Art der erworbenen Immunantworten, Epitopspezifität und daraus resultierender Schutz vor SARS-CoV-2

Abstrakt:

Die primäre globale Reaktion auf die SARS-CoV-2-Pandemie bestand darin, so schnell wie möglich mehrere Impfstoffe in die Klinik zu bringen, von denen erwartet wird, dass sie die Immunität gegen diese Virusinfektion stärken. Obwohl die Schnelligkeit, mit der diese Impfstoffe entwickelt und getestet wurden (zumindest im Hinblick auf kurzfristige Wirksamkeit und Sicherheit), lobenswert ist, sollte anerkannt werden, dass dies trotz des Mangels an Forschung und Verständnis für die für die natürliche Immunabwehr wichtigen Elemente geschehen ist Wirtsschutz gegen das Virus, was dieses Unterfangen in der Geschichte der Medizin zu einem einzigartigen Unterfangen macht.

Im Gegensatz dazu gab es, wie in der folgenden Übersicht dargelegt, bereits wichtige frühere Beobachtungen, die darauf hindeuteten, dass Atemwegsinfektionen an Schleimhautoberflächen einer Immunabwehr durch Mechanismen unterliegen, die für Infektionen durch systemische (durch Blut übertragene) Krankheitserreger nicht typisch sind.

Dementsprechend war es wahrscheinlich wichtig, die Rolle sowohl der angeborenen als auch der erworbenen Immunität als Reaktion auf eine Virusinfektion sowie die optimalen erworbenen Immunresistenzmechanismen für die Virusclearance (B-Zellen oder Antikörper-vermittelt im Vergleich zu T-Zellen-vermittelt) zu verstehen. . Diese Informationen wurden sowohl zur Steuerung der Impfstoffentwicklung als auch zur Überwachung ihres Erfolgs benötigt. Wir wissen, dass viele Krankheitserreger eine quasi-symbiotische Beziehung mit dem Wirt eingehen, wobei jeder eine sequenzielle Veränderung als Reaktion auf Veränderungen durchmacht, die der andere an seiner Anwesenheit vornimmt.

Die anschließende Entwicklung viraler Varianten, die in den letzten drei bis sechs Monaten mit der Entwicklung der Wirtsimmunität für so große Besorgnis gesorgt hat, war eine völlig vorhersehbare Reaktion. Es ist immer noch nicht bekannt, ob es bei der Einführung neuartiger Impfstoffe beim Menschen weitere unerwartete Nebenwirkungen geben wird, die noch charakterisiert werden müssen, und wenn ja, wie und ob diese vermieden werden können. Abschließend stellen wir fest, dass es ein schlechter Weg ist, eine umfangreiche, gut belegte immunologische Forschung zugunsten der Zweckmäßigkeit zu ignorieren.

Die Entwicklung der primären Immunität hängt eng mit der Immunität zusammen. Im ersten Lebensjahr befindet sich das menschliche Immunsystem in den Entwicklungsstadien Embryonal, Neugeborener und Säuglingsalter. In diesen Phasen baut das Immunsystem die Immunabwehr hauptsächlich durch genetische und mütterlich übertragene Antikörper auf. Wenn Menschen wachsen, reift ihr Immunsystem und kann spezifische Immunreaktionen hervorrufen, um eine Immunabwehr gegen bestimmte Krankheitserreger aufzubauen. Gleichzeitig kann die wiederholte Einwirkung von Krankheitserregern und Umweltfaktoren auch die Funktion des Immunsystems stärken. Daher hängt die Entwicklung der Immunität von einer Vielzahl von Faktoren ab, darunter Genetik, Umwelt, Alter, Ernährung und mehr.

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Schlüsselwörter:

SARS-CoV-2; Wirtsresistenz; angeborene Immunität; erworbene Immunität; Schleimhautimmunität; Impfung.

1. Einleitung

In den letzten 18 Monaten wurde die Welt von einer Pandemie heimgesucht

verursacht durch eine Coronavirus-Infektion, die Ende 2019 in Wuhan, China, ihren Ursprung hatte. Mitte-2020 stellte sich heraus, dass es einen weltweiten Konsens darüber gab, dass der Ausweg aus der sozioökonomischen und medizinischen Misere in der raschen Entwicklung und Umsetzung eines universellen Impfprogramms liege.

Im Gegensatz zu früheren Präzedenzfällen erfolgte dies jedoch in Ermangelung detaillierter Kenntnisse und Untersuchungen über die Natur der Resistenz des natürlichen Wirts gegen den betreffenden Krankheitserreger und durch die „Schnellverfolgung“ neuartiger Impfstoffdesigns bis zur klinischen Anwendung, was wiederum mangels Fehlens der Fall war detaillierte Kenntnisse über mögliche kurz- und längerfristige Auswirkungen der Verabreichung dieses Impfstoffs. In einer aktuellen Übersicht wurde der (damals) aktuelle Stand des Verständnisses der Immunität gegen SARS-CoV-2 und die möglichen Auswirkungen auf zukünftige Ansätze für Schutzimpfungen diskutiert [1]. In dieser Überprüfung wurde die Sorge geäußert, dass viel zu wenig Anstrengungen unternommen wurden, um die Natur der Immunantwort zu verstehen, die einen optimalen Immunschutz bieten könnte. Was folgt, ist eine Analyse der Fortschritte, die zur Verbesserung dieses Verständnisses erzielt wurden, und wie und ob sich dies auf die globale Reaktion auf die SARS-CoV-2-Pandemie ausgewirkt hat und noch weiter auswirken könnte.

Die Immunität von Säugetieren hat sowohl einen angeborenen als auch einen adaptiven Teil. Der durch die angeborene Immunität vermittelte Schutz, der einzige Immunmechanismus für 95 Prozent der Arten auf der Erde, entwickelt sich schnell (1–2 Tage), wobei einige Hinweise auch darauf hindeuten, dass ein Immungedächtnis „trainiert“ wird, das einen verbesserten Schutz vor einer erneuten Infektion bietet (mit demselben Krankheitserreger) und sogar eine erhöhte Immunität gegen neuartige Krankheitserreger [2]. Diese neuartige Idee legt eine viel engere Parallele zur adaptiven Immunität nahe, von der lange angenommen wurde, dass sie das einzige Immunsystem ist, das Gedächtnis zeigt.

Abbildung 1 zeigt die kausalen Zusammenhänge zwischen der mutagenen Deaminase-Aktivität, der SARs-Cov-2-Infektion, der Rolle von Interferon-stimulierten Genen (ISG), der angeborenen und adaptiven Immunantwort des Wirts und der daraus resultierenden möglichen Anhäufung von Kollateralzellschäden . Die angeborene Immunität, an der die Desaminasen beteiligt sind, soll Krankheitserreger über mehrere, meist nicht genetische Wege hemmen. Das genetische Targeting des SARs-Cov-2-RNA-Genoms durch Desaminasen, d. Die Desaminasen sind die wichtigsten ISG-induzierten Proteine, die die DNA oder RNA eindringender Viren angreifen, indem sie deren Genom mit C-zu-U (T)- und A-zu-I(G)-Mutationen umfassend mutieren [3,4]. Insbesondere die Desaminasen APOBEC3B und APOBEC3G werden seit zwei Jahrzehnten untersucht und werden heute umgangssprachlich als „Viruszerstörer“ bezeichnet, da sie einen gut charakterisierten Wirkmechanismus haben, der die Wirksamkeit und Funktion des Virus beeinflusst [4]. Dies ist die erste Linie der angeborenen Immunabwehr, die darauf abzielt, das SARS-CoV-2-Virus zu unterdrücken oder zu eliminieren. Bei ISG-induzierten Angriffen auf fremde Krankheitserreger durch Desaminasen können sich einige unkorrigierte De-novo-Mutationen auch in der DNA transkribierter Nicht-Ig-Gene anreichern und möglicherweise zu weiteren Zellschäden im infizierten Gewebe führen [5].

