Natürliche hautaufhellende Verbindungen zur Behandlung der Melanogenese (Rezension) Teil 1
May 08, 2023
Abstrakt.Melanogenese ist der Prozess der Produktion von Melanin, das die Hauptursache für die Pigmentierung der menschlichen Haut ist. Für diejenigen, die sich einen helleren Hautton wünschen, sind Hautaufheller im Handel erhältlich. Obwohl zahlreiche natürliche Verbindungen zur Linderung von Hyperpigmentierung vorgeschlagen wurden, wurde den potenziellen natürlichen Hautaufhellern und ihrem Wirkungsmechanismus im Hinblick auf die Klassifizierung der Verbindungen bisher nicht ausreichend Aufmerksamkeit geschenkt. Im vorliegenden Artikel werden der Syntheseprozess der Melanogenese und die damit verbundenen zentralen Signalwege zusammengefasst. Darüber hinaus wird ein Überblick über die Liste natürlicher Hautaufheller sowie deren Klassifizierung nach Verbindungen gegeben, wobei deren Wirksamkeit auf der Grundlage ihrer jeweiligen Wirkmechanismen auf die Melanogenese erörtert wird.
Laut einschlägigen StudienCistancheist ein weit verbreitetes Kraut, das als „Wunderkraut, das das Leben verlängert“ bekannt ist. Sein Hauptbestandteil istCistanosid, was verschiedene Auswirkungen hat, wie zAntioxidans, Antiphlogistikum,UndFörderung der Immunfunktion. Der Mechanismus zwischen Cistanche undHautAufhellungliegt in der antioxidativen Wirkung von CistancheGlykoside. Melanin in der menschlichen Haut entsteht durch die katalysierte Oxidation von TyrosinTyrosinaseDa die Oxidationsreaktion die Beteiligung von Sauerstoff erfordert, werden die sauerstofffreien Radikale im Körper zu einem wichtigen Faktor, der die Melaninproduktion beeinflusst. Cistanche enthält Cistanosid, das ein Antioxidans ist und somit die Entstehung freier Radikale im Körper reduzieren kannHemmung der Melaninproduktion.
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Inhalt.
1. Einleitung
2. Melanogenese
3. Zentrale Signalwege bei der Regulierung der Melanogenese
4. Natürlich vorkommende Hautaufheller zur Hemmung der Melanogenese
5. Schlussfolgerungen
1. Einleitung
Ein hellerer Hautton wird in vielen asiatischen Kulturen seit langem mit Jugend und Schönheit in Verbindung gebracht. Die Investitionen in Hautaufheller steigen jährlich, angetrieben durch Märkte in asiatischen Ländern, insbesondere in China, Indien und Japan (1). Die Hautfarbe wird von mehreren intrinsischen Faktoren beeinflusst, darunter Hauttyp und genetischer Hintergrund, sowie von extrinsischen Faktoren, darunter dem Grad der Sonneneinstrahlung und der Umweltverschmutzung (2-4). Die Hautfarbe wird durch die Anzahl der Melanosomen und deren Verbreitungsgrad in der Haut bestimmt (5). Unter physiologischen Bedingungen kann die Pigmentierung die Haut vor schädlichen UV-Schäden schützen. Eine übermäßige Melaninbildung kann jedoch zu umfangreichen ästhetischen Problemen führen, einschließlich Melasma, Pigmentierung von Epheliden und postinflammatorischer Hyperpigmentierung (1,6). Herkömmliche pharmakologische Wirkstoffe, darunter Kortikosteroide, Hydrochinon und Aminoquecksilberchlorid, hellen den Hautton auf, indem sie entweder die Reifung der Melanozyten hemmen oder den Prozess der Melanogenese stören. Die meisten, wenn nicht alle der oben genannten Wirkstoffe sind jedoch eng mit Nebenwirkungen wie Kribbeln, Kontaktdermatitis, Reizung, hoher Toxizität und Empfindlichkeit verbunden (7-10). Daher konzentrieren sich aktuelle Forschungen von Kosmetikunternehmen und Forschungseinrichtungen auf die Entwicklung neuartiger Aufheller, die selektiv die Aktivität von Tyrosinase (TYR) unterdrücken, um Hyperpigmentierung zu reduzieren und gleichzeitig eine Zytotoxizität für normale, gesunde Melanozyten zu vermeiden. Daher erregen natürliche hautaufhellende Verbindungen derzeit große Aufmerksamkeit in der Kosmetik- und Medizinindustrie (11,12).
