabgabe. Gezielte Arzneimittelabgabesysteme transportieren die gewünschten Arzneimittel zu den erkrankten Teilen und reduzieren die Verteilung auf normale Gewebe oder Zellen [18]. Die Vorteile von Nanopartikeln als Arzneimittelabgabesysteme werden wie folgt beschrieben: (1) Lösen unlöslicher Arzneimittel auf und verhindern den Abbau von Arzneimitteln im Körper; (2) die Zirkulationszeit von Arzneimitteln verlängern; (3) eine gute Biokompatibilität und biologische Abbaubarkeit aufweisen; (4) besitzen eine hohe Wirkstoffbeladungskapazität und eine geringe Toxizität; (4) Medikamente selektiv an therapeutische Ziele wie Tumorgewebe, Tumorzellen, tumorassoziierte Stromazellen und Suborganellen abgeben [19]. Bisher wurden zahlreiche Materialien wie Polymere, Lipide und anorganische Materialien entwickelt und als Arzneimittelträger verwendet, um das Freisetzungsverhalten von Arzneimitteln zu steuern [20,21]. Darüber hinaus genießt die Stimulierung der REDOX-Reaktion einen hohen Stellenwert bei der Behandlung von Krankheiten und wird häufig bei der nanomedizinischen Arzneimittelabgabe eingesetzt [22,23]. REDOX-Potenziale in Mikroumgebungen sind in verschiedenen Geweben multivariabel und können zur Entwicklung REDOX-empfindlicher Abgabesysteme verwendet werden. Daher könnte die Entwicklung und Herstellung von Glutathion-responsiven Nanopartikeln ein vielversprechender Ansatz für die gezielte Arzneimittelabgabe sein [24].

4. Nano-Arzneimitteldesign für Diabetes basierend auf den physiologischen Eigenschaften von GSH

4.1. Nano-Arzneimitteldesign basierend auf der Rolle von GSH bei oxidativem Stress

Oxidativer Stress wurde als vorherrschende Pathogenese von Diabetes bestätigt und Hyperglykämie ist ein Hauptrisikofaktor für die Förderung der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Es gibt mehrere Arten von ROS, wie z. B. Superoxidanionen (O2−), Wasserstoffperoxid (H2O2), Hydroxylradikale (OH−), freie Radikale von Stickstoffdioxid (NO2) und Stickoxid (NO) usw. [25]. Zu einer Reihe von Antioxidantien im normalen Körper gehören Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E, GSH, Superoxiddismutase (SOD), GSH-Px und GSH-R usw. [26]. Unter ihnen ist GSH ein wichtiger Bestandteil des körpereigenen Antioxidans. Es hat den Vorteil, dass es freie Radikale abfängt, Schäden lindert und das Redoxgleichgewicht in den Zellen aufrechterhält [27]. Wenn der Körper von freien Radikalen angegriffen wird, kann GSH als direkter Fänger freier Radikale, als Cosubstrat von GSH-Px, als Cofaktor einer enzymatischen Reaktion und als Konjugat vieler endogener Reaktionen zur Verbesserung und Verzögerung von oxidativem Stress eingesetzt werden die Entstehung von Diabetes [28].