Die Mechanismen, die an der Ausbildung der angeborenen Immunität beteiligt sind, beinhalten wahrscheinlich epigenetische Veränderungen (veränderte DNA-Methylierung; Histon-Deacetylase-Aktivität), die zu einer schnelleren Aktivierung der Gene führen, die an der Reaktion auf Krankheitserreger beteiligt sind [6]. Epigenetische chemische Veränderungen an Abschnitten des Gens machen einen Teil oder alle genetischen Regionen aus, die möglicherweise Ziele für eine Desaminierung während der Transkription sein können. Umgekehrt macht es Sinn, dass diejenigen Regionen, die chemisch vor Desaminierung geschützt sind, dort konserviert werden, wo die DNA-Treue für das Überleben und das ordnungsgemäße Funktionieren eines Organismus aufrechterhalten werden muss.

In einer bahnbrechenden Studie von Guo et al. [7] wurde festgestellt, dass das TET1-Gen und die onkogene Adenosin-Desaminase APOBEC1 aktiv an regionsspezifischen neuronalen Aktivitäts-induzierten DNA-Methylierungsänderungen beteiligt sind [7,8]. Dieses Konzept des Trainings angeborener Immunantworten kann teilweise erklären, warum die Säuglingssterblichkeit und sogar die Erwachsenensterblichkeit in mit Bacillus Calmette-Guerin (BCG) geimpften Kohorten geringer ist (mit Adjuvantien vermischtes BCG ist ein ausgezeichneter Auslöser angeborener Immunantworten) als in nicht geimpfte Kohorten aus derselben Bevölkerung [9]. Das BCG-vermittelte Training der angeborenen Immunität bei der Impfstoffentwicklung ist das Grundprinzip der ACTIVATE-Studie an älteren Freiwilligen, um den Beitrag des BCG-Impfstoffs zur Verringerung der Anfälligkeit für bakterielle Erkrankungen [10,11] und neuerdings auch für SARS-CoV zu bewerten{{14 }} Infektion [12].

Defekte in der angeborenen sowie erworbenen Immunität treten besonders bei älteren Menschen auf [13–18]. Die angeborene Immunität wirkt schnell, um die Virusreplikation bei infizierten gesunden Probanden zu kontrollieren [19], und zwar durch eine durch Interferon induzierbare antivirale Immunität vom Typ I und Typ III [20]. Ältere Patienten, denen diese schnelle angeborene Reaktion fehlt, haben ein sehr hohes Risiko für schwere Folgen nach einer SARS-CoV-2-Infektion, einschließlich erhöhter Morbidität und Mortalität [21]. Zu den Interferon-induzierbaren Genen vom Typ 1 und III gehört die APOBEC- und ADAR-induzierte Expression, die, wie in Abbildung 1 und anderswo beschrieben, wiederum eine Rolle beim „Haplotypwechsel“ von SARS-CoV-2--exprimierten Genen spielen kann, was dazu führt Wenden Sie sich der Diversifizierung des genetischen Musters des Virus zu, die bei einigen Probanden zu beobachten ist, insbesondere jedoch nicht bei Personen mit eingeschränkter angeborener Immunität (siehe unten und [22]).

Die adaptive (erworbene) T- und B-Lymphozyten-vermittelte Immunität ist zwar sicherlich in erster Linie für das immunologische Gedächtnis verantwortlich, es dauert jedoch etwa 10 bis 14 Tage nach der Exposition gegenüber dem Krankheitserreger, bis sie aktiv wird, weist aber im Allgemeinen eine viel größere Diversität bei der Erkennung von Krankheitserregern auf als die angeborene Immunität. Angesichts der Erfahrung beim Verständnis, wie erworbene Immunmechanismen genutzt werden können, um die Resistenz gegen Krankheitserreger durch gezielte Impfung zu erhöhen, und der zahlreichen Erfolge, die daraus bei der weltweiten Krankheitsbekämpfung zu verzeichnen sind, ist es nicht verwunderlich, dass in den letzten 12 bis 18 Monaten Anstrengungen unternommen wurden Ziel war es, dies zur Schlüsselstrategie gegen die aktuelle Pandemie zu machen. Die folgende Diskussion gibt einen Überblick darüber, was wir über die Bedeutung der Antikörper- (B-Zell-vermittelten) und T-Effektor-Immunität beim Schutz vor natürlichen Infektionen oder Impfungen gelernt haben und wie der Erreger wiederum auf natürlich erworbene oder durch die Impfung induzierte erhöhte Immunität reagiert hat Wirtswiderstand. Darüber hinaus wird eine kurze Zusammenfassung einiger unerwarteter Nebenwirkungen erwähnt, die bereits bei derzeit „im Einsatz befindlichen“ Impfstoffen festgestellt wurden, und wie sich dies auf die zukünftige Ausrichtung der Vakzinologie auswirken könnte.

1.1. Heterogenität bei SARS-CoV-2-Antikörperreaktionen und SARS-CoV-2-Schutz

Es wurde schon früh gezeigt, dass der Eintritt des Virus in die Zellen infizierter Personen von der Rezeptorbindungsdomäne (RBD) des Spike (S)-Proteins von SARS-CoV-2 abhängt [23]. Dementsprechend konzentrierte sich ein Großteil der Forschung an natürlich infizierten und sogar geimpften Personen auf die Epitope (verschiedene einzigartige Antigenkonfigurationen) des RBD, die von Antikörpern erkannt werden [24] (und siehe unten, T-Zellen [25]).

Obwohl die Virusneutralisierungstiter nach einer natürlichen Infektion und Rekonvaleszenz niedrig waren, wurde bei genesenen Personen eine Gemeinsamkeit hinsichtlich Ig-Reaktionen auf verschiedene RBD-Domänen im S-Protein festgestellt [23]. Es ist wichtig anzumerken, dass eine unabhängige Analyse von natürlich infizierten COVID-Probanden unter Verwendung kommerzieller klinischer Labortests nur eine sehr schwache Korrelation zwischen Antikörpertitern und neutralisierender Aktivität in Seren ergab [26]. Dies ist möglicherweise nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass eine unabhängige Studie die verschiedenen B-Zell-Untergruppen untersucht, die nach einer SARS-CoV-2-Infektion zu Antigen-spezifischen Ig-Reaktionen führen [27]. Diese Gruppe berichtete, dass B-Zellen in diskrete funktionelle Untergruppen aufgeteilt werden könnten, die spezifisch für Spike (S), Nukleokapsidprotein (NP) und offene Leserahmenproteine ​​(ORF) sind (Nomenklatur 7a und 8), aber nur S-spezifisches B Zellen wurden in Gedächtnis-B-Zellclustern angereichert, wobei monoklonale Antikörper (mAbs) aus diesen Zellen wirksam neutralisierend wirkten.

Im Gegensatz dazu waren für ORF8 und NP spezifische B-Zellen in naiven und angeborenen Clustern angereichert, und mAbs gegen diese Ziele waren nicht neutralisierend. Auch hier wurde berichtet, dass die Untersuchung der Serum-Ig-Bindung über Plattformen viraler Antigene und Antikörper mit 15 positiven und 30 negativen SARS-CoV-2-Kontrollen, gefolgt von der Bewertung der Virusneutralisation S-IgG3, die höchste Genauigkeit für die Vorhersage serologisch positiver Personen mit dem Virus liefert Neutralisationsaktivität [28].

Die Komplexität der Analyse der Ig-Reaktion auf die RBD zur Beurteilung der Schutzwirksamkeit wird durch eine neuere Analyse der Epitopbindung hervorgehoben. Achtunddreißig RBD-bindende neutralisierende Abs mit bekannten Strukturen, die größtenteils aus virusinfizierten Patienten isoliert wurden, wurden in fünf allgemeine Cluster eingeteilt, die wiederum in der Lage waren, unterschiedliche nicht neutralisierende Gesichter auf dem RBD zu dokumentieren. Maximal bis zu 4 dieser neutralisierenden Abs könnten gleichzeitig an das RBD binden, was erhebliche Auswirkungen auf das Impfstoffdesign hat [29,30]. Diese klinischen Analysen, die die Bedeutung der Reaktionen auf die RBD im S-Protein für den Schutz hervorheben, werden wiederum durch unabhängige Daten aus Tiermodellstudien gestützt. Passiver Transfer von potenten neutralisierenden Antikörpern (nAbs) auf zwei Epitope auf der Rezeptorbindungsdomäne RBD des S-Proteins, das vor Krankheiten geschützt ist, wie durch die Aufrechterhaltung des Körpergewichts und niedrige Lungenvirustiter nach hochdosiertem SARS-CoV überwacht-2 Herausforderung bei Goldhamstern [31].