Der vorliegende Aufsatz fasst den Biosyntheseprozess der Melanogenese und die damit verbundenen zentralen regulatorischen Signalwege zusammen. Außerdem werden natürliche Hautaufheller hinsichtlich ihrer Zusammensetzungsklassifizierung untersucht und ihre Wirksamkeit anhand ihres Wirkmechanismus auf die Melanogenese erörtert. Darüber hinaus wird ein Überblick über die aktuelle Forschungsmethodik zur Bewertung der Bioaktivität von Verbindungen gegeben. Ziel der vorliegenden Übersicht ist es, informative Leitlinien für die Entwicklung sicherer und wirksamer Depigmentierungswirkstoffe für den Einsatz in der Kosmetikindustrie bereitzustellen.
2. Melanogenese
Melanin wird hauptsächlich von Melanozyten produziert, die in der Epidermis, der äußersten Hautschicht, lokalisiert sind; Diese Schicht bestimmt auch die Hautfarbe beim Menschen (4). Melanin wird hauptsächlich in Melanosomen synthetisiert, die als spezialisierte Organellen in Melanozyten fungieren. Melanogenese ist ein komplexer Prozess, der eine Reihe enzymatischer und chemischer Reaktionen innerhalb der Melanosomen umfasst und zur Produktion von zwei Arten von Melanin führt: Eumelanin und Phäomelanin. Eumelanin ist ein unlösliches Polymer mit dunkelbraun-schwarzer Farbe, während Phäomelanin ein lösliches Polymer mit hellrot-gelber Farbe ist, das auch Schwefel enthält (13). Sowohl Eumelanin als auch Phäomelanin werden durch die Konjugation von Cystein oder Glutathion gebildet (14–16). Um den Mechanismus von Aufhellern zu verstehen, wird in Abb. 1 eine Zusammenfassung der Signalwege im Zusammenhang mit der Melanogenese der Haut dargestellt. Der Pigmentierungsprozess beginnt mit der Oxidation von L-Tyrosin zu L-Dopaquinon (DQ) in Gegenwart von das geschwindigkeitsbestimmende Enzym TYR. Nach der DQ-Bildung durchläuft das resultierende Chinon eine intramolekulare Cyclisierung und Oxidation, wo es als Substrat für die Synthese von Eumelanin und Phäomelanin dient (17,18). Während des Prozesses der Melanogenese ist die Hydroxylierung von L-Tyrosin zu L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) der geschwindigkeitsbestimmende Schritt des gesamten Prozesses, der durch TYR katalysiert wird.
3. Zentrale Signalwege bei der Regulierung der Melanogenese
Melanogenese ist ein komplexer Prozess, der durch ein Netzwerk entscheidender Signalkaskaden und Transkriptionsfaktoren moduliert wird, die auf verschiedenen Ebenen kontrolliert werden. Insbesondere die Modulation der TYR-Aktivität ist die am häufigsten angewandte Strategie zur klinischen Intervention bei Pigmentstörungen. Da natürlich vorkommende Inhibitoren der Melanogenese aufgrund der kosmetischen Anforderungen der Verbraucher im Vergleich zu chemisch synthetisierten Verbindungen normalerweise mehr Aufmerksamkeit erregen, konzentriert sich die vorliegende Übersicht auf natürliche Verbindungen, die nachweislich eine hautaufhellende Wirkung durch die Hemmung der TYR-Aktivität haben. Die drei zentralen Signalwege, die an der Regulierung der Melanogenese beteiligt sind, sind i) die Signalübertragung des Melanocortin-1-Rezeptors (MC1R); ii) der Wnt/-Catenin-Signalweg; und iii) der Tyrosinkinase-Rezeptor-KIT/Stammzellfaktor (SCF)-Weg, die alle stromabwärts zusammenlaufen, um den Master-Regulator-Mikrophthalmie-assoziierten Transkriptionsfaktor (MITF) zu aktivieren (Abb. 2) (19). In den folgenden Abschnitten werden die genetischen und molekularen Modulatoren beschrieben, die an der Kontrolle der Melanogenese über diese drei Schlüsselwege beteiligt sind.