Insbesondere haben viele Forscher Nanomedikamente zur Behandlung von Diabetes und Komplikationen entwickelt, die auf der physiologischen Rolle von GSH bei oxidativem Stress basieren. Wei Wang et al. [29] entwickelten ein neuartiges antioxidatives Glutathion-Liposom (GSH-LIP) zur Anwendung bei der Therapie diabetischer Nephropathie. GSH-LIP könnte nicht nur die Bioverfügbarkeit von GSH verbessern, sondern auch die durch oxidativen Stress verursachten überschüssigen ROS entfernen und die antioxidative Kapazität verbessern. Xiao et al. [30] entwickelten ein Abgabesystem bestehend aus enterischen Eudragit L100--Cystein/reduzierten Glutathion-Nanopartikeln (Eul-cys/GSH NPs) für die orale Verabreichung von Insulin. Sie fanden heraus, dass Eul-cys/GSH-NPs die intestinale Absorption von Insulin fördern und die Zeit der Blutzuckersenkung verlängern können, was darauf hindeutet, dass Eul-cys/GSH-NPs ein vielversprechendes Abgabesystem für die Diabetestherapie sein könnten. Die oben genannten Nano-Arzneimittel-Designs von GSH bestanden darin, dass die Arzneimittel in Phospholipiden oder amphiphilen Materialien wie Liposomen und Mizellen eingekapselt wurden, wie in Abbildung 2A dargestellt. Kuan et al. [31] entwarfen die GSH-gebundenen magnetischen Nanopartikel, die durch die kovalente Bindung von GSH und Nanopartikeln hergestellt wurden. Es hatte gezeigt, dass dieses GSH-gebundene magnetische Nanopartikel etwa 87 Prozent Enzymaktivität behalten und Glucagon-ähnliches Peptid-1, ein Peptidhormon für die Typ-2-Diabetes-Therapie, erhalten könnte. Dieses Design eines Nanoarzneimittels kombinierte SH in GSH mit Silla-NH2 durch kovalente Bindung, wie in Abbildung 2B dargestellt. Mottaghipisheh et al. [32] entdeckten, dass S. marianum-, B. vulgaris- und D. sophia-Extrakte, die CuO-Nanopartikel kombinieren, eine gewisse Wirkung auf diabetische Ratten zeigten und den Gehalt an GSH-Px deutlich senken konnten, um eine GSH-Oxidation zu verhindern. Die Forschungsgruppe Gurunathan [33] setzte Au-Nanopartikel (AuNPs) zur Behandlung von Diabetes ein und füllte die Lücken im antioxidativen Abwehrsystem des Körpers. Die experimentellen Ergebnisse zeigten, dass die Spiegel von GSH, Superoxiddismutase (SOD), Katalase und GSH-Px bei diabetischen Ratten, die mit AuNPs behandelt wurden, durch Hemmung der Lipidperoxidation und ROS-Erzeugung während Hyperglykämie signifikant erhöht waren. Bei den meisten dieser Nanomedikamente handelt es sich um aktive Nanoenzyme, die direkt auf GSH oder GSH-Px einwirken, um die GSH-Synthese zu regulieren, wie in Abbildung 2C dargestellt.

Abbildung 2. Nanomedikamente gegen Diabetes basieren auf GSH. (A) GSH wurde in enterisches Eudragit-L100--Cystein eingekapselt, um reduzierte Glutathion-Nanopartikel (Eul-cys/GSH-NPs) herzustellen [30]; (B) GSH-gebundene magnetische Nanopartikel (SPION@silica-NH2). GSH wurde mit Maleinsäureanhydrid umgesetzt, um SPION@silica-GSH-Nanopartikel zu bilden [31]; (C) Transmissionselektronenmikroskopbilder von CuO-Nanopartikeln und dem Au-Nanopartikel-Enzym [32,33]

4.2. Nano-Arzneimitteldesign basierend auf der Rolle von GSH im Polyol-Weg

Wenn die Blutzuckerkonzentration bei Diabetes ansteigt und die normale Stoffwechselkapazität überschreitet, wird viel Glukose über den Polyolweg verstoffwechselt. Aldosereduktase (AR) im Polyolweg reduziert die überschüssige Glucose durch NADPH als Cofaktor zu Sorbit. Eine große Anreicherung von Sorbitol führt zu einem Überschuss an Sorbitol in der Zelle und beeinträchtigt aufgrund ihrer geringen Lipophilie die Zellpermeabilität. Anschließend dringt Sorbitol nicht in die Zellmembran ein und führt zu Zellschwellungen und Zellbrüchen, was zu einer Reihe von Diabetes und chronischen Komplikationen führt [34–37]. GSSH kann NADPH abbauen und durch GSH-R zu GSH reduziert werden. Wenn die GSH-Synthese normal ist oder ein dramatischer Rückgang des GSH auftritt, steigt der NADPH-Verbrauch zwangsläufig an [21]. Daher wird der Polyolweg umgekehrt, um die Sorbitolproduktion zu hemmen, was ein neues Ziel für die Prävention und Linderung von Diabetes darstellt (Abbildung 3A).

Indem der Polyolweg mit GSH-R um NADPH konkurriert und dadurch die Menge an GSH verringert, erhöht er die Anfälligkeit für intrazellulären oxidativen Stress. Wang et al. [29] stellten neuartige antioxidative GSH-Liposomen (GSH-LIP) her, die bei der Therapie der diabetischen Nephropathie eingesetzt wurden. Es zeigte sich, dass GSH-LIP NADPH effektiv abbaute, um den Polyolweg zu blockieren, und die diabetische Nephropathie dramatisch linderte, was eine neue theoretische Grundlage für die Nano-Medikamentenforschung in der Therapie der diabetischen Nephropathie lieferte

