Neuronale Signaturen der Gedächtniscodierung bei Schizophrenie werden durch antipsychotische Behandlung moduliert

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Abstrakt

Es gibt keine pharmakologische Behandlung zur Behebung der kognitiven Beeinträchtigung bei Schizophrenie (SZ). Es ist unerlässlich, die zugrunde liegenden Pathologien der Gedächtnisverarbeitung zu charakterisieren, um effektiv neue Behandlungen zu entwickeln.

In dieser Längsschnittstudie kombinierten wir fMRT während einer Gedächtniscodierungsaufgabe mit Protonen-MR-Spektroskopie, um hippocampales Glutamat plus Glutamin (Glx) zu messen. Siebzehn SZ wurden ohne Medikation und nach 6-wöchiger Behandlung mit Risperidon gescannt und mit einer Gruppe passender gesunder Kontrollen (HC) verglichen, die im Abstand von 6 Wochen gescannt wurden.

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Unbehandelte Patienten zeigten während der korrekten Gedächtniscodierung in mehreren Regionen, einschließlich des Hippocampus, eine reduzierte vom Blutsauerstoffspiegel abhängige (BOLD) Reaktion und in Regionen des Default Mode Network (DMN) eine stärkere BOLD-Reaktion. Post-hoc-Kontraste aus den signifikanten Interaktionen zwischen den einzelnen Gruppen zeigten eine reduzierte Hippocampus-BOLD-Reaktion zu Studienbeginn mit anschließendem Anstieg nach der Behandlung. Die hippocampale Glx war zu Studienbeginn zwischen den Gruppen nicht unterschiedlich, aber in Woche 6 war die hippocampale Glx in SZ im Vergleich zu HC signifikant niedriger. Schließlich sagte bei unbehandeltem SZ ein höheres Hippocampus-Glx eine geringere Deaktivierung der BOLD-Antwort in Regionen des DMN voraus.

Die Verwendung von zwei Bildgebungsmodalitäten des Gehirns ermöglichte es uns, gleichzeitig verschiedene Mechanismen zu untersuchen, die an der Gedächtniskodierungsstörung bei Schizophrenie beteiligt sind. Die Hippocampus-Pathologie während der Gedächtniskodierung stammt von einer verminderten Hippocampus-Rekrutierung und einer fehlerhaften Deaktivierung des DMN, und die Hippocampus-Rekrutierung während der Kodierung kann durch eine antipsychotische Behandlung moduliert werden. Hohes Glx bei nicht behandelten Patienten sagte eine geringere Deaktivierung des DMN voraus; diese Ergebnisse deuten auf einen Mechanismus hin, durch den eine fehlerhafte DMN-Deaktivierung, ein Kennzeichen pathologischer Befunde bei SZ, erreicht wird.

Demet Gurler1, David Matthew White1, Nina Vanessa Kraguljac1, Lawrence Ver Hoef2,

Clinton Martin1, Blake Tennant1, Adrienne Carol Lahti1,*

1Abteilung für Psychiatrie und Verhaltensneurobiologie, University of Alabama in Birmingham

2Abteilung für Neurologie, University of Alabama in Birmingham

Schlüsselwörter:

Codierung; Abruf; Hippocampus; Netzwerk im Standardmodus (DMN); Glutamat; antipsychotische Behandlung; funktionelle MRT; Magnetresonanzspektroskopie (MRS)