‑Melanozyten-stimulierendes Hormon ( ‑MSH)‑MC1R-Signalweg. -MSH ist ein von Proopiomelanocortin abgeleitetes Vorläuferpolypeptid, das die Pigmentierung durch parakrine Wirkung modulieren kann, während MC1R ein Mitglied der G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie ist (20). Die Bindung von -MSH an MC1R führt zur Aktivierung der Adenylylcyclase, wodurch die intrazellulären cAMP-Spiegel erhöht und anschließend TYR, Tyrosinase-verwandtes Protein -1 (TRP-1) und Tyrosinase-verwandtes Protein {{13) hochreguliert werden }} (TRP-2) Ausdruck. Es wurde zuvor gezeigt, dass die biologischen Wirkungen nach der cAMP-Erhöhung überwiegend durch die cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) vermittelt werden, die das cAMP-Response-Element (CRE)-Bindungsprotein (CREB) phosphoryliert (21). Es wurde jedoch auch vermutet, dass weder TRP-1 noch TRP-2 cAMP-Antwortelemente in ihren jeweiligen Promotorregionen aufweisen. Es gibt Hinweise darauf, dass die Regulierung der Genexpression von TRP-1 und TRP-2 durch cAMP direkt mit MITF zusammenhängt, das an die M-Box-Sequenz (AGTCATGTG CT) bindet, die sich in den distalen Tyrosinase-Elementen (TDEs) befindet ) nach seiner Aktivierung (22). Da die Promotorregion von MITF die Konsensus-CRE-Sequenz enthält, kann die Expression von MITF auch durch -MSH-Stimulation in cAMP-abhängiger Weise erhöht werden (23). Dies zeigte, dass der -MSH-MC1R-Signalweg die Melaninproduktion hauptsächlich durch die Erhöhung der intrazellulären cAMP-Spiegel induziert, deren Hemmung hemmende Wirkungen auf die Melanogenese haben kann.
Wnt-Signalweg. Es wurde bereits berichtet, dass der Wnt-Signalweg eine wichtige Rolle bei der Melanogenese spielt (24,25). Wnt-Liganden binden an Frizzled-Rezeptoren auf der Zelloberfläche, was zu einer erhöhten Stabilität des zytoplasmatischen Catenins und seiner anschließenden Translokation in den Zellkern führt, wo es durch Zusammenspiel mit dem Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1 (LEF1)/T die Transkription von MITF aktiviert -Zellfaktor (LEF1/TCF)(26). Frühere Studien an Melanozyten legen nahe, dass -Catenin und LEF1 synergistisch die M-Promotoraktivität von MITF über LEF1-Bindungsstellen regulieren, was die MITF-Expression im Melanom hochreguliert (27,28). Durch die Regulierung der MITF-Transkription kann der Wnt/-Catenin-Signalweg die Expression von TYR und anderen Pigmentierungsenzymen steuern.