5. Nano-Arzneimitteldesign für Tumoren basierend auf den physiologischen Eigenschaften von GSH

5.1. Nanopartikel implementieren Tumor-Targeting-Abgabemechanismen

5.1.1. Passives Targeting

Das passive Targeting hängt hauptsächlich von seiner Nanometergröße und der mikrovaskulären Struktur an der Tumorstelle ab. Im Vergleich zu normalem Gewebe weisen die meisten Tumorgewebe aufgrund des starken Wachstums und Stoffwechsels eine unvollständige Gefäßumgestaltung auf, wobei zwischen dem Gefäßendothel ein Abstand von 10–1000 nm besteht. Daher können Nanopartikel der entsprechenden Größe über die Blutzirkulation Tumorgewebe erreichen und werden durch den EPR-Effekt (Enhanced Permeability and Retention) im Tumorgewebe angereichert [38]. Es wird allgemein angenommen, dass 10–100 nm große Nanopartikel einen besseren EPR-Effekt haben [39]. Andererseits können auch der Wachstumszustand und die Dichte des Gefäßendothels in Tumorbereichen den EPR-Effekt beeinflussen [40].

5.1.2. Aktives Targeting

Um die Aufnahme des Nano-Wirkstoff-Abgabesystems durch Tumorzellen weiter zu verbessern, kann die Oberfläche der Nanopartikel mit aktiv zielgerichteten Liganden modifiziert werden, sodass sie durch Rezeptor-Liganden-vermittelte Endozytose in die Zellen eindringen können, indem sie spezifische Rezeptoren auf der Oberfläche erkennen Oberfläche von Tumorzellen [41]. Im Vergleich zum passiven Targeting weisen aktive Targeting-Nanopartikel eine höhere Spezifität auf und können die intrazelluläre Wirkstoffkonzentration in Tumorzellen deutlich erhöhen [42].

5.1.3. Auf die Tumormikroumgebung reagierendes Nano-Arzneimittelabgabesystem

Im Vergleich zu normalen Geweben weisen Tumorgewebe und -zellen einzigartige Eigenschaften der Mikroumgebung auf, die hauptsächlich die folgenden Aspekte widerspiegeln [43]: (1) pH-Wert: Die Tumorumgebung ist schwach sauer, pH 6,5–7.0. Tumorzelleinschlüsse oder Lysosomen haben einen niedrigeren pH-Wert von 4,0–6,0 [44]; (2) Tumorzellen stellen eine reduktive Umgebung dar, in der die Glutathionkonzentration 1–10 mM erreichen kann, was dem 100–1000-fachen der Blutumgebung entspricht [45]; (3) Mitochondrien von Tumorzellen stellen eine oxidative Umgebung dar, in der die Konzentration reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) mM-Werte erreichen kann [46]. pH-responsives Nano-Arzneimittelabgabesystem: Die Änderung der Körpereigenschaften unter pH-Stimulation führt dazu, dass die Nanopartikel depolymerisieren, um den Zweck der gezielten Arzneimittelabgabe in Tumorzellen zu erreichen [47]. Reduktives Nano-Arzneimittelabgabesystem: Entsprechend dem Konzentrationsunterschied zwischen GSH in Tumorzellen und normalem Gewebe werden reduktionsempfindliche Nanoträgermaterialien entwickelt. Im Trägermaterial enthaltene Disulfifid- oder Dis-Selen-Bindungen können durch intrazelluläres GSH reduziert und aufgebrochen werden, was zu drastischen Veränderungen der Eigenschaften des Trägers und zur Freisetzung der verkapselten Wirkstoffe führt [48].