Einführung

Etwa 75–85 Prozent der Schizophreniepatienten zeigen Beeinträchtigungen der Kognition mit selektiven Lern- und Gedächtnisdefiziten (1). Wichtig ist, dass Beeinträchtigungen des episodischen Gedächtnisses nicht ausschließlich durch allgemeine Beeinträchtigungen des IQ oder der exekutiven Funktionen erklärt werden (2). In jüngster Zeit ist eine Kombination von bildgebenden Verfahren des Gehirns zu einer gängigen Praxis in der Forschung geworden, um Cross-Informationen zu nutzen und die Identifizierung pathologischer Signaturen von Krankheiten zu verbessern (3). Neuronale Korrelate der episodischen Gedächtnisverarbeitung bei Patienten mit Schizophrenie (SZ) können unter Verwendung geeigneter Verhaltensparadigmata zusammen mit funktioneller Magnetresonanztomographie (fMRT) untersucht werden (4, 5). Die Protonen-Magnetresonanzspektroskopie (1H-MRS) ermöglicht die In-vivo-Messung von Hirnmetaboliten wie Glutamat, einer Aminosäure, die an der exzitatorischen Neurotransmission (6) und dem Metabolismus (7, 8) beteiligt ist. Angesichts der Rolle von Glutamat als wichtigster exzitatorischer Neurotransmitter, der an der Kognition beteiligt ist (9) und der Rolle des Hippocampus bei Lern- und Gedächtnisprozessen, könnte die Messung von Glutamat im Hippocampus einen Einblick in die Pathologie von Lern- und Gedächtnisstörungen bei SZ geben. Wichtig ist, dass mehrere Gruppen jetzt über erhöhte Glutamatspiegel in medikationsnaiven oder unmedizierten SZ in verschiedenen Gehirnregionen (10, 11), einschließlich im Hippocampus (12), berichtet haben.

Kumulative Beweise deuten darauf hin, dass Gedächtnisdefizite in SZ mit Beeinträchtigungen der absichtlichen Kodierung zusammenhängen könnten (13, 14). Frühere Studien haben eine positive Beziehung zwischen dem Codierungserfolg und der vom Blutsauerstoffspiegel abhängigen Reaktion des Hippocampus (BOLD) gezeigt, was auf die Rolle des Hippocampus bei der Integration von Informationen aus verschiedenen kortikalen Regionen hinweist (15–17). Es wurde gezeigt, dass die Aktivierung des Hippocampus und des parahippocampalen Gyrus während der Codierung den späteren Abruferfolg vorhersagt (18, 19). Mehrere Neuroimaging-Studien berichteten über BOLD-Signalanomalien im Hippocampus und parahippocampalen Gyrus sowohl bei SZ (20) als auch bei nicht betroffenen Verwandten (21–24). Diese Studien haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse hervorgebracht, die sowohl eine erhöhte als auch eine verringerte BOLD-Reaktion in SZ während Gedächtnisaufgaben zeigen (25).

Die Unterdrückung von DMN-Regionen (Default Mode Network) während der Speichercodierung spielt eine wichtige Rolle beim Erreichen einer optimalen Speicherleistung (26). Das DMN wird während kognitiver Anforderungen unterdrückt, aber in Ruhe aktiviert (27). In SZ wurde ausführlich über Hyperaktivierung von DMN während kognitiver Aufgaben berichtet (28, 29). In Übereinstimmung mit der Rolle von Glutamat in der Neuroenergetik (30) haben Hu et al. (31) berichteten über eine positive Beziehung zwischen einer hohen Glutamatkonzentration im hinteren DMN und einer verringerten DMN-Deaktivierung während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe. Darüber hinaus haben Kapogiannis et al. identifizierten eine Beziehung zwischen dem hinteren DMN-Glutamat (posteromedialer Kortex) und der intrinsischen funktionellen Konnektivität des DMN (32). Zwei Studien haben nun eine Beziehung zwischen Glutamat des anterioren cingulären Cortex (ACC) und der BOLD-Reaktion im posterioren DMN bei gesunden Kontrollpersonen identifiziert, und diese Beziehung war bei SZ entgegengesetzt (33, 34). Es besteht die Notwendigkeit, die Neurochemie der DMN-Hyperaktivierung bei SZ zu klären.

Die überwiegende Mehrheit der bildgebenden Studien zur Gedächtnisfunktion hat medikamentöse SZ aufgenommen, es wurde jedoch gezeigt, dass antipsychotische Medikamente modulierende Wirkungen auf die Gehirnfunktion in Ruhe (35, 36) und während kognitiver Aufgaben (37) haben. Daher ist unklar, inwieweit diese Befunde eher mit der antipsychotischen Behandlung als mit intrinsischen Merkmalen der Krankheit zusammenhängen. Obwohl die entscheidende Rolle antipsychotischer Medikamente für die Linderung von Symptomen wie Halluzinationen oder Wahnvorstellungen gut bekannt ist, ist ihr Nutzen für die kognitiven Funktionen zudem umstrittener (38). Allerdings haben Studien mit einer großen Anzahl von Probanden wie CATIE (39) und EUFEST (40) gezeigt, dass die Behandlung mit einer Vielzahl von Antipsychotika sowohl der ersten als auch der zweiten Generation mit moderaten Verbesserungen bei kognitiven Tests einhergeht. Relevant für unsere Ziele haben neuere Studien berichtet, dass antipsychotische Medikamente den Glutamatspiegel senken (41-43).