SCF-KIT-Signalweg. Aktuelle Studien haben die wichtige Rolle des SCF-KIT-Signalwegs bei der Melanozytenproliferation und -differenzierung sowie dem Prozess der Melanogenese bestätigt (29,30). SCF ist ein parakriner Faktor, der von Fibroblasten sezerniert wird, während c-KIT, sein Rezeptor, in Melanozyten exprimiert wird (31). Wenn SCF an sein Rezeptor-c-KIT bindet, stimuliert es die Tyrosinkinase-Aktivität, was zur Autophosphorylierung des Rezeptors führt, um die Signaltransduktion einzuleiten (32,33). Die c-KIT-Phosphorylierung aktiviert direkt die p38-Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK), ein Mitglied der MAP-Kinase-Familie, die wiederum CREB phosphoryliert und anschließend MITF aktiviert, um die TYR-Transkription zu fördern (34). c-KIT kann auch ERK aktivieren. Der c-KIT-vermittelte ERK-Signalweg kann einerseits die CREB-Phosphorylierung induzieren, um die Melaninsynthese zu aktivieren. Andererseits wurde gezeigt, dass die Aktivierung des ERK-Signalwegs MITF am Serin-73-Rest phosphoryliert, was zur Ubiquitinierung und zum Abbau führt Bei MITF handelt es sich um den Rückkopplungsmechanismus des ERK-Signalwegs zur Regulierung der Melaninproduktion (3,35). Zusätzlich zu p38 MAPK und ERK ist die c-KIT-Aktivierung mit dem Phosphoinositid-3-kinase (PI3K)-Signalweg verbunden, der nicht nur das Zellüberleben reguliert, sondern auch Pigmentierung verursacht, indem er die Serin/Threonin-spezifische Proteinkinase AKT aktiviert . Nachgeschaltet führt die PI3K-Aktivierung zur Phosphorylierung der Glykogensynthasekinase 3 (GSK-3), um die MITF-Aktivität zu erhöhen (36). Daher können Inhibitoren des SCF-KIT-Signalwegs möglicherweise eine Anti-Melanogenese-Aktivität aufweisen.
MITF. MITF dient als zentraler Knotenpunkt des regulatorischen Netzwerks der Melaninsynthese, das aus zahlreichen Transkriptionsfaktoren und Signalwegen besteht, die das Überleben, die Proliferation und die Differenzierung von Melanoblasten und Melanozyten modulieren (37). Das MITF-Gen enthält mehrere Promotoren, der M-Promotor ist einer dieser Promotoren, der sich neben den gemeinsamen Downstream-Exons befindet und von mehreren Transkriptionsfaktoren angegriffen wird, darunter CREB, Paired-Box-Gen 3 (PAX3), LEF1/TCF, SRY- verwandte HMG-Box 10 (SOX10), SOX9 und MITF selbst (38). In Melanozyten binden diese Transkriptionsfaktoren an den Promotor von MITF-M, um die MITF-Expression zu regulieren und gleichzeitig die Transkription mehrerer wichtiger Gene zu kontrollieren. Diese Gene hängen nicht nur mit der Produktion von Melanin zusammen, einschließlich TYR, TRP-1 und TRP-2, sondern sind auch mit der Regulierung der Melanozytendifferenzierung, -proliferation und dem Fortschreiten des Zellzyklus verbunden. Cyclin-abhängige Kinase 2 (CDK2), B-Zell-Lymphom-2 (BCL-2) und Hypoxie-induzierbarer Faktor 1-alpha (HIF-1) sind solche Gene werden durch MITF reguliert. Darüber hinaus können MAPK, ribosomale S6-Kinase (RSK), Glykogen-Synthase-Kinase-3 (GSK-3) und p38 MITF phosphorylieren und gleichzeitig seine Transkriptionsaktivität als Reaktion auf spezifische Umweltreize modulieren (39‑ 43).
4. Natürlich vorkommende Hautaufheller zur Hemmung der Melanogenese
Natürlich vorkommende Hautaufheller üben ihre Wirkung aus, indem sie die Melaninproduktion über verschiedene Mechanismen regulieren, darunter die Hemmung der Expression und Aktivität von TYR und die Unterdrückung der Aufnahme und Verteilung von Melanosomen. Da in der Kosmetikindustrie hautaufhellende Verbindungen aus natürlichen Quellen für Verbraucher in der Regel attraktiver sind, besteht eine größere Nachfrage nach Melanogenese-Inhibitoren aus Kräuterpflanzen, die hyperpigmentierten Störungen vorbeugen. Natürlich vorkommende bioaktive Verbindungen, darunter Flavonoide, Terpenoide, Polysaccharide und Cumarin-Derivate, von denen bereits früher nachgewiesen wurde, dass sie antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen, werden nun zunehmend als Anti-Melanogenese-Funktionen anerkannt (44,45). Daher konzentriert sich dieser Abschnitt auf die natürlichen aktiven Hautaufheller, die derzeit aufgrund ihrer Verbindungsklassifizierung und ihres Wirkungsmechanismus auf die Melanogenese bekannt sind.