5.2. Nano-Arzneimitteldesign basierend auf dem NADPH-Abbau während der GSSG-Reduktion bei Ferroptose

Ferroptose ist ein programmierter Zelltodweg, der durch eine veränderte Eisen- und Redoxhomöostase gekennzeichnet ist. Es wird allgemein angenommen, dass die Besonderheit der Ferroptose in der Anhäufung von ROS basiert, die auf Eisen basieren, was zum Auftreten von Lipidperoxidation und Zelltod führt [49]. Darüber hinaus zeigt Ferroptose auch einen Rückgang der Regulation des Kernenzyms GPX4 im antioxidativen System (Glutathionsystem). Die Lipidperoxide werden von GPX4 abgefangen. Wenn die Aktivität von GPX4 gehemmt wird, werden mehr Lipidperoxide produziert, was zu einem oxidativen Ungleichgewicht und dem Auftreten von Ferroptose führt [50]. Daher sind die GPX4-Hemmung oder die Modulation der GSH-Biosynthese zur Verringerung der GPX4-Aktivität zwei typische Ansätze zur Ferroptose-Induktion. GSSG wird mit GSH-R und dem Verbrauch von NADPH zu GSH reduziert. NADPH ist ein essentielles intrazelluläres Reduktionsmittel für die Eliminierung von Lipidhydroperoxiden, und wenn diese Prozesse beeinträchtigt sind, wird Ferroptose ausgelöst [51]. Darüber hinaus ist Arachidonsäure/Adrensäure (AA/AdA) ein weiterer Mechanismus der Ferroptose, bei dem die Akkumulation von PE-AA-OOH ein weiterer offensichtlicher Marker für Ferroptose ist. Es ist erwähnenswert, dass die Akkumulation von PE-AA-OOH in Zellen von der Aktivität von GPX4 abhängt und PE-AA-OOH in Gegenwart von GPX4 zu PE-AA-OH oxidiert werden kann [52–54]. Daher werden NADPH-Mangel, übermäßiges PE-AA-OOH und GPX4-Mangel im Allgemeinen als Hauptmerkmale der induzierten Ferroptose vorgeschlagen [55–57], wie in Abbildung 3B dargestellt.

Abbildung 3. Pathogenese von GSH, beteiligt an: (A) dem Mechanismus des Polyolwegs [21]; (B) der Mechanismus der Ferroptose [58].

Wang et al. [58] entwarfen den Azobenzol-Linker mit Nitroimidazol-konjugiertem Polypeptid (DHM@RSL3), das in einer anaeroben Umgebung gespalten wurde. DHM@RSL3-Nanomicellen drangen in die Zellen ein und spalteten sich, um RSL3, eine Art GPX4-Inhibitor, freizusetzen. Unterdessen verringert Azobenzol NADPH, ein Schlüssel-Coenzym bei der Synthese von GSH und Trx(SH)2, was zu einem sinkenden Gehalt an GSH und Trx(SH)2 führt und gleichzeitig Ferroptose induziert, um die Apoptose von Tumorzellen zu fördern. Zhao et al. [59] stellten einen RSL3-Eisen-FL-Fluoreszenzinduktor her, der in Mizellen eingekapselt wurde, um auf GPX4 abzuzielen. Sie fanden heraus, dass in arzneimittelresistenten humanen Eierstock-Adenokarzinom-Zellmodellen RSL3-Mizellen 30-mal toxisch waren als die aktivierbaren Kontrollmizellen. Dies ist hauptsächlich auf einen Rückgang von GSH zurückzuführen, der die Fähigkeit von RSL3, Ferroptose zu induzieren, erhöht.

5.3. Nano-Arzneimitteldesign basierend auf der GSH-Reduktionsfähigkeit in der Tumormikroumgebung

5.3.1. Theorie der Redoxsensitivität im Nano-Arzneimittelabgabesystem

GSH gilt als primärer Mercaptan-Disulfid-Redoxpuffer als Reduktionsmittel in Zellen [60,61]. Die Konzentration von GSH im Blut beträgt nur 0,1 bis 1 Prozent der Konzentration in Zellen [62], daher ist Blut normalerweise die Umgebung, in der GSH weniger Redoxreaktionen vermittelt. Tumorzellen zeichnen sich jedoch durch einen abnormalen Tumorstoffwechsel und einen erhöhten GSH-Spiegel aus, wenn oxidativer Stress erzeugt wird, und die zytosolische GSH-Konzentration in Tumorzellen (2–20 mmol·L −1 ) ist 1000-mal höher als die in normalen Zellen, was dazu führt präsentiert eine stark reduzierende Umgebung [63,64]. Dieser extreme Konzentrationsunterschied macht GSH zu einem Redoxauslöser im Arzneimittelabgabesystem. Daher ist ein redoxempfindliches, gezieltes Nano-Arzneimittelabgabesystem entstanden, dessen Hauptdesignmerkmal die Einführung reaktionsfähiger chemischer Bindungen im Trägerrückgrat, in der Seitenkette oder im Vernetzungsmittel ist. Darüber hinaus sind diese chemischen Bindungen in der normalen Umgebung des menschlichen Körpers, einschließlich Blut und Gewebe, relativ stabil, können jedoch bei hohen GSH-Konzentrationen leicht Redoxreaktionen eingehen, die zur Spaltung chemischer Bindungen führen, um Medikamente freizusetzen und eine genaue Abgabe zu erreichen von Medikamenten in Tumorzellen [65,66].