Der Zweck der aktuellen Studie war die Untersuchung der codierungsbezogenen BOLD-Reaktion und der Hippocampus-Glutamatspiegel im Ruhezustand in SZ unter Verwendung eines Längsschnittdesigns (vor, während nicht behandelter Medikamente und nach 6 Wochen antipsychotischer Behandlung), um gesunde Kontrollen und die SZ-Reaktion ohne die Wirkung zu vergleichen von Medikamenten als Störfaktor und untersuchen die Wirkung von Medikamenten auf Gehirnreaktionen bei SZ. Wir stellten die Hypothese auf, dass wir in SZ die Ergebnisse einer reduzierten BOLD-Reaktion in Regionen, die zuvor mit der Gedächtnisverarbeitung in Verbindung gebracht wurden, und einer erhöhten BOLD-Reaktion in Regionen des DMN sowie Veränderungen als Ergebnis der Behandlung replizieren würden. Auf der Grundlage früherer Ergebnisse stellten wir die Hypothese auf, dass die Glutamatspiegel im Hippocampus vor der Behandlung erhöht und nach der Behandlung reduziert werden würden. Darüber hinaus untersuchten wir die Beziehung zwischen hippocampalem Glutamat und der BOLD-Reaktion im DMN vor und nach der Behandlung.

Materialen und Methoden

Teilnehmer

Probanden mit Schizophrenie und schizoaffektiver Störung (SZ) wurden aus den ambulanten Psychiatriekliniken und der Notaufnahme der Universität von Alabama in Birmingham rekrutiert, um an der Studie teilzunehmen, basierend darauf, dass sie mindestens 10 Tage lang keine antipsychotischen Medikamente einnahmen (die Medikamente wurden nicht abgesetzt, um dies zu erreichen Kriterium). Unter ihnen absolvierten 17 Patienten sowohl Kodier- als auch Abrufsitzungen des Gedächtnisparadigmas zu zwei Zeitpunkten (Basislinie/nicht behandelt und Woche 6). Siebzehn gesunde Kontrollpersonen (HC) ohne persönliche oder familiäre Vorgeschichte bei einem Verwandten ersten Grades mit signifikanten DSM-IV-TR-Achse-I-Störungen wurden mithilfe von Anzeigen in Flyern und der Zeitung der Universität rekrutiert. Ausschlusskriterien waren schwerwiegende Erkrankungen, Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit (außer Nikotin) innerhalb von sechs Monaten nach der Bildgebung, frühere Kopfverletzungen, eine neurologische Störung, Bewusstlosigkeit für mehr als zwei Minuten und Schwangerschaft. Das Institutional Review Board der University of Alabama in Birmingham erteilte die Genehmigung für die Studie, und alle Probanden gaben vor der Teilnahme eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung. Die Diagnosen wurden anhand der Patientenakten und des Diagnostic Interview for Genetic Studies (DIGS) erstellt (44). Die allgemeine kognitive Funktion für jeden Probanden wurde durch die Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) charakterisiert (45).

Die Patienten wurden ohne Medikation gescannt und nahmen dann an einer 6--wöchigen Studie mit Risperidon (flexibles Dosierungsschema) teil, an deren Ende sie einen zweiten Scan erhielten. Die Schwere der Symptome wurde mit der Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) (46) und ihren positiven und negativen Subskalen bewertet. Die Medikations-Compliance wurde durch Pillenzählungen überwacht. HC wurde zweimal in 6- Wochenintervallen gescannt. Vor jeder Scan-Sitzung wurden alle Probanden einem Urin-Drogenscreening unterzogen.