Transkriptionelle Kontrolle der TYR-Expression über MITF. MITF spielt eine unverzichtbare Rolle bei der Melanogenese, da es die Transkription von TYR und anderen pigmentierungsassoziierten Enzymen kontrolliert (46–48). Es wurde nun berichtet, dass natürlich vorkommende bioaktive Verbindungen eine Anti-Melanogenese-Funktion ausüben, indem sie in Signalwege eingreifen und so die MITF-Expression herunterregulieren. Darunter phenolische Verbindungen, darunter [6]-Shogaol(49), abgeleitet aus Heracleummoellendorffii Hance-Extrakten (50), der Ethylacetatfraktion von Oroxylum indicium Vent. Samen (51) und 2-[4 -(3-hydroxypropyl)-2-methoxyphenoxy]-1,3-propandiol (35) aus Juglans mandshurica-Pflanzen hemmen die Melanogenese, indem sie die Abbau von MITF in einer Weise, die mit der ERK-Signalisierung verbunden ist. Im Gegensatz dazu üben andere phenolische Verbindungen (52-55) anti-melanogene Eigenschaften aus, indem sie den cAMP/CREB-Signalweg herunterregulieren und/oder verwandte Caspasen aktivieren, um die Apoptose von Melanozytenzellen auszulösen (Tabelle I). Flavonoide, einschließlich Isoorientin, Catechin, Cumarsäure und Kaempferol-7-OD-Glucuronid, gewonnen aus Gentiana (56), Phyllostachys nigra (57), Cryptotaenia japonica (57) und getrocknetem Granatapfelkonzentratpulver (58), zeigen haut- Aufhellungseffekte durch Herunterregulieren der PKA/CREB-vermittelten MITF-Expression. Eine Liste anderer bioaktiver Verbindungen, einschließlich Terpenoide, Polysaccharide und Liganden, und ihre jeweiligen molekularen Wirkungsmechanismen auf den Melanogeneseweg sind in Tabelle I (49,59-72) aufgeführt. Es kann beobachtet werden, dass bioaktive Verbindungen in der Lage sind, die MITF- oder TYR-Aktivität zu unterdrücken, indem sie entweder direkt an Transkriptionsfaktoren binden oder stromaufwärts gelegene melanogene Pfade, einschließlich der von cAMP/PKA, ERK, Wnt/-Catenin und MAPK, hemmen. Daher stellen diese oben genannten Verbindungen vielversprechende Hautaufheller dar, diejenigen, die auf die TYR-Genexpression abzielen, werden jedoch nicht für den klinischen Einsatz empfohlen, vor allem wegen ihrer unspezifischen Wirkung durch intrazelluläre Signalkaskaden (73).
TYR-Modulation. TYR ist aufgrund seiner Position am geschwindigkeitsbestimmenden Schritt des Melanogenesewegs ein beliebtes Ziel für die Entwicklung von Hautaufhellern. Darüber hinaus weisen TYR-Inhibitoren eine hohe Spezifität bei der Bekämpfung der Melanogenese auf, wodurch das Risiko von Nebenwirkungen verringert wird. Daher bleiben TYR-Inhibitoren die erfolgreichsten und am häufigsten eingesetzten Hautaufheller. Die Mehrzahl der derzeit verwendeten natürlich vorkommenden Verbindungen sind pflanzliche TYR-Inhibitoren, deren Wirkungsmechanismus hauptsächlich zwei Prozesse umfasst.