Darüber hinaus produzierten Mäuse, die mit einem rekombinanten Vacciniavirus immunisiert waren, das ein modifiziertes SARS-CoV-2-S-Protein exprimierte (das auf viral infizierten Zellen durch Anti-RBD-Ig und den löslichen menschlichen ACE2-Rezeptor erkannt wurde), neutralisierendes Ig, das das transgene menschliche ACE2 passiv schützte Mäuse vor einer tödlichen SARS-CoV-2-Infektion [32]. Transgene Mäuse, die vor der SARS-CoV-2-Infektion mit dem Vaccinia-Vektor immunisiert wurden, zeigten nach einer intranasalen Infektion mit SARS-CoV-2 weder 3 Wochen noch 7 Wochen später Morbidität und Gewichtsverlust. Darüber hinaus waren in der Lunge keine infektiösen SARS-CoV-2- oder subgenomischen viralen mRNAs nachweisbar. Darüber hinaus wurde über eine stark verringerte Induktion von Zytokin- und Chemokin-mRNAs berichtet, wobei in den Nasenmuscheln von 1/8 rMVA-geimpften Mäusen am zweiten Tag (und später nicht mehr) nur geringe Viruskonzentrationen gefunden wurden [32].

Trotz dieser Daten sollte anerkannt werden, dass die klinischen Manifestationen einer SARSCoV-2-Infektion bei Kindern nicht die gleichen sind und auch die Immunantwort nach einer Infektion nicht hervorgerufen wird. Kinder bleiben von schweren Atemwegserkrankungen weitgehend verschont, können jedoch ein multisystemisches Entzündungssyndrom ähnlich der Kawasaki-Krankheit entwickeln [33]. SARSCoV-2-spezifische Igs waren bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen weniger vielfältig und spezifisch, wobei sowohl Kinder als auch Erwachsene für S-Protein spezifische IgG-, IgM- und IgA-Abs produzierten, aber nur Erwachsene signifikante Reaktionen auf Nukleokapsid (N)-Protein zeigten [33 ]. Kinder zeigten im Vergleich zu SARS-CoV-2-infizierten erwachsenen Kohorten eine deutlich geringere neutralisierende Aktivität [33]. Es liegen noch keine Daten zu den relativen Reaktionen der beiden Kohorten auf die Impfung vor.

1.2. Die Rolle der Schleimhautimmunität beim Schutz vor SARS-CoV-2

Es ist seit vielen Jahren bekannt, dass die beste Form der schützenden Immunität gegen Krankheitserreger, die über die Nase oder den Mund eindringen, lokale sekretorische IgA-Reaktionen sind [34]. Aktuelle Analysen zu SARS-CoV-2-Reinfektionen und -Übertragungen bei geimpften Personen [35,36] und Studien zur Bewertung der Immunisierung gegen Influenza und SARS-CoV-2 stimmen mit diesem Konzept überein [37,38]. Froberg et al. berichteten, dass mukosale IgA-Reaktionen in natürlich infizierten Fällen in Abwesenheit von Serumantikörperreaktionen nachgewiesen wurden, und in diesem Szenario korrelierten die mukosalen Antikörperspiegel stark mit der Virusneutralisierung. Angesichts der aktuellen Konzentration auf die SARS-CoV-2-Impfung als primären Weg zur Lösung der klinischen Folgen der aktuellen Pandemie ist es besorgniserregend, dass der impfinduzierten Schleimhautimmunität so wenig Aufmerksamkeit geschenkt wird.

Dies könnte zumindest teilweise dazu beitragen, die Beobachtungen zu erklären, die im aktualisierten Bericht der US-amerikanischen Centers for Disease Control vom 20. April 2021 zur Wirksamkeit des Impfstoffs gemeldet wurden [39], die auf einen geringen Impfschutz vor Infektionen, aber eine deutliche Abschwächung der Krankheitsschwere bei infizierten geimpften Personen hindeuteten. Eine wichtige Dichotomie zwischen systemischer und mukosaler Immunität nach einer SARS-CoV-2-Infektion wurde von Smithy et al. [40] mit wichtigen Konsequenzen für die Behandlung und Interpretation der Pathologie. Unabhängige aktuelle Studien von Lopez et al. [41] und Cheemarla et al. [42] zeigen, dass die Versorgung mit antiviralem Interferon es Epithelzellen der Nasopharynxschleimhaut ermöglicht, das Wachstum von SARS-CoV-2 zu hemmen, wobei Interferon-induzierte Schleimhautgene somit als Biomarker für Infektionen dienen (siehe oben und unten in den Abschnitten über angeborene Infektionen). Immunität).

In einer separaten Studie wurden humorale Reaktionen auf SARS-CoV-2 gemessen, einschließlich der Analyse des Vorhandenseins spezifischer neutralisierender Antikörper im Serum, Speichel und der bronchoalveolären Flüssigkeit von 159 Patienten nach einer natürlichen Infektion mit SARS-CoV-2. Auch hier wurden die frühen virusspezifischen humoralen Reaktionen von IgA-Antikörpern dominiert, mit Spitzenwerten in der dritten Woche nach der Infektion, wobei IgA in größerem Maße zur Virusneutralisierung beitrug als IgG- oder IgM-Antikörper. Während die Serumkonzentrationen von antiviralem IgA nach einem Monat abnahmen, blieb neutralisierendes IgA bis zu 10 Wochen lang im Speichel nachweisbar [43]. Zu derselben Schlussfolgerung kamen unabhängig voneinander Butler et al. [44], die anerkannten, dass die Serumneutralisierung und die Effektorfunktionen zwar mit der Stärke der systemischen SARS-CoV-2--spezifischen IgG-Reaktion korrelierten, die Schleimhautneutralisierung jedoch zusammen mit der weniger schweren Erkrankung mit nasalem SARS-CoV-2--IgA assoziiert war .

A recent study has examined the nature of mucosal immunity induced by two independent mRNA vaccines in the USA, BNT162b2 from Pfizer/BioNTech and mRNA-1273 from Moderna [45]. Both vaccines induce antibodies to SARS-CoV-2 S-protein, including neutralizing antibodies (nAbs) to the RBD, with marked increased titers observed following a second dose of vaccine. Again, antibodies to the S-protein and the RBD were reported in saliva samples from mRNA-vaccinated healthcare workers, with 100% of subjects given either vaccine showing IgG in the saliva, and >50 Prozent mit IgA.

Es liegen begrenzte Forschungsstudien zur impfstoffinduzierten Schleimhautimmunität bei Tieren vor. Ein Schimpansen-Adenovirus-vektorisierter Impfstoff, der ein präfusionsstabilisiertes Spike-Protein (ChAd-SARS-CoV-2-S) kodiert, wurde nach intramuskulärer (IM) Injektion zum Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion bei Mäusen untersucht, die das menschliche Virus exprimieren Angiotensin-Converting-Enzym-2-Rezeptoren [46]. Eine Einzeldosis induzierte systemische humorale und zellvermittelte Immunantworten und schützte Mäuse vor Lungeninfektionen, Entzündungen und Pathologien, ohne eine sterilisierende Immunität auszulösen, wie durch den Nachweis viraler RNA nach der SARS-CoV-2-Provokation bestätigt wurde.