5.3.2. Chemische Bindungen, die mit GSH reagieren

Die redoxempfindlichen chemischen Bindungen spielen eine entscheidende Rolle im redoxempfindlichen gezielten Nano-Arzneimittelabgabesystem, das dem Schalter des Abgabesystems entspricht und sich direkt auf die Arzneimittelfreisetzung auswirkt. Es gibt einige übliche redoxempfindliche chemische Bindungen, wie die Disulfidbindung (-SS-), die Monothioetherbindung (-S-), die konjugierte Bindung von -Pt-O- und die Diselenid-konjugierte Bindung (-Se-Se-). , die konjugierte Bindung von -Se-N-, Monoselenbindung (-Se-). Unter anderem wurde die Disulfidbindung häufig zur Entwicklung eines auf Reduktion reagierenden Arzneimittelabgabesystems für die Krebstherapie genutzt. Die Arten und Eigenschaften gängiger redoxempfindlicher chemischer Bindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

5.3.3. Nano-Arzneimitteldesign basierend auf unterschiedlichen chemischen Bindungen Nano-Arzneimittel mit SS

Die Disulfidbindung (SS) ist eine der häufigsten GSH-Reduktionssensitivitätsbindungen, und die Hauptmethode zur Einführung von -SS- besteht darin, Prodrugs mit redoxsensitiven Bindungen zu entwerfen. Shao et al. [67] kombinierten Camptothecin und Chlorambucil erfolgreich über Disulfidbrücken, um ein neues wirkstoffkonjugiertes Prodrug zu entwickeln. Bei hohen GSH-Konzentrationen in Tumorzellen werden die Disulfidbindungen zerstört und diese beiden Krebsmedikamente wirksam freigesetzt. Im Vergleich zu einem einzigen Krebsmedikament können zwei Krebsmedikamente nicht nur Tumorzellen wirksam abtöten, sondern auch die nachteiligen Nebenwirkungen auf normale Zellen deutlich reduzieren (Abbildung 4A). Khorsand et al. [68] entwarfen die auf Thiol reagierenden abbaubaren Mizellen, die aus einem angehängten Disulfid-markierten Methacrylat-Polymerblock (PHMssEt) und einem hydrophilen Poly(ethylenoxid)(PEO)-Block bestehen. Die Disulfidbindung in PEO-b-PHMssEt wird unter der Wirkung von GSH gespalten, was zur Instabilität der selbstorganisierten Mizellen führt. Diese durch GSH ausgelöste Instabilität der Mizellen veränderte ihre Größenverteilung und bildete große Aggregate, wodurch die Freisetzung eingekapselter Krebsmedikamente verbessert und multifunktionale Anwendungen zur Arzneimittelabgabe ermöglicht wurden (Abbildung 4B). Sun et al. [69] stellten PTX-SS-CIT-Nanopartikel mit höherer dualer Redoxempfindlichkeit, schnellerer tumorspezifischer Wirkstofffreisetzung und stärkerer Antitumoraktivität her (Abbildung 4C). Luo et al. [70] entwarfen die neuartigen redoxresponsiven Konjugate durch die Verbrückung von PTX und OA mit einer Disulfidbindung (PTX-SS-OA). PTX-SS-OA-Nanopartikel zeigten eine deutliche Überlegenheit gegenüber Taxol und PTX-OA, und der Tumor verschwand bei Mäusen nach der Behandlung mit Nanopartikeln fast vollständig (Abbildung 4D). Darüber hinaus gibt es viele Nano-Arzneimitteldesigns für die Antitumortherapie, die auf Disulfifidbindungen basieren [71,72], die eine vielversprechende Perspektive für die Gestaltung des Nano-Arzneimittelabgabesystems bieten.

Abbildung 4. Schematischer Aufbau verschiedener auf GSH reagierender Krebsmedikamente mit Disulfidbindung. (A) Camptothecin und Chlorambucil, konjugiert mit supramolekularen Krebsmedikamenten mit Disulfidbindung (SS). Nanopartikel spalten sich mit GSH zu CPT [67]; (B) GSH-responsive abbaubare PEO-b PHMssEt-Mizellen. PEO-b-PHMssEt-Spaltung zu PEO-b-PHMSH mit GSH [68]; (C) die Disulfidbrücken-verbrückten Prodrugs PTX-SS-CIT, Spaltung in verschiedene Verbindungen mit GSH [60]; (D) Redox-responsive Konjugate durch Überbrückung von PTX und OA mit einer Disulfidbindung (PTX-SS-OA). PTX-SS-OA-Spaltung zu PTX mit GSH [70].''

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