Hemmung der katalytischen Aktivität von TYR. In mehreren Studien wurde über TYR-Inhibitoren aus natürlichen Quellen berichtet, von denen die meisten aus Asien stammen. Tabelle II bietet eine Zusammenfassung von Studien, in denen solche Arten von TYR-Inhibitoren zuvor angewendet wurden. In einer beträchtlichen Anzahl dieser Studien wurde Pilz-TYR als Proteinmodell verwendet und die IC50-Werte des potenziellen TYR-Inhibitors mit denen anderer etablierter Inhibitoren, einschließlich Kojisäure und Arbutin, verglichen. TYR ist ein kupferhaltiges Glykoprotein vom multifunktionalen -3-Typ, das sich auf der Membran des Melanosoms befindet (1,74). Strukturell besteht das aktive Zentrum von TYR aus zwei Kupferionen, die von drei Histidinresten umgeben sind (75). Anthrachinone, Flavonoide und Phenylpropanoide können aufgrund ihrer chemischen Strukturen, die denen von L-Tyrosin oder L-DOPA ähneln, als kompetitive Inhibitoren von TYR dienen (76,77).
Innerhalb der Chinon-Verbindungsfamilie sind Hydrochinon (HQ) (78,79) und Arbutin (80,81) die am häufigsten verwendeten Hautaufheller. Obwohl HQ als alternatives Substrat für TYR fungieren kann, führt die anschließende enzymatische Reaktion zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), von denen man annimmt, dass sie für seine hautaufhellenden Eigenschaften verantwortlich sind, mit möglichen damit verbundenen Nebenwirkungen wie Leukodermie und exogener Ochronose (82,83). Daher wurde HQ in der EU, den USA sowie mehreren afrikanischen und asiatischen Ländern verboten (5). Im Gegensatz dazu ist Arbutin ein wirksames Mittel zur Behandlung von Hyperpigmentierung in der Kosmetikindustrie, das auch häufig als Positivkontrolle für Studien zur Melanogenese eingesetzt wird.
Flavonoidverbindungen, einschließlich Epigallocatechingallat (84), Quercetin (85), Aloesin (86,87), Hydroxytoluolderivate und Süßholzextrakte, werden wegen der Fähigkeit, ROS zu entfernen und Metallionen am Wirkstoff zu chelatisieren, zur Hyperpigmentierung verwendet Standorte von Metalloenzymen (88). Die Hydroxytoluol-Verbindungsfamilie, zu der Resveratrol als bekanntes Beispiel gehört, ist im Vergleich zu anderen Familien von Flavonoidverbindungen am wirksamsten bei der Linderung von Hyperpigmentierung. Resveratrol, das in einer Vielzahl von Pflanzen wie Weintrauben vorkommt, zeigt starke hemmende Wirkungen gegenüber TYR (89,90). In Bezug auf andere Flavonoidverbindungen wurde zuvor gezeigt, dass Lakritz-Gramicidin (91), der Hauptbestandteil der hydrophoben Fraktion von Lakritzextrakten (92), eine hemmende Wirkung gegen TYR in B16-Mäuse-Melanomzellen aufweist (93,94). Eine Liste anderer kürzlich entdeckter Flavonoide, von denen berichtet wurde, dass sie die Aktivität von TYR hemmen, ist in Tabelle II (95-104) aufgeführt.
Phenylpropanoide und olefinisch ungesättigte Verbindungen, zu denen Ferulasäure, Benzaldehyd (105), Astaxanthin, Curcumin und Zimtsäureester (106) gehören, haben nachweislich eine hemmende Wirkung auf TYR. Laut einer Studie von Park et al. (107) unterdrückte Ferulasäure, eine der wichtigsten Phenolkomponenten in Tetragonia tetragonioides, die Melaninsynthese, indem sie die Expression von TYR und MITF in B16-F10-Zellen in Konzentrationen zwischen 5 und 20 µM reduzierte . Darüber hinaus zeigten Rao et al. (108), Niwano et al. (109) und Tu et al. (110), dass Astaxanthin und Curcumin unterdrückende Eigenschaften auf die Melaninsynthese und die zelluläre TYR-Aktivität aufweisen. Andere typische Wirkstoffe mit berichteter Hemmwirkung auf TYR sind Kojisäure (111.112), Methylgentisat (113.114), Ganodermanondiol (71.115), 10-Hydroxy-2-Decensäure (116), Stichopus japonicus-Extrakte (69) und Bis (4- Hydroxybenzylsulfid (117). Informationen zu ihren spezifischen jeweiligen Wirkmechanismen sind in Tabelle II aufgeführt.
Posttranslationale Regulierung von TYR. Substanzen, die die Melaninsynthese regulieren können, indem sie die Proteinspiegel der melanogenen Enzyme beeinflussen, ohne dass sich die mRNA-Spiegel ändern, regulieren wahrscheinlich die Aktivität melanogener Enzyme auf posttranslationalen Ebenen. Die posttranslationale Modifikation von Komponenten in diesem Weg führt hauptsächlich zur Hemmung der Melaninsynthese. Derzeit sind zwei Hauptwege für den Abbau von TYR bekannt, nämlich der proteasomale und der lysosomale Abbau (118,119). Ungesättigte Fettsäuren, darunter Ölsäure (C18:1), Linolsäure (C18:2) und -Linolensäure (C18:3), beschleunigen nachweislich den Proteinabbau von TYR, indem sie einen dieser beiden Wege aktivieren, was zu Anti-Melanogenese-Aktivität (120). Diese Wirkstoffe regulieren den intrazellulären TYR-Proteinspiegel herunter, indem sie den Ubiquitin-abhängigen Abbau fördern, die Melaninsynthese hemmen und Hyperpigmentierung unterdrücken. Laut früheren Studien von Park et al. (121) und Lee et al. (122) reduziert Terrain, ein neuartiger Pilzmetabolit, die TYR-Expression durch Herunterregulieren von MITF in einer von der ERK-Aktivierung abhängigen Weise, wobei seine hemmende Wirkung auf die Melaninsynthese um verlängert wird Ubiquitin-vermittelter proteasomaler Abbau. Im Gegensatz dazu können Lysosomen auch auf den Abbau von TYR abzielen. Geoditin A, eine Isomalabarican-Triterpenverbindung, die aus dem Südchinesischen Meeresschwamm Geodia japonica stammt, wurde bereits früher gefunden, um die Melanogenese durch posttranslationale Regulierung im endoplasmatischen Retikulum und den Abbau von TYR im Lysosom zu unterdrücken (123). Kürzlich wurde festgestellt, dass Resveratrol, ein vielversprechendes pigmentaufhellendes Flavonoid, das in Rotwein vorkommt, die TYR-Expression nicht über die Hemmung der MITF-Expression unterdrückt, sondern durch direkte Hemmung der TYR-Aktivität durch eine posttranslationale Modifikation, die die Spiegel des voll ausgereiften TYR-Proteins reduziert ( 119). Die Retention fehlgefalteter TYR-Proteine im endoplasmatischen Retikulum führt zum Verlust der Pigmentierung, was auch als einer der wichtigsten posttranslationalen Mechanismen angesehen wird, die für die Wirkung von Resveratrol verantwortlich sind.
Hemmung der Melaninverteilung. Nach der Melaninsynthese ist ein wichtiger Schritt der Melanogenese in der Haut die Translokation reifer Melanosomen in Keratinozyten, die dann zur Epidermis transportiert werden, wo das Melanin verteilt wird. Daher können Wirkstoffe, die die Übertragung von Melanosomen hemmen und/oder den epidermalen Umsatz beschleunigen können, zu einer Aufhellung der Haut führen.
Hemmung des Melanosomentransfers. Mehrere Studien haben zuvor Regulierungsmechanismen der Melanosomenbewegung in Dendriten und das Zusammenspiel zwischen Keratinozyten und Melanozyten während des Übertragungsprozesses vorgeschlagen (124,125). In diesem Zusammenhang wird berichtet, dass frühe hautaufhellende Verbindungen, darunter Niacinamid und Sojabohnenextrakte, diesen Prozess stören. In einem Haut-Co-Kulturmodell wurde gezeigt, dass Niacinamid die Pigmentierung durch Hemmung des Melanosomentransfers reduziert (126), während zuvor vermutet wurde, dass Sojamilch und Sojabohnenextrakte die Aktivierung des Protease-aktivierten Rezeptors 2 in der Haut hemmen, was den Pigmenttransfer verstärken kann führt zu einer Aufhellung der Haut (127,128). Darüber hinaus wurde kürzlich berichtet, dass Ginsenosid F1 eine hautaufhellende Wirkung entfaltet, indem es den Melanintransfer von der Basalschicht der Melanozyten zur oberen Schicht der Keratinozyten stört (129). Weitere mikroskopische Untersuchungen ergaben, dass der Melanosomentransport zwischen Zellen mehrere Schritte erfordert, einschließlich bidirektionaler Fernübertragung zur apikalen Oberfläche auf Mikrotubuli, Übertragung zu Aktinfilamenten und irreversibler Nahübertragungsübertragung durch Aktindynamik, gefolgt von der Bindung an die Zellmembran (130). . Mehrere wichtige Moleküle, darunter Rab27A, Melanophilin (MLPH)/SLP-Homolog ohne C2-Domänen-A, Synaptotagmin-ähnliches Protein (SLP) 2A/Synaptotagmin 2 und Myosin Va, sind an der Regulierung des Melanosomentransports beteiligt (130,131). Kudo et al. (132) berichteten, dass aus Scutellaria baicalensis Georgi extrahierte O-methylierte Flavone wie Wogonin den Transport intrazellulärer Melanosomen hemmen können, indem sie Melanophilin (MLPH) abbauen, ein Trägerprotein, das mit dem Melanosomentransport auf Aktinfilamenten verbunden ist. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Gauguin D, ein stark sauerstoffhaltiges Diterpenoid aus dem Meeresschwamm Phorbas sp., antimelanogene Eigenschaften aufweist, indem es die Expression von Proteinen, die mit dem Melanosomentransfer verbunden sind, einschließlich Rab27A, MLPH und Myosin Va, herunterreguliert (133). Daher legen diese Beobachtungen nahe, dass eine Herunterregulierung der Expression und Aktivität der oben genannten Proteine, die mit dem Melanosomentransport verbunden sind, nützlich sein könnte, um den Prozess der Hauthyperpigmentierung umzukehren.
Hemmung der Melaninverteilung und Beschleunigung des epidermalen Umsatzes. Es wurde dokumentiert, dass mehrere Verbindungen die Fähigkeit besitzen, die Ausbreitung von Melaninkörnchen zu hemmen und die Hauterneuerung zu beschleunigen, was zu einem helleren Hautton führen kann. Die topische Anwendung dieser Verbindungen auf der Haut reduziert nachweislich wirksam die Sichtbarkeit von Hautflecken, ohne deren Größe oder Menge zu beeinträchtigen, was zur Behandlung von Melasma eingesetzt werden kann. Beispiele für diese Verbindungen sind Hydroxysäuren, Salicylsäure, Linolsäure und Retinsäuren, die die Zellerneuerung fördern und die Beseitigung melanisierter Keratinozyten erleichtern können, was zum Verlust der Melaninpigmentierung führt (134,135). Die Anwendung dieser Säuren ist jedoch mit Nebenwirkungen wie Rötung, Schuppenbildung und einem erhöhten Sonnenbrandrisiko verbunden (136–138). Daher konzentrieren sich aktuelle Forschungsbemühungen hauptsächlich auf die Entdeckung neuartiger Bestandteile natürlicher Verbindungen mit minimalen Off-Target-Effekten. Liquiritin, ein Flavonoidglykosid aus Lakritze, konnte zuvor bei 20 Frauen mit der klinischen Diagnose Melasma die Hyperpigmentierung deutlich reduzieren. Es wurde angenommen, dass der Mechanismus mit der durch den Pyranring der chemischen Struktur des Flavonoids vermittelten Melanindispersion und der Beschleunigung des epidermalen Umsatzes zusammenhängt (139). Dies deutet darauf hin, dass Flavonoide vielversprechende Kandidaten für die Entwicklung sicherer und wirksamer Interventionen gegen Hyperpigmentierung sind.