Im Gegensatz dazu induzierte eine einzelne intranasale Dosis desselben Impfstoffs hohe Konzentrationen neutralisierender Antikörper, verstärkte sowohl systemische als auch mukosale IgA- und T-Zell-Reaktionen und verhinderte eine SARS-CoV-2-Infektion sowohl in den oberen als auch in den unteren Atemwegen [46]. ]. In einer Studie an Makaken wurde ein Vergleich zwischen Tieren durchgeführt, die sowohl eine intramuskuläre Grundierung als auch eine Auffrischimpfung mit einem Impfstoff erhielten, und solchen, die eine intramuskuläre Grundierung, aber eine intranasale Auffrischung mit einem Impfstoff erhielten. Der verwendete Impfstoff war ein Adjuvans-Impfstoff mit SARS-CoV-2 S-Protein. Während der Im-Only-Impfstoff sowohl bindende als auch neutralisierende Antikörper mit anhaltender systemischer und mukosaler zellulärer Immunität induzierte, führte die Verwendung einer Strategie der intranasalen Verstärkung zu schwächeren T-Zell- und IgG-Antworten, aber zu höheren dimeren IgA- und IFN-Antworten. Nach der SARS-CoV-2-Provokation wiesen beide Tiergruppen im Vergleich zu naiven Kontrollen weder in den oberen noch in den unteren Atemwegen nachweisbare subgenomische RNA auf, was wiederum die Gültigkeit einer Schleimhautimmunisierungsstrategie unterstützt [47].

Weitere Erkenntnisse über die Bedeutung der Schleimhautimmunität (und deren Induktion) einer unwirksamen Immunität gegen eine SARS-CoV-2-Infektion ergeben sich aus Studien mit Kindern. Im Gegensatz zu anderen Atemwegsviren, bei denen die Krankheitsmanifestationen bei Kindern oft schwerwiegender sind, verläuft die Infektion von Kindern mit SARS-CoV-2 im Allgemeinen harmloser. Pierce et al. [48] ​​fanden heraus, dass die SARS-CoV-2-Kopienzahlen, die ACE 2- und TMPRSS2-Genexpression bei Kindern und Erwachsenen ähnlich waren, infizierte Kinder jedoch eine erhöhte Expression von Molekülen aufwiesen, die auf die Stimulation des angeborenen Immunwegs hinweisen (Expression von Genen, die damit verbunden sind). IFN-Signalisierung, NLRP3-Inflammasom und andere angeborene Signalwege). In der Nasenflüssigkeit von Kindern wurden höhere Konzentrationen der Proteine ​​IFN- 2, IFN-, IP-10, IL-8 und IL-1 festgestellt als bei Erwachsenen mit ähnlichen Konzentrationen von SARS-CoV-2-spezifischem IgA und IgG in der Nasenflüssigkeit beider Gruppen. Alle Kinder verliefen nach der Infektion deutlich glimpflicher als die Erwachsenenkohorte. Angesichts der Bedeutung von sekretorischem dimerem IgA (sIgA) für den Schutz der Schleimhautoberflächen vor Krankheitserregern und der Beweise (siehe oben), die auf die Bedeutung von mukosalem sIgA für die Immunität gegen SARS-CoV-2 schließen lassen, ist ein Bericht von Quinti et al. von weiterem Interesse al.

über die erhöhte Anfälligkeit und den fulminanteren Krankheitsverlauf bei Personen, denen (genetisch) SARS-CoV-2-spezifisches IgA und sekretorisches IgA fehlen [49]. Wie sie anmerken, ist der selektive IgA-Mangel im Gegensatz zu anderen primären Antikörpermangelerkrankungen oft ein „stiller“, unerkannter Zustand, kann jedoch eine (unerforschte) wichtige Ursache für die Variabilität der Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion sein. Die Bestätigung einer erhöhten Anfälligkeit für SARS-CoV-2 bei IgA-Mangel wurde auch von Colkesen und Kollegen berichtet [50].

1.3. T-Zell-Immunität gegen SARS-CoV-2

Es ist seit einiger Zeit bekannt, dass aktivierte T-Lymphozyten für die schützende Immunität gegen Virusinfektionen von entscheidender Bedeutung sind. Dies steht im Einklang mit dem, was wir über die recht unterschiedliche Antigenerkennung durch B- und T-Zellen wissen. Letzteres erkennt MHC-präsentierte Epitope auf der Zelloberfläche, die nach einer Virusinfektion verändert wurden, und kann somit dazu beitragen, potenzielle „Virusfabriken“ zu zerstören, bevor die lebende Virusreplikation in der infizierten Zelle abgeschlossen ist. Während die Überwachung von (Serum-)Ig eine einfachere Beurteilung der Entwicklung einer Immunantwort auf einen Krankheitserreger ermöglichen kann, kann sie, wie oben gefolgert, nur wenige Informationen über die Entwicklung einer schützenden Immunität im infizierten Wirt liefern. Das Problem wird in einer aktuellen Übersicht ausführlicher erörtert [51]. Die Antikörperreaktion korreliert insbesondere bei leichten Infektionen schlecht mit der Erkrankung, wobei eine robustere Reaktion im Allgemeinen eine schwerere klinische Erkrankung widerspiegelt.

Im Gegensatz dazu hält die virusreaktive T-Zell-Immunität länger an und eine natürliche SARS-CoV-2-Infektion induziert eine breite Epitopabdeckung sowohl durch CD4- als auch CD8-T-Zellen. Die S-Protein-Immunität ist weniger eingeschränkt als bei Ig-Reaktionen, allerdings muss noch festgestellt werden, ob ein Zusammenhang mit dem Krankheitsverlauf besteht. Die Korrelation der klinischen Ergebnisse mit Labormarkern der zellvermittelten Immunität, nicht nur mit der Antikörperantwort, könnte weitere Erkenntnisse darüber liefern, wie die Induktion einer schützenden Immunität sowohl nach einer natürlichen Infektion als auch nach einer Impfung optimiert werden kann. Ein vorläufiger Bericht einer solchen Untersuchung wurde kürzlich veröffentlicht [52] für Probanden im Alter von 18–55 Jahren, bis zu 8 Wochen nach der Impfung mit einer Einzeldosis ChAdOx1 nCoV-19. Die CD4-T-Zell-Reaktionen waren durch die Sekretion von Interferon- und Tumornekrosefaktor-Zytokinen mit überwiegend IgG1- und IgG3-Antikörpern gekennzeichnet. Bei einigen CD8-plus-T-Zellen wurden auch monofunktionelle, polyfunktionelle und zytotoxische Phänotypen induziert, wobei die klinische Bedeutung bislang kaum dokumentiert ist. Kürzlich wurde auch über eine umfassendere Studie zur CD8-T-Zell-Immunität nach einer natürlichen Infektion berichtet [53]. Über zahlreiche CD8-Plus-Epitope und mehrere (6) HLAs hinweg wurde eine äußerst heterogene Reaktion beobachtet, wobei bis zu 52 einzigartige Epitope aufgezeichnet wurden, und zwar sowohl gegen strukturelle als auch nichtstrukturelle Ziele im SARS-CoV-2-Proteom, allerdings wiederum ohne Korrelation mit dem Ergebnis steht noch aus [53].

Einige Versuche, mehr Einblick in die Mechanismen der T-Zell-Resistenz zu gewinnen, stammen aus Tierstudien von Zhuang und Mitarbeitern [54]. Ihre Daten deuten darauf hin, dass der Typ-I-Interferon-Weg entscheidend für die Erzeugung optimaler antiviraler T-Zell-Reaktionen nach einer SARS-CoV-2-Infektion von Mäusen war und dass die T-Zell-Impfung allein bei infizierten Tieren sogar einen teilweisen Schutz vor schweren Erkrankungen bieten könnte.