Aufgabendesign und Verhaltensanalyse

Die episodische Gedächtnisaufgabe (siehe in (4, 47) für Details) bestand aus einer absichtlichen Kodierungsphase, gefolgt von einer Erkennungsgedächtnisphase mit 15- Minuten Verzögerung. Um die Abrufleistung zu maximieren, wurde ein Deep-Encoding-Paradigma unter Verwendung einer Animationsentscheidung verwendet. Während der Codierungsaufgabe sahen die Teilnehmer eine Reihe von 60 Wörtern, die einzeln für 300 ms präsentiert wurden, gefolgt von einem Fixierungsbildschirm. Ein 2-zweiter Prästimulus-Hinweis ("Lebendig?") zeigte an, dass der Teilnehmer per Knopfdruck antworten musste, ob das kommende Wort lebendig oder nicht lebendig war. Nach einem 15-Minuten-Intervall führten die Teilnehmer die Abrufaufgabe durch, bei der sie 60 Wörter sahen, darunter 30 zuvor gesehene Wörter (alte Wörter) und 30 neue Wörter, die nacheinander für 300 ms präsentiert wurden. Ein 2-zweiter Warnreiz ("Fertig?") zeigte an, dass der Teilnehmer per Knopfdruck antworten musste, ob das kommende Wort "alt" oder "neu" war. Abhängig von den Antworten der Teilnehmer wurden diese Elemente als Treffer, Fehlschläge, korrekte Zurückweisungen und Fehlalarme klassifiziert. Ein IFIS-SA-System (In Vivo Corp., Orlando, Florida), auf dem die E-Prime-Software (Version 1.2; Psychology Software Tools, Inc., Pittsburgh, Pennsylvania) lief, steuerte die Stimulusabgabe und zeichnete Antworten und Reaktionszeiten auf.

Ein Wort wurde als korrekt kodiert angesehen, wenn es in der nachfolgenden Abrufsitzung erfolgreich abgerufen wurde. Das Aufgabenengagement wurde anhand von Tastendrücken während der Codierungsversuche berechnet. Wir verwendeten d-prime (d'), das auf der Grundlage der Informationen während der Abrufsitzungen berechnet wurde, als primäres Gedächtnisleistungsmaß. d' ist ein Maß für die Empfindlichkeit, indem der Abstand zwischen Signal und Rauschen in Einheiten der Standardabweichung berechnet wird (d'=z(HITS) − z(FEHLALARME)) (48)

Bildgebungsparameter

Alle Bilddaten wurden in zwei Sitzungen auf einem 3T-Kopfscanner (Siemens Allegra, Erlangen, Deutschland) erfasst, der mit einer zirkular polarisierten Sende-/Empfangskopfspule ausgestattet war. fMRT-Daten wurden unter Verwendung der Gradient Recalled Echo-Planar Imaging (EPI)-Sequenz erfasst (Wiederholungszeit/Echozeit [TR/TE]=2100/30 ms, Kippwinkel=70 Grad, Sichtfeld {{6 }} × 24 cm2, 64 × 64 Matrix, 4 mm Schichtdicke, 1 mm Abstand, 26 axiale Schichten). Ein hochauflösender Strukturscan wurde unter Verwendung der T1--gewichteten Magnetisierungspräparierten Rapid Acquisition Gradient-Echo (MPRAGE)-Sequenz (TR/TE/Inversionszeit [TI]= 2300/ 3,93/ 1100 ms, Kippwinkel) erfasst=12 Grad, 256 × 256 Matrix, 1 mm isotrope Voxel). Eine Reihe von sagittalen, koronalen und axialen T1--gewichteten anatomischen Scans, die als MRS-Lokalisatoren dienten, wurden für die spektroskopische Voxelplatzierung erfasst. Die Schnitte wurden an der anatomischen Mittellinie ausgerichtet, um die Kopfneigung zu kontrollieren. Um die Voxelplatzierung zu erleichtern, wurden die axialen Bilder entlang der Längsachse des Hippocampus erhalten, wie von den sagittalen Bildern aus gesehen. Das Voxel wurde im linken Hippocampus so platziert, dass die Menge an grauer Substanz maximiert wurde (Voxelgröße 2,7 × 1,5 × 1 cm3). Manuelles Shimming wurde durchgeführt, um die Feldhomogenität über das Voxel zu optimieren, und chemische Verschiebungs-selektive (CHESS) Pulse wurden verwendet, um das Wassersignal zu unterdrücken. Spektren wurden unter Verwendung der punktaufgelösten Spektroskopiesequenz (PRESS; TR/TE=2000/80 ms zur Optimierung des Glutamatsignals (49) und Minimierung des Makromolekülbeitrags; 1200 Hz spektrale Bandbreite; 1024 Punkte; 640 Mittelwerte) aufgenommen.

Statistische Analyse

Verhalten und Demografie: Die Analysen wurden unter Verwendung von SPSS 20 (IBM SPSS Inc., Chicago, IL) durchgeführt. Gruppenvergleiche wurden je nach Bedarf unter Verwendung von Chi-Quadrat- oder Varianzanalyse durchgeführt. Analysen der Reaktion auf Codierungsversuche, Reaktionszeit (RT) für korrekte Versuche, Prozentsatz korrekt codierter Wörter und d'-Werte wurden unter Verwendung von linearen gemischten Modellen analysiert, die feste Wirkungen der Gruppe (HC vs. SZ), Zeit (ohne Medikamente vs. Woche 6 ) und Wechselwirkungen. Gegebenenfalls wurden Post-hoc-Analysen mit Bonferroni-Korrektur durchgeführt.

MRS-Analyse. – Nach dem Entfernen des Restwasserpeaks wurden die MRS-Daten im Zeitbereich unter Verwendung des AMARES-Algorithmus (50) in jMRUI (Version 3.0) quantifiziert. Aus In-vitro- und In-vivo-Metabolitenspektren abgeleitetes Vorwissen wurde in das Modell aufgenommen (51), das aus Peaks für N-Acetyl-Aspartat (NAA), Cholin (Cho), Kreatin (Cr) und drei Peaks für Glutamat plus bestand Glutamin (Glx). Amplitude, Linienbreite und chemische Verschiebung wurden für jeden Peak optimiert. Cramer-Rao-Untergrenzen (CRLB) (52) wurden für jeden Peak berechnet. Ausschlusskriterien waren CRLB größer als 25 Prozent. Basierend auf diesen Kriterien wurden keine Daten ausgeschlossen. Glx wurden bezüglich Cr quantifiziert. MRS-Daten fehlten für 1 SZ, sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 6, und für 2 HC zu Studienbeginn und 3 HC in Woche 6. Unterschiede zwischen den Gruppen wurden unter Verwendung eines unabhängigen Stichproben-t-Tests zu Studienbeginn und in Woche 6 getestet. Das Alpha-Niveau war auf 0,05 eingestellt.

fMRI-Analyse. – Datenanalysen wurden in SPM12 implementiert, das in MATLAB (Version R2013b) ausgeführt wurde. Die Vorverarbeitung der fMRI-Daten umfasste Schichtzeitkorrektur, Neuausrichtung und erneutes Schneiden auf das mittlere funktionelle Volumen, Artefakt-/Bewegungskorrektur (Bewegung > 1 mm) mit ArtRepair, Koregistrierung beim Strukturscan und Normalisierung im MNI-Raum mit DARTEL (53) mit { {4}} mm FWHM Gaußsche Kernelglättung. Teilnehmer wurden von weiteren Analysen ausgeschlossen, wenn 33 Prozent oder mehr ihrer Daten während der Artefakt- und Bewegungskorrektur repariert wurden.

Die statistische Analyse auf Subjektebene bestand aus einem ereignisbezogenen GLM mit den folgenden Regressoren: Kodierung des Haupteffekts, Kodierung korrekter und Kodierung falscher Versuche. Ein Wort wurde als richtig kodiert betrachtet, wenn es in der nachfolgenden Wiedergewinnungssitzung erfolgreich wiedergewonnen wurde. Alle Ereignisse wurden unter Verwendung einer kanonischen hämodynamischen Reaktionsfunktion modelliert, und die Daten wurden hochpassgefiltert (Grenzwert=256 Sekunden). Auf Gruppenebene wurden statistische parametrische Karten des BOLD-Signals während der Kodierung erstellt und Vergleiche zwischen den Gruppen unter Verwendung von t-Tests mit zwei Stichproben durchgeführt. Für Mehrfachvergleichskorrekturen wurde die Clustergrößenschwelle innerhalb von SPM12 basierend auf der Gaußschen Zufallsfeldtheorie als die Anzahl zusammenhängender Voxel mit p definiert< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

Um Unterschiede zwischen DMN-spezifischen Gruppen zu identifizieren, haben wir unter Verwendung des AAL-Atlas innerhalb des Pick-Atlas der Wake Forest University eine kombinierte Region of Interest (ROI) erstellt, einschließlich des medialen Frontalgyrus, des hinteren Cingulums, des Precuneus, des Hippocampi und des unteren Parietalgyri Version 2.4 (55). Die anatomischen Korrelate der Standardnetzmaske basierten auf Buckner und Kollegen (56). Small-Volume-Korrektur (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

Um die Wirkung von Medikamenten zu bewerten, führten wir eine vollständige faktorielle Analyse durch und identifizierten Gehirnregionen, die empfindlich auf die Interaktion von Gruppe × Zeit während codierender korrekter Studien reagieren. Die Probanden- und Parameterschätzungen zur Codierung korrekter Studien wurden in eine Zufallseffektanalyse unter Verwendung des "vollfaktoriellen Modells" von SPM eingegeben. Faktoren waren Zeit (Basislinie/ohne Medikation, Woche 6) und Gruppe (HC, SZ). Für diese Ganzhirnanalyse wurde der Schwellenwert der Clustergröße für Mehrfachvergleiche durch Monte-Carlo-Simulationen unter Verwendung eines Schwellenwerts auf Voxelebene bei p= 0,05 mit 1000 Simulationen definiert. Zu Veranschaulichungszwecken wurde das Signal aus signifikanten Regionen unter Verwendung von REX (CIBSR Stanford University, CA) mit einem 6-mm-ROI extrahiert, und das extrahierte erste eigenvariable Signal wurde dann zu jedem Zeitpunkt und für jede Gruppe aufgetragen. Um die Beziehung zwischen Regionen, in denen signifikante Gruppe-Zeit-Interaktionen identifiziert wurden, und der Gedächtnisleistung zu untersuchen, wurde außerdem die extrahierte erste Eigenvariable gegen den zugehörigen d'Prime-Wert jedes Teilnehmers aufgetragen.

Um die Beziehung zwischen DMN BOLD und Hippocampus-Glx zu untersuchen, wurde die erste Eigenvariate des Kontrasts „Kodierung korrekt“ im DMN-ROI mit REX extrahiert, und wir führten eine bivariate Korrelation zwischen den extrahierten Daten und Hippocampus-Glx-Messungen mit SPSS durch. Die Beziehungen zwischen Glx und BOLD wurden durch Pearson-Korrelation analysiert und unter Verwendung von Fishers r-zu-Z-Transformation verglichen.

Ergebnisse

Verhalten und Hippocampus-Glutamat

Die Gruppen waren in Bezug auf Alter, Geschlecht, sozioökonomischen Status der Eltern und Rauchen gut aufeinander abgestimmt (Tabelle 1).

Sowohl HC als auch SZ reagierten auf die meisten Codierungsversuche ohne signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (F1,32= 2.778; p= .105), Zeit (F1,32= 0.001; p{{ 8}} 0,98) oder Group-by-Time-Interaktion (F1, 32= 0 0,001; p= 0,98). Die mittleren Reaktionszeiten waren länger für SZ im Vergleich zu HC (HC, 1100 ms; SZ, 1459 ms; F1, 29=11 0,141; p= 0,002), aber ein signifikanter Effekt der Zeit oder Gruppe-für- Zeitinteraktion (HC-Basislinie, 1103 ms, Woche 6, 1096 ms; SZ-Basislinie, 1530 ms, Woche 6, 1389 ms; F1, 29=2 0,294; p= 0,141) wurde nicht beobachtet. Es gab einen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen im Prozentsatz der korrekt codierten Wörter (HC, 85 Prozent; SZ, 67 Prozent; F1,32=11.141; p=.002) ohne signifikanten Zeitunterschied , oder Gruppe-nach-Zeit-Interaktion (HC-Ausgangswert, 86 Prozent, Woche 6, 84 Prozent; SZ-Ausgangswert, 66 Prozent, Woche 6, 67 Prozent; F1,32= 0,306; p{{ 55}} 0,584). Der Vergleich der d'-Werte über die Gruppe und die Zeit hinweg ergab signifikante Haupteffekte für die Gruppe (HC, 2,1; SZ, 1,44; F1, 32=7 0,02; p= 0,012) aber nicht Zeit- oder Gruppen-zu-Zeit-Interaktion (HC-Basislinie, 2,14, Woche 6, 2,07; SZ-Basislinie, 1,43, Woche 6, 1,44; F1, 32=0 0,152; p= 0,699 ).

Hippocampale Glx-Spiegel unterschieden sich zwischen den Gruppen zu Studienbeginn nicht signifikant, aber in Woche 6 waren die HC-Hippocampus-Glx-Spiegel signifikant höher als SZ (Basislinie, t= 0.425, nHC= 15, nSZ{{4} }, p= 0.675; Woche6, z= 2.46, nHC= 14, nSZ= 16, p= 0.02).

fMRT-Ergebnisse

Baseline-Vergleiche und Wirkungen von Medikamenten

Ganzhirnanalysen zeigten, dass sowohl HC als auch SZ bilateral eine signifikante BOLD-Reaktion in der Insula, im dorsalen und ventralen präfrontalen und parietalen Cortex, im oberen und mittleren temporalen Cortex, im Thalamus und im Putamen während der Kodierungs-Korrektur-Studien zeigten. Im Vergleich zu HC zeigte unbehandeltes SZ eine reduzierte BOLD-Reaktion in der rechten Insula, im Hippocampus, im unteren Frontal- und Schläfenkortex (Tabelle 2, Abbildung 1, oberes Feld). Unter Verwendung einer DMN-Maske werden größere BOLD-Antworten (Abbildung 1, unteres Feld) im Precuneus (Spitzen-MNI-Koordinaten auf Voxelebene: x= 0, y= –63, z= 27, z=3.07) und das hintere Cingulum (MNI-Koordinaten auf Voxel-Spitzenniveau x= −3, y= −51 z= 24, z= 2). 89) wurden in SZ im Vergleich zu HC beobachtet.

Eine vollständige faktorielle Analyse ergab eine signifikante Gruppe-Zeit-Interaktion in der linken Hemisphäre im oberen und mittleren temporalen Kortex, im Heschl-Gyrus und in der Insula; in der rechten Hemisphäre, im Gyrus parahippocampus, im Hippocampus, in der Amygdala und im mittleren temporalen Kortex (Tabelle 3, Abbildung 2). In diesen Regionen zeigten Post-hoc-Kontraste eine reduzierte BOLD-Reaktion zu Studienbeginn und einen anschließenden Anstieg in Woche 6 in SZ (Abbildung 3 A).

Um zu untersuchen, ob sich diese Muster auf die Leistung auswirken, untersuchten wir die Beziehung zwischen Regionen, in denen signifikante Gruppe-Zeit-Interaktionen identifiziert wurden, und der Gedächtnisleistung. Bei HC, aber nicht bei SZ, war eine stärkere Aktivierung in diesen Regionen mit einer besseren Leistung verbunden. Die Korrelationsanalyse zwischen der Aktivierung in diesen Regionen und d' war signifikant unterschiedlich zwischen HC und SZ zu Studienbeginn, aber nicht in Woche 6 in der Amygdala (Basislinie, z= 1.75, nHC= 17, nSZ{{ 4}}, p= 0.04; Woche6, z= −1,36, nHC= 17, nSZ= 17, p= 0. 1) und auf Trendebene im parahippocampalen Gyrus (Basislinie, z= 1.54, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.06; Woche 6, z= −0,43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0,33; Abbildung 3B).

Beziehung zwischen Glutamat und dem BOLD-Signal

Um die Beziehung zwischen Hippocampus-Glx und DMN-BOLD-Antwort zu untersuchen, führten wir eine Korrelationsanalyse zwischen diesen Variablen durch. Zu Studienbeginn gab es bei SZ, aber nicht bei HC, eine signifikante Korrelation zwischen der hippocampalen Glx- und BOLD-Reaktion, gemessen in der Region des posterioren DMN, wo SZ eine erhöhte Aktivierung zeigte (r{{0}} 0,49, n{ {2}}, p= 0.03). Die Beziehung zwischen dem BOLD-Signal in den Regionen des DMN (unter Verwendung der vollständigen DMN-Maske) und Hippocampus-Glx war signifikant unterschiedlich zwischen den Gruppen (z= −1,62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) an der Grundlinie (Abbildung 4). Somit waren in diesen Regionen höhere Glutamatspiegel mit einer erhöhten Aktivierung des DMN in SZ verbunden. In Woche 6 war die Korrelation zwischen hippocampalen Glx-Werten und dem Netzwerk im Standardmodus nicht signifikant und unterschied sich nicht signifikant von HC (z= −0,19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ {19}}.42) (Abbildung 4).

Diskussion

Unseres Wissens nach ist dies die erste Studie, die ein Längsschnittdesign zusammen mit einer Kontrollgruppe verwendet, um die BOLD-Antwort während der Gedächtniskodierung und ihre Beziehungen zu hippocampalem Glutamat bei Patienten mit Schizophrenie vor (nicht medikamentös behandelt) und nach einer 6--wöchigen Kur zu bewerten der Behandlung mit Risperidon. Unsere Ergebnisse sind 1) bei nicht behandelten Patienten das Vorhandensein einer reduzierten BOLD-Reaktion in mehreren Regionen, einschließlich im Hippocampus, und eine stärkere BOLD-Reaktion in Regionen des DMN während der korrekten Gedächtniskodierung; 2) signifikante BOLD-Reaktionsgruppe nach zeitlicher Interaktion im zeitlichen Kortex, bilateral, einschließlich im rechten Hippocampus; aber nicht in Regionen des DMN; 3) Abnormale BOLD-Modulation des Hippocampus zu Studienbeginn, die sich in Woche 6 zu normalisieren scheint; außerdem signifikanter Gruppenunterschied in der Beziehung zwischen Hippocampus-BOLD und Leistung zu Studienbeginn, aber nicht in Woche 6. 3) Hippocampus-Glx war zwischen den Gruppen zu Studienbeginn nicht signifikant unterschiedlich, aber in Woche 6 war Hippocampus-Glx im Vergleich zu SZ signifikant niedriger zu HC; 4) Zu Studienbeginn prognostizierte ein höherer Hippocampus-Glx eine stärkere Aktivierung (oder geringere Deaktivierung) der BOLD-Antwort in Regionen des DMN in SZ, aber nicht in HC; es gab keinen Gruppenunterschied in dieser Beziehung in Woche 6.

Nicht behandelte Muster und Wirkung von Medikamenten auf BOLD

Die Funktion des Hippocampus in SZ wurde mit verschiedenen bildgebenden Verfahren wie PET, SPECT, arteriellem Spin-Labeling und fMRI untersucht. Anomalien des regionalen zerebralen Blutflusses (rCBF) (57–59), des Volumens (60–63) und des BOLD-Signals (64, 65) wurden immer wieder berichtet. Da die Mehrheit der Studien behandelte Patienten umfasste, war es wichtig, nicht behandelte Probanden zu evaluieren. Hier ist eine Gruppe von unbehandelten Patienten, wir beobachten eine Hypoaktivierung des Hippocampus während der korrekten Gedächtniscodierung und eine Korrelation zwischen Hippocampus-BOLD und Leistung, die signifikant anders war als bei gesunden Kontrollen. Diese Ergebnisse stimmen mit den meisten Studien überein, die von einer verminderten Rekrutierung des Hippocampus während der Gedächtnisleistung bei Schizophrenie berichten (65–67), einschließlich bei Erstepisoden einer Psychose (68). Diese Dysfunktion wurde auch bei gesunden Geschwistern festgestellt (23, 24), was darauf hindeutet, dass es sich um ein vererbbares Merkmal und einen guten Kandidaten für einen intermediären Phänotyp handelt. Unsