Nephrotoxizität von Immun-Checkpoint-Inhibitoren: Eine Disproportionalitätsanalyse von 2013 bis 2020

Nephrotoxizitättritt gelegentlich während der Behandlung mit aufImmun-Checkpoint-Inhibitoren(ICIs). Nur wenige verwandte Studien vergleichen die Unterschiede zwischen diesen Medikamenten. Ziel dieser Studie war die CharakterisierungNephrotoxizitätnach ICI-Initiierung systematisch. Die Daten wurden aus der Datenbank des US-amerikanischen FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) extrahiert. Eine Disproportionalitätsanalyse, einschließlich Informationskomponenten (ICs) und Reporting Odds Ratios (RORs), wurde durchgeführt, um die potenzielle Nierentoxizität von ICIs zu bestimmen. In der FAERS-Datenbank wurden insgesamt 7.204 Berichte über unerwünschte Ereignisse (UE) in der Nierenfunktion identifiziert. wurden am häufigsten für Nivolumab gemeldet (46,84 %). Bei männlichen Patienten in Kombination mit ICIs wurden starke Signale festgestellt. Bei der klinischen Anwendung von ICIs sollte auf Patienten, insbesondere männliche Patienten, geachtet werdenakute Nierenschädigung, Nephritis, Autoimmunnephritisund andere nephrotoxische UE. Der Einsatz von ICIs wird ihren Zustand wahrscheinlich verschlimmern.

Schlüsselwörter:Nebenwirkungen; System zur Meldung unerwünschter Ereignisse; Disproportionalitätsanalyse;Immun-Checkpoint-Inhibitoren; Nephrotoxizität

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Einführung

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) sind eine neuartige Medikamentenklasse zur Behandlung von Krebs. Aufgrund ihres Erfolgs bei der Verbesserung der klinischen Ergebnisse bei vielen Krebsarten haben sie schnell an Popularität gewonnen (Wrangle et al. 2018). Die Immunkontrollpunkte des programmierten Zelltod-Protein-1-Signalwegs (PD-1/PD-L1) und des zytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Proteins 4 (CTLA-4) ​​fungierten als „Bremse“ bei der Immunfunktion und deuteten darauf hin dass die Hemmung des Immun-Checkpoints T-Zellen reaktivieren und Krebszellen effektiv eliminieren kann (Ljunggren et al. 2018).

Es häufen sich Hinweise darauf, dass die Hemmung von PD-1 eine wirksame Immunantwort gegen Krebszellen fördert (Messenheimer et al. 2017). Darüber hinaus hat die Entwicklung von PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren die Landschaft der Therapie von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) verändert, mit zwei Zulassungen für PD-1-Inhibitoren durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA). Zweitlinientherapie (Sacher und Gandhi 2016). Was die klinischen Manifestationen von CTLA-4 betrifft, so führte die Erstlinienbehandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab unabhängig vom PD-L1-Expressionsniveau zu einer längeren Gesamtüberlebensdauer als die Chemotherapie bei Patienten mit NSCLC (Hellmann et al. 2019). ).

Allerdings hat das Risiko unerwünschter Ereignisse (UE) von ICIs in der klinischen Praxis Aufmerksamkeit erregt.Nephrotoxizitätist eine allgegenwärtige AE. Es kann zu schwerwiegenden und tödlichen Ereignissen kommen, wenn Ärzte es nicht rechtzeitig erkennen und behandeln. Renale immunbedingte unerwünschte Ereignisse sind selten, mit einer geschätzten Inzidenz von 2 % bei Anti-PD-1/PD-L1 und 5 % bei Kombinationstherapie in einer Übersicht veröffentlichter Phase-2- und 3-Studien, aber neuerer Studien haben vorgeschlagen, dass die Inzidenz vonakute Nierenschädigungist höher als ursprünglich berichtet (Li et al. 2021).

In dieser Studie wurde eine Disproportionalitätsanalyse durchgeführt, um die mit ICI-Therapien verbundene Nephrotoxizität anhand von AE-Daten in der Datenbank des FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) zu charakterisieren und zu bewerten. Obwohl es den Daten in der FAERS-Datenbank möglicherweise an detaillierten klinischen Informationen mangelt, kann dieser Ansatz dabei helfen, potenzielle Arzneimittel-Toxizitäts-Zusammenhänge aufzudecken.

Materialen und Methoden

Studiendesign und Datenquellen

Bei dieser retrospektiven Pharmakovigilanzstudie handelt es sich um eine Disproportionalitätsanalyse, die auf der FAERS-Datenbank basiert, einer Sammlung von Berichten über Nebenwirkungen von Verbrauchern, Gesundheitsdienstleistern, Arzneimittelherstellern und anderen. Es ermöglicht die Signalerkennung und Quantifizierung des Zusammenhangs zwischen Arzneimitteln und den Meldungen von UE (Min et al. 2018). Die Eingabedaten für diese Studie stammen aus der öffentlichen Veröffentlichung der FAERS-Datenbank und decken den Zeitraum vom ersten Quartal 2013 bis zum zweiten Quartal 2020 ab.

Verfahren

Die untersuchten Medikamente umfasstenAntikörperzielgerichtet auf PD-1 (Nivolumab und Pembrolizumab), PD-L1 (Atezolizumab, Nivolumab und Durvalumab) und CTLA-4 (Ipilimumab und Tremelimumab). Zur Identifizierung der mit den ICIs verbundenen Datensätze wurden generische Namen und Markennamen verwendet, da es kein einheitliches Kodierungssystem für Medikamente gibt.

Diese Studie umfasste alle Nierenerkrankungen (ausgenommen Nephropathien) (MedDRA-Code 10038430) und alle Nephropathien (MedDRA-Code 10029149) gemäß MedDRA Version 23.0. In der FAERS-Datenbank ist jeder Bericht mit den bevorzugten Begriffen (PTs) von MedDRA kodiert, der internationalen medizinischen Terminologie, die vom Internationalen Rat zur Harmonisierung der technischen Anforderungen für die Registrierung von Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch entwickelt wurde.

statistische Analyse

Disproportionalität tritt auf, wenn ein Arzneimittel in Pharmakovigilanzstudien mit einem bestimmten UE assoziiert wird. Zwei mal zwei Kontingenztabellen wurden verwendet, um die UE-Meldungen der verdächtigen Drogen und anderer Drogen zu zählen (Tabelle 1). Zur Berechnung der Disproportionalität wurden zwei Data-Mining-Methoden verwendet: Reporting Odds Ratios (RORs) und Bayesian Confidence Propagation Neural Networks (BCPNNs) von Informationskomponenten (ICs).

Der ROR kann ausgedrückt werden als (Stricker und Tijssen 1992)

Der Standardfehler von ln (ROR) und das 95 %-Konfidenzintervall können berechnet werden durch

Das BCPNN und seine Varianz können wie folgt berechnet werden (Weinstein et al. 2009)

und ij {{0}}, i=1,=2, j=1 und=2; C ist die Gesamtzahl der Berichte in der Datenbank, Cij ist die Anzahl der Kombinationen zwischen den ICI-Arzneimitteln (i) und der nephrotoxischen Reaktion (j), Ci ist die Gesamtzahl der Berichte über die ICI-Arzneimittel (i) in der Datenbank und Cj ist die Gesamtzahl der Berichte über die nephrotoxische Reaktion (j) in der Datenbank. Das Signal wurde als signifikant angesehen, wenn die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls (ROR025) höher als 1 war oder wenn das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls der Informationskomponente (IC025) größer als 0 war. Alle Analysen wurden durchgeführt mit SAS Version 9.4 und R Version 3.6.3. Ethische Genehmigungen und Einwilligungen zur Teilnahme sind nicht anwendbar.

Ergebnisse

Beschreibende Analyse

An dieser Studie waren insgesamt 52.583.692 Datensätze aus der FAERS-Datenbank beteiligt, und 7.204 Berichte betrafen Nebenwirkungen der Nephrotoxizität nach Behandlung mit ICIs. Die klinischen Merkmale von Patienten mitNierentoxizität using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) war größer als die der nicht älteren Menschen (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tabelle 2 zeigt die klinischen Merkmale von Patienten mit Nierentoxizität, die ICIs und andere Medikamente einnehmen. Die Anzahl und der Prozentsatz werden angezeigt. *Fehlender Wert in der FAERS-Datenbank. Nebenwirkungen, unerwünschte Ereignisse; IC025, das untere Ende des 95 %-Konfidenzintervalls von IC; ROR025, die untere Grenze des 95 %-Konfidenzintervalls von ROR; Leere Zellen; Es sind nicht genügend Daten für die Berechnung vorhanden.

Allerdings wurden bei allen ICI-Therapien Unterschiede in verschiedenen spezifischen nephrotoxischen Nebenwirkungen beobachtet. Unter allen Berichten über Nebenwirkungen von Nephrotoxizität waren akute Nierenschädigung (2.404, 33,37 %), Nierenversagen (1.128, 15,66 %), Nierenfunktionsstörung (778, 10,8 %), tubulointerstitielle Nephritis (617, 8,56 %), Nephritis (350, 4,86 % und Nierenfunktionsstörungen (299, 4,15 %) wurden am häufigsten gemeldet (Tabelle 5). Diese Berichte machen 77,47 % aller Berichte aus. Die anderen Berichte über Nebenwirkungen der Nephrotoxizität gelten als selten.

Das Spektrum nephrotoxischer unerwünschter Ereignisse unterscheidet sich je nach Immuntherapie

Im Allgemeinen waren ICIs kaum mit renalen UE verbunden. Bei der weiteren Analyse gab es einen signifikanten Unterschied zwischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Nephrotoxizität und Atezolizumab insgesamt (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), jedoch nicht andere ICIs (Tabelle 6). Elf bevorzugte Begriffe (PTs) waren signifikant mit der Behandlung mit Atezolizumab assoziiert und reichten von Pyelonephritis (ROR025=1.20, IC025=0.07) bis hin zu chronischer Glomerulonephritis (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab wies mit 26 als Signal erkannten PTs das breiteste Spektrum an renalen Nebenwirkungen auf, die von Anurie (ROR025=1.02, IC025=−0.03) bis hin zu Autoimmunnephritis (ROR025=29.03) reichten , IC025=3.46). Einundzwanzig PTs waren signifikant mit der Behandlung mit Pembrolizumab assoziiert und reichten von renaler tubulärer Nekrose (ROR025=1.06, IC025=0.04) bis hin zu immunvermittelter Nierenerkrankung (ROR025=185.22). , IC025=1.69). Neun PTs waren signifikant mit der Ipilimumab-Behandlung assoziiert und reichten vom nephrotischen Syndrom (ROR025=1.08, IC025=−0.04) bis zur Autoimmunnephritis (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Für Durvalumab wurden 7 Disproportionalitätssignale festgestellt, die von biotischer Mikroangiopathie (ROR025= 1.97, IC025=0.77) bis hin zu Autoimmunnephritis (ROR025=18.27, IC{{51) reichen }}.72). Eine kleine Anzahl der anderen Signale wurde gemeldet. Es wurden jedoch einige sehr starke Signale gefunden. Avelumab war viel stärker mit Pyelonephritis assoziiert (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab war viel stärker mit Autoimmunnephritis (ROR025=375.35, IC025=0.83) und Nierentransplantationsabstoßung (ROR025=13.22, IC025=0.20) assoziiert. . Tremelimumab war viel stärker mit Nephritis assoziiert (ROR025=27.90, IC025=2.83) usw. (Abb. 1 und 2).