2. Wie hängt die klinische Wirksamkeit von SARS-CoV-2-Impfstoffen mit der Induktion der Immunität zusammen?

2.1. Angeborene Immunität

In der Einleitung [2–12] wurde die potenzielle, weitgehend unerforschte Rolle der angeborenen Immunität bei der SARS-CoV-2-Infektion erwähnt. Die angeborene Immunität wird durch eine Familie sogenannter Mustererkennungsrezeptoren ausgelöst und induziert bekanntermaßen Interferone und mehrere Zytokine, wodurch Zellen sowohl der myeloischen als auch der lymphatischen Differenzierungswege zum Schutz vor Krankheitserregern aktiviert werden [2]. Es wurde gezeigt, dass abgeschwächte Lebendimpfstoffe gegen Tuberkulose, Masern und Polio das angeborene Immunsystem durch Histonmodifikationen und epigenetische Neuprogrammierung von Monozyten „trainieren“, um einen entzündlichen Phänotyp zu entwickeln und so eine breite Resistenz gegen andere Infektionskrankheiten, darunter SARSCoV, zu stärken Eine -2-Infektion könnte ein Beispiel sein [55,56].

Eine kürzlich durchgeführte Studie, in der die angeborene Immunantwort auf Influenza und SARS-CoV-2 in Nasenspülungen infizierter Erwachsener verglichen wurde, deutete auf einen wichtigen Unterschied in der angeborenen Immunität nach einer SARS-CoV-2-Infektion hin [57], mit verringertem IFN- assoziierte Transkripte in Neutrophilen, Makrophagen und Epithelzellen im Vergleich zu Influenza-infizierten Personen und verminderte Epithelzell-Zell-Wechselwirkungen. GWAS-Studien haben auch einen wichtigen Zusammenhang zwischen dem IFN-Signalweg und der Schwere der Erkrankung impliziert [58]. In einer wichtigen neuen Veröffentlichung stellen Inanova et al. [59] verglichen verschiedene Immunparameter bei Probanden nach einer natürlichen Infektion oder einer SARS-CoV-2-Impfung (SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA). Sowohl infektions- als auch impfungsbedingte angeborene und adaptive Immunantworten, jedoch nur bei SARS-CoV-2-infizierten Patienten und nicht bei geimpften Personen, waren durch verstärkte Interferonreaktionen gekennzeichnet. Dies wiederum korrelierte mit der Hochregulierung zytotoxischer Gene in den peripheren T-Zellen und innate-like-Lymphozyten in derselben Kohorte. Darüber hinaus waren die meisten klonalen B- und T-Zellen bei mit SARS-CoV-2 infizierten Patienten Effektorzellen, während bei geimpften Probanden die expandierten Zellen hauptsächlich zirkulierende Gedächtniszellen waren, wie anhand der B- und T-Zellrezeptorrepertoires beurteilt wurde.

Die Versuche, den Immunschutz nach einer absichtlichen Impfung zu verstehen, werden zusätzlich durch Daten erschwert, die wir an anderer Stelle zusammengefasst haben und die darauf hindeuten, dass sich in ganz Europa bereits vor Beginn der Einführung des Impfstoffs eine natürliche Herdenimmunität auf Bevölkerungsebene entwickelt hat [60]. Eine aktuelle Veröffentlichung schlägt einen weiteren vielversprechenden Ansatz zur Steigerung der intranasalen antiviralen angeborenen Immunität mit breitem Spektrum in den oberen Atemwegen vor, indem ein manipuliertes defektes virales Genom lokal verabreicht wird, was letztendlich zu verstärkten lokalen und distalen Typ-I-Interferon-Reaktionen führt [61] .

2.2. B-Zell-Immunität nach der Impfung

Studien an einer natürlich infizierten Kohorte von Personen, die sich von einer leichten SARS-CoV-2-Infektion erholt hatten, zeigten Hinweise auf SARS-CoV-2-spezifisches IgG, neutralisierende Antikörper sowie Gedächtnis-B- und Gedächtnis-T-Zellen, die über Monate hinaus persistierten [ 62]. Gedächtnis-T-Zellen sezernierten Zytokine und expandierten bei Wiederbegegnung mit Antigenen, und Gedächtnis-B-Zellen exprimierten Rezeptoren, die in der Lage waren, das Virus zu neutralisieren, wenn sie als monoklonale Antikörper exprimiert wurden. In ähnlicher Weise haben Dan et al. berichteten über ein Überleben von Gedächtniszellen von mehr als 8 Monaten sowohl bei B- als auch bei T-Zellen nach der Infektion [63], obwohl es den Anschein hatte, dass die B-Zell-Gedächtnisreaktionen anhaltender waren als die T-Zell-Immunität, obwohl die klinische Bedeutung davon nicht angesprochen wurde. Diese Beobachtung zur langfristigen Persistenz neutralisierender IgG nach einer natürlichen Infektion steht im Einklang mit Studien einer deutschen Kohorte, die bis zu 9 Monate nach der Infektion untersucht wurde [64], und anderen Studien, die zeigen, dass persistierende virale neutralisierende Antikörper mit dem Ergebnis korrelieren [65], und sogar dass ein viraler Rebound nach einer frühen Clearance mit einer geringeren Induktion und geringeren Konzentrationen an RBD-spezifischen IgA- und IgG-Antikörpern verbunden ist [66].

Wie verhält sich die Entwicklung einer schützenden Ig-Reaktion nach einer natürlichen Infektion im Vergleich zu einer Impfung? Welche Implikationen gibt es insbesondere für die impfstoffinduzierte Immunität gegen Infektionen angesichts der (relativ) schnellen Antigendrift bei SARS-CoV-2, über die in den letzten 8 Monaten berichtet wurde [67]? Insbesondere Mutationen am S-Protein können theoretisch die Bindung an den Zellrezeptor ACEII (oder beide) oder die Antikörperbindung beeinflussen. Eine gemeinsame Mutation, die die Bindung an ACEII und die Übertragbarkeit erhöht, ist in den Varianten B.1.1.7 (UK) P.1 (Brasilien) vorhanden; und B.1.351 (Südafrika). Die Varianten B.1.351 und P.1 weisen außerdem eine weitere Mutation auf, die die Bindung neutralisierender Antikörper verringert, was zu einer (teilweisen) Immunflucht führt und Reinfektionen begünstigt [67]. Der Beitrag eines Hintergrunds erhöhter Immunität (in der „Risikopopulation“) zur Entstehung neuer Mutationen muss noch untersucht werden.

In einer aktuellen Analyse öffentlich verfügbarer Genomsequenzen und epidemiologischer Daten während der 2. Welle in Victoria, Australien, wird die Wahrscheinlichkeit einer schnellen Verstärkung von SARS-CoV-2 angesichts einer ausgefallenen angeborenen Immunantwort (wie bei älteren Menschen) erörtert. morbide Patienten). Somit deuten diese öffentlich verfügbaren Daten bereits darauf hin, dass die kapriziöse Erweiterung einer gemeinsamen Genomsequenz durch eine begrenzte weitere mutmaßliche Desaminase-vermittelte Mutation an APOBEC- und ADAR-Deaminase-Motiven (C-Stellen, A-Stellen) im SARS-CoV{{9 begünstigt wird }} Genome, die aus solchen Patienten isoliert wurden [68].

Die Analyse der Antikörper- und Gedächtnis-B-Zell-Reaktionen einer Kohorte von 20 Freiwilligen, denen einer von zwei mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 verabreicht wurde, zeigte, dass die plasmaneutralisierende Aktivität und die relative Anzahl RBD-spezifischer Gedächtnis-B-Zellen bei geimpften und natürlich vorkommenden Probanden ähnlich waren infizierte Kohorten. Allerdings war die Aktivität gegen SARS-CoV-2-Varianten deutlich reduziert [69]. Eine ähnliche, wenn auch geringe Verringerung der neutralisierenden Aktivität gegen das B.1.1.7 SARS-CoV-2 und der Bindung an das RBD-Motiv wurde von Collier et al. berichtet. [70] nach der Impfung mit einem mRNA-basierten Impfstoff mit einem stärkeren Verlust der neutralisierenden Aktivität nach der Einführung einer zweiten Variante im B.1.1.7-Hintergrund, was ihrer Hypothese nach eine Bedrohung für die Wirksamkeit dieses Impfstoffs darstellen könnte. Ähnliche Bedenken werden in Berichten anderer Gruppen geäußert [71,72]. ACEII-bindender und neutralisierender Ab, der nach einer natürlichen Infektion mit mehreren verschiedenen SARS-CoV-2-Varianten isoliert wurde, verdeutlichte auch die Erhaltung der RBD-Bindung an einige konserviertere Stellen.

Es wurde eine umfassendere Zusammenfassung unter Verwendung von 506.768 SARS-CoV-2-Genomisolaten, einschließlich Mutationen des S-RBD von Patienten, veröffentlicht, um die Wirksamkeit der Immunität gegen die wachsende Liste von SARS-CoV-2-Varianten zu untersuchen. kamen außerdem zu dem Schluss, dass die meisten Varianten mit einer erhöhten Bindung an ACEII und damit wahrscheinlich einer größeren Infektiosität verbunden waren. Es wurden viele neue RBD-Mutanten charakterisiert, die die neutralisierende Ig-Bindung an das RBD beeinflussen könnten, darunter Mutationen, die jetzt in der kalifornischen Variante B.1.427 und der mexikanischen Variante B.1.1.222 beschrieben werden, die deren Infektiosität deutlich erhöht. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass „die genetische Evolution von SARS-CoV-2 auf dem RBD, die durch Wirtsgenbearbeitung, virales Korrekturlesen, zufällige genetische Drift und natürliche Selektion reguliert werden kann, zu infektiöseren Varianten führen kann.“ Dies wird möglicherweise bestehende Impfstoffe und Antikörpertherapien gefährden“ [73,74]. Eine ähnliche Sorge wurde von Venkatakrishnan et al. geäußert. [75]. Trotz dieser düsteren Prognose gibt es jedoch eindeutige Beweise dafür, dass die derzeit verwendeten Impfstoffe bei gefährdeten Personen zu einer klinisch signifikanten Schutzreaktion auf Infektionen geführt haben [76,77], wie in einem kürzlich veröffentlichten Bericht über Krankenhausaufenthalte nach der Impfung hervorgehoben wurde [ 78].

2.3. T-Zell-Immunität nach der Impfung

Wie bereits erwähnt, scheint es selbstverständlich, dass eine systematische Analyse der T-Zell-Epitope, die von Probanden nach einer natürlichen Infektion erkannt werden und mit dem Krankheitsverlauf korrelieren, von entscheidender Bedeutung ist, um die Interpretation der Überwachung der Patientenreaktionen zu steuern und Impfstoffe zu entwickeln, die sich als wirksamer Schutz erweisen könnten. Die von der US-Regierung geleitete klinische Studie [79] wurde genau unter diesem Gesichtspunkt im Jahr 2020 konzipiert (jetzt in der Datenanalysephase, aber noch keine Berichte). Blutproben von SARS-CoV-2-infizierten Patienten, die sich von der Infektion erholt hatten, wurden mithilfe einer genomweiten Hochdurchsatz-Screening-Technologie [80] untersucht, mit der Hoffnung, T-Zell-Rezeptoren und immunogene virale Epitope zu identifizieren SARS-CoV-2 erreicht, was zur Entwicklung eines dauerhaften Schutzes gegen SARS-CoV-2 beitragen kann. Vorläufige Berichte anderer Gruppen, die ein eingeschränkteres Forschungsdesign verwenden, geben bereits Anlass zur Hoffnung, dass diese Studien einen gewissen Nutzen haben werden. So ergab eine Längsschnittanalyse (bis zu 6 Monate nach der Infektion) abnehmende S- und Nukleokapsid-spezifische Antikörperreaktionen, während im Gegensatz dazu die funktionellen T-Zell-Reaktionen bestehen blieben und im gleichen Zeitraum sogar zunahmen, wobei viele dominante T-Zell-Epitope identifiziert wurden [81] .

Ein neuerer genomweiter Screen-Ansatz wurde verwendet, um die CD8-Immunität bei rekonvaleszenten SARS-CoV-2-Personen zu untersuchen [82]. Aus einem Pool von ca. 3140 MHC-Klasse-I-bindenden Peptiden, die das gesamte SARS-CoV-2-Genom abdecken, wurden über 120 immunogene Peptide identifiziert, wobei sich herausstellte, dass eine Untergruppe davon immundominante SARS-CoV-2-T-Zellen darstellt Epitope. Bei naiven Personen wurde eine bereits vorhandene T-Zell-Erkennungssignatur beobachtet, was möglicherweise auf die Exposition gegenüber früheren Coronavirus-Infektionen zurückzuführen ist. Noch wichtiger ist, dass bei zuvor infizierten Patienten ein robustes T-Zell-Aktivierungsprofil charakterisiert werden konnte, das bei Patienten mit schwerer Erkrankung am ausgeprägtesten war, und dass bei Patienten mit leichter Erkrankung oder bei naiven (nicht infizierten) Personen eine minimale Reaktion beobachtet wurde [82].

In weiteren Studien wurde versucht, die Art der Erkennung viraler Varianten bei geimpften/infizierten im Vergleich zu naiven Probanden zu untersuchen, um die Daten mit denen zu vergleichen, die beim Vergleich der Ig-Reaktionen in ähnlichen Gruppen beobachtet wurden (siehe oben). Probanden, die entweder den mRNA-basierten SARS-CoV-2-Impfstoff von Pfizer-BioNTech (BNT162b2) oder Moderna (mRNA-1273) erhielten, wurden charakterisiert und zeigten breite T-Zell-Reaktionen auf das SARS-CoV{{8} }S-Protein, wobei nur 4/23 gezielte Peptide potenziell von Mutationen in den britischen (B.1.1.7) und südafrikanischen (B.1.351) Varianten betroffen sind. Im Gegensatz zu den oben diskutierten Antikörperdaten erkannten CD4-plus-T-Zellen von Impfstoffempfängern die beiden Spike-Proteinvarianten genauso effektiv wie das Ahnenvirus-S-Protein vom Ahnenvirus. Interessanterweise wurde nach der Impfung ein 3-facher Anstieg der CD4-plus-T-Zell-Reaktionen auf Influenza-S-Peptide beobachtet, was auf einen Kreuzschutz (nach der SARS-CoV-2-Impfung) gegen einige endemische Coronaviren schließen lässt [83 ]. Andere haben auch berichtet, dass SARS-CoV-2-spezifische T-Zellen von geimpften Personen Varianten-SARS-CoV-2-Isolate erkennen und dass diese geimpften Rekonvaleszenten persistentere SARS-CoV-2--spezifische, sich im Nasopharynx ansiedelnde Zellen aufweisen T-Zellen im Vergleich zu infektionsnaiven Gegenstücken [84].

Allerdings sollte ein widersprüchlicher Bericht von Gallagher et al. erwähnt werden. [85], die Standardfunktionstests verwendeten, um die T-Zell-Immunität gegen SARS-CoV-2 bei nicht infizierten, genesenen und geimpften Personen zu beurteilen. Während geimpfte Personen im Vergleich zu genesenen Patienten stärkere T-Zell-Reaktionen auf die Wildtyp-Spike- und Nukleokapsid-Proteine ​​zeigten, waren die T-Zell-Reaktionen auf Spike-Varianten (B.1.1.7, B.1.351 und B.1.1.248) deutlich geringer ) wurden bei geimpften, aber ansonsten gesunden Spendern beobachtet, parallel zu den zuvor diskutierten Ig-Daten. Abgesehen von den Unterschieden in den verwendeten Tests, was wiederum das Fehlen jeglicher Korrelation mit dem klinischen Nutzen bestätigt, gibt es keine offensichtliche Erklärung für die Diskrepanzen mit den in [85] vs. [81–84] berichteten Studien.

Die Bedeutung des Verständnisses der T-Zell-Immunität gegen SARS-CoV-2 wird durch einen aktuellen Bericht bestätigt, der die Logistik der Verwendung in vitro expandierter SARS-CoV-2-Immun-T-Zellen in der adoptiven Immuntherapie bei immungeschwächten Probanden untersucht [{{ 4}}]. Diese Gruppe vermehrte SARS-CoV-2-spezifische T-Zellen von rekonvaleszenten Spendern mithilfe von GMP-Einrichtungen und Kombinationen aus Membran-, Spike- und Nukleokapsidpeptiden. Alle induzierten die IFN-Produktion, bei 27 (59 Prozent), 12 (26 Prozent) bzw. 10 (22 Prozent) bei rekonvaleszenten Spendern und bei 2 von 15 nicht exponierten Kontrollen. Innerhalb einer konservierten Region des Membranproteins wurden polyfunktionelle CD4--restringierte T-Zell-Epitope identifiziert, die polyfunktionelle T-Zell-Reaktionen induzierten. Die Autoren vermuten, dass diese bei der Entwicklung wirksamer Impfstoffe und T-Zell-Therapien für den Einsatz bei immungeschwächten Patienten mit Bluterkrankungen oder nach einer Knochenmarktransplantation von Nutzen sein könnten. Kürzlich wurde eine umfassende Übersicht über aktuelle Impfstoffkandidaten in Phase-3-Studien veröffentlicht [87].

3. Unerwartete Nebenwirkungen der SARS-CoV-2-Impfung

Es erscheint angebracht, die vorliegende Diskussion mit einigen Gedanken zu den Nebenwirkungen der SARS-CoV-2-Impfung abzuschließen. Verbeke et al. kündigten die schnelle und neuartige Einführung von mRNA-Impfstoffen in das klinische Arsenal an, eine neue Formulierung synthetischer mRNA-Stränge, die das SARS-CoV-2-S-Glykoprotein kodieren und in Lipid-Nanopartikel verpackt sind, um mRNA an Zellen zu liefern. deuten darauf hin, dass wir an der Schwelle eines „neuen Morgens“ in der Vakzinologie stehen [88].

Allerdings gibt es, wie sie anerkennen, immer noch große Lücken in unserem Verständnis. Bereits Daten zu den beiden weit verbreiteten mRNA-Impfstoffen BNT162b2 und mRNA-1273 deuten darauf hin, dass der Nukleosid-modifizierte mRNA-Ansatz die Verabreichung höherer maximal tolerierbarer Dosen ermöglicht und könnten somit teilweise erklären, warum diese anstelle des vom Adenovirus kodierten S- Protein in einem konventionelleren Impfstoff ermöglicht eine schnellere Erzeugung von Antikörperreaktionen [88]. Es bleibt ungeklärt, warum die beiden ähnlichen (nukleosidmodifizierten) mRNA-Impfstoffe recht unterschiedliche S-spezifische CD8-plus-T-Zell-Reaktionen hervorriefen. Es gibt mehrere plausible Hypothesen, darunter unter anderem mögliche Unterschiede in den angeborenen Reaktionen auf die beiden Kandidaten; und das mRNA-Sequenzdesign (z. B. UTR-Einschluss, Codon-Optimierungen), das möglicherweise zur Wirksamkeit und Reaktogenität (geringfügige Nebenwirkungen) der Impfstoffe beigetragen hat. Es besteht kein Zweifel, dass tiefergehende Kenntnisse über die In-vivo-Abgabeeffizienz und die besonderen angeborenen Immuneffekte der verschiedenen mRNA-Impfstoffe dazu beitragen werden, in Zukunft noch sicherere und wirksamere mRNA-Impfstoffe zu entwickeln.

Die Notwendigkeit, diese Probleme anzugehen, wird durch das jüngste CDC-Briefing hervorgehoben, das mit dem Ziel abgehalten wurde, viele Bedenken in der Öffentlichkeit über möglicherweise (auf längere Sicht) geringfügige Probleme auszuräumen [89]. Zusammenfassend betonen sie:

A. Obwohl immer noch nicht vollständig geklärt, können selbst die wirksamsten Impfstoffe Krankheiten nicht zu 100 Prozent verhindern – es kommt zu einem Impfdurchbruch, wenn auch im Allgemeinen mit einer geringeren Schwere der Erkrankung.

B. Da es etwa 10 bis 14 Tage nach der Impfung dauert, bis sich eine Immunität entwickelt, wenn eine Person kurz vor/nach der Impfung infiziert wurde, ist davon auszugehen, dass sie sich trotzdem noch infizieren kann. Darüber hinaus (siehe oben) kann es zu einer Infektion mit einer Variante kommen, gegen die die aktuellen Impfstoffe keinen wirksamen Impfschutz bieten.

C. Obwohl bisher keine ungewöhnlichen Muster in den Daten von nach der Impfung infizierten Personen festgestellt wurden, hat das CDC weiterhin das Ziel, ungewöhnliche Muster zu identifizieren, wie z. B. Trends bei Alter oder Geschlecht, den beteiligten Impfstoffen, zugrunde liegenden Gesundheitszuständen und ob bestimmte SARS-CoV-2-Varianten verursachen Krankheiten.

D. Es gibt mittlerweile zahlreiche Daten, die darauf hindeuten, dass Impfstoffe dazu beitragen, geimpfte Menschen vor einer Ansteckung mit COVID-19 oder vor einer schweren Erkrankung an SARS-CoV-2 zu schützen. Da Menschen jedoch nach vollständiger Impfung immer noch erkranken und das Virus möglicherweise auf andere übertragen können, bleibt die aktuelle Empfehlung bestehen, dass Menschen weiterhin einfache öffentliche Gesundheitsmaßnahmen ergreifen, um sich selbst und andere zu schützen – siehe auch [90]. Tatsächlich bleibt die Wirksamkeit der Impfung zum Schutz vor dokumentierten Infektionen ein umstrittenes Thema [91].

Andere haben die Aufmerksamkeit auf klar dokumentierte Nebenwirkungen von bereits verwendeten SARSCoV-2-Impfstoffen gelenkt. Dazu gehört in erster Linie die impfinduzierte immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT) nach der Impfung mit dem adenoviralen Vektor-SARS-CoV-2-Impfstoff ChAdOx1 nCoV-19 [92]. Seltene Patienten (weniger als 1 von 100,000) entwickeln 5–24 Tage nach der Impfung eine Thrombose und Thrombozytopenie, häufig mit Thrombosen an ungewöhnlichen Stellen (zerebraler Venensinus; Pfortader-, Leber- und Splanchnikusvenen), der Test ist bei PF4 stark positiv /Polyanion-Enzym-Immunoassays (EIAs) und zeigen eine seruminduzierte Thrombozytenaktivierung, die in Gegenwart von PF4 maximal ist. Es ist nicht klar, welche Komponenten des Impfstoffs für die verstärkte Reaktion auf ein nicht verwandtes Wirtsprotein (PF4) verantwortlich sind und warum diese erst nach Exposition gegenüber dem Adenovirus-Vektor auftritt. Es kann sein, dass PF4 eine Nebenkomponente innerhalb eines Immunkomplexes ist, der Blutplättchen aktiviert. Thiele et al. untersuchten die Häufigkeit von Anti-PF4/Polyanion-Antikörpern bei gesunden Geimpften und beurteilten, ob PF4/Polyanion-EIA-positive Seren nach der Impfung mit jeweils ca. 140 ChAdOx1 nCoV-19- oder BNT162b2 (BioNTech/Pfizer)-Impfstoffen plättchenaktivierende Eigenschaften zeigten [93].

Obwohl 19 von 281 Teilnehmern nach der Impfung positiv auf Anti-PF4/Polyanion-Antikörper getestet wurden (Alle: 6,8 Prozent [95 Prozent KI, 4,4–10,3]; BNT162b2: 5,6 Prozent [95 Prozent KI, 2,9– 10,7]; ChAdOx1 nCoV-19: 8,0 Prozent [95-Prozent-KI, 4,5–13,7 Prozent]), keine der PF4/Polyanion-EIA-positiven Proben induzierte eine Thrombozytenaktivierung in Gegenwart von PF4. Sie kamen zu dem Schluss, dass positive PF4/Polyanion-EIAs nach der SARS-CoV-2-Impfung sowohl mit mRNA- als auch mit adenoviralen vektorbasierten Impfstoffen auftreten könnten, die Mehrheit dieser Antikörper jedoch wahrscheinlich nur eine geringe (wenn überhaupt) klinische Relevanz hatte. Die pathogenen thrombozytenaktivierenden Antikörper, die VITT verursachen, traten nach der Impfung nicht häufig auf.

Weitere Gruppen konzentrierten sich auf das theoretische Risiko, das mit den aktuellen Impfstoffen verbunden ist, und argumentierten, dass ihre „überstürzte Inbetriebnahme“ potenzielle Bedenken hinsichtlich ihrer Verwendung ignoriert habe, insbesondere die Bedenken hinsichtlich der Induktion einer Autoimmunreaktivität [94]. Beispielsweise war das Scheitern von SARS-Impfstoffen in Tierversuchen mit einer Pathogenese verbunden, die mit einem immunologischen Priming übereinstimmte, das zu einer Autoimmunität im Lungengewebe aufgrund einer früheren Exposition gegenüber dem SARS-Spike-Protein führen könnte [95]. Ein Vergleich immunogener Epitope in SARS-CoV-2-S-Proteinen und anderen SARS-CoV-2-Proteinen mit menschlichem Protein, um nach homologer Übereinstimmung zu suchen. Der Autor kam zu dem Schluss, dass nur ein immunogenes Epitop in SARS-CoV-2 keine Homologie zu menschlichen Proteinen aufweist und dass viele der Überlappungen mit menschlichen Proteinen theoretisch zur Erklärung einiger der mit der Pathogenese von SARS-CoV verbundenen Symptome beitragen könnten{{ 9}}.

In ähnlicher Weise haben Lu et al. fragte, ob die schnelle Markteinführung der aktuellen SARS-CoV-2-Impfstoffe uns dem Risiko aussetzen könnte, neurologische Störungen wie die zuvor erkannten zu verursachen, einschließlich impfstoffbedingter demyelinisierender Erkrankungen, fieberinduzierter Anfälle und anderer Defizite [96] . Andere haben sich auf das Problem der Myokarditis nach einer SARS-CoV-2-Infektion und/oder Impfung [97] sowie auf andere subtilere Autoimmunreaktionen nach einer SARS-CoV-2-Infektion konzentriert [98]. Es ist offensichtlich, dass erst mit der Zeit klar wird, wie groß das Problem hier ist, wenn man es mit der Erfahrung vergleicht.

4. Schlussbemerkungen

Abschließend möchten wir daran erinnern, dass Pandemien der Art, wie wir sie in den letzten 18 Monaten erlebt haben, alles andere als neu sind. Ähnliche Pandemien prägten die Menschheitsgeschichte über viele Jahrtausende hinweg und führten oft zu Phasen starken Bevölkerungsschwunds und führten in einigen Fällen sogar zum Zusammenbruch von Imperien. In der Vergangenheit war die gesellschaftliche Rolle bei der Bewältigung solcher Pandemien jedoch begrenzt und beschränkte sich im Wesentlichen darauf, das durch die Krankheit verursachte Leiden zu lindern und möglicherweise die Segregation infektiöser Opfer, wo immer möglich, zu ermöglichen. Zum jetzigen Zeitpunkt gab es weder die Möglichkeit einer weltweit koordinierten Reaktion noch einer groß angelegten Intervention, um die Übertragung zu minimieren und so das Ende einer Pandemie zu beschleunigen. Der Vorteil, den wir jetzt haben, sind wissenschaftliche Erkenntnisse, wie wir sie in diesem Artikel besprochen haben. Wenn dieses Wissen ehrlich und leidenschaftslos genutzt wird, winkt eine neue Utopie; Andernfalls geht es uns heute vielleicht nicht besser als in früheren Epochen, manche gehen sogar davon aus, dass es uns sogar noch schlechter geht.

Natürlich sind alle Pandemien selbstlimitierend und enden schließlich mit der Entwicklung einer Herdenimmunität gegen den Infektionserreger. Die globale Reaktion auf die aktuelle Pandemie, die schwere und oft strafende Einschränkungen der individuellen Freiheit mit sich bringt, ist in der Geschichte beispiellos. Die Rechtfertigung für solch drakonische Maßnahmen basiert auf der Behauptung, dass wissenschaftliche Fortschritte eine Abkürzung zum natürlichen Prozess der Immunität ermöglicht hätten, die die Gesamtzahl der Infektionen und die Zahl der Todesfälle erheblich reduzieren würde. Wir zeigen in dieser Übersicht, dass einige Aspekte der derzeit verwendeten wissenschaftlichen Argumente entweder mangelhaft oder ernsthaft fehlerhaft sind.

5. Zusammenfassung

Es besteht die Hoffnung, dass wir uns nun einer Verfestigungsphase unserer Reaktion auf die SARS-CoV-2-Pandemie nähern, mit einer breiteren Einführung von Impfstoffen, dem Schutz gefährdeter Bevölkerungsgruppen (insbesondere älterer Menschen) und der Einhaltung einer besseren öffentlichen Gesundheit Maßnahmen, die die Gesamtaussichten weiter verbessern. Auf allen Ebenen, politisch, soziologisch, ethisch, wissenschaftlich und medizinisch, gab es Fälle schwerwiegenden Missmanagements und Missverständnisses, gepaart mit groben Fehleinschätzungen, die Menschenleben gekostet haben.

Wie oben dargelegt, lässt sich argumentieren, dass wir immer noch nicht erkannt haben, wie wichtig es ist, grundlegendes wissenschaftliches Wissen umzusetzen, sowohl neue Forschungsergebnisse als auch das Verständnis alter Beobachtungen, die den zukünftigen Krankheitsverlauf wahrscheinlich schon jetzt verbessern würden. Wir müssen wachsam bleiben angesichts der Tatsache, dass so viele bisher unerprobte und ungetestete Therapien eingeführt wurden, um bei behandelten Patienten neue Anzeichen und Symptome aufzutreten, die frühe Anzeichen für unerwünschte Ereignisse sind, für die VITT möglicherweise nur die Spitze eines großen Eisbergs ist. Wie der Philosoph George Santayana einmal sagte: „Wer sich nicht an die Vergangenheit erinnern kann, ist dazu verdammt, sie zu wiederholen.“ Wir müssen sicherstellen, dass die wertvollen Lektionen, die wir in den letzten 18 Monaten auf allen Ebenen gelernt haben, nicht vergessen werden.

Autorenbeiträge:

Alle Autoren haben zur Erstellung des Manuskripts beigetragen und die endgültige Einreichung des Artikels genehmigt. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Forschung erhielt keine spezifischen Zuschüsse von Förderstellen im öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Sektor.

Danksagungen:

Die Autoren danken Andrew Hapel und Pat Carnegie für viele hilfreiche Diskussionen.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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1 Institute of Medical Science, Abteilung für Immunologie und Chirurgie, University of Toronto, Toronto, ON M5S 3G3, Kanada

2 Abteilung für klinische Pathologie, Fakultät für Medizin, Zahnmedizin und Gesundheitswissenschaften, University of Melbourne, Melbourne, VIC 3000, Australien; robyn.lindley@unimelb.edu.au

3 GMDx Group Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australien

4 CYO'Connor ERADE Village Foundation, Piara Waters, Perth, WA 6207, Australien; e.j.steele@bigpond.com

5 Melville Analytics Pty Ltd., Melbourne, VIC 3000, Australien\

6 Buckingham Centre for Astrobiology, University of Buckingham, Buckingham MK18 1EG, UK; NCWick@gmail.com

7 Zentrum für Astrobiologie, Universität Ruhuna, Matara 81000, Sri Lanka

8 National Institute of Fundamental Studies, Kandy 20000, Sri Lanka

* Korrespondenz: reg.gorczynski@utoronto.ca

For more information:1950477648nn@gmail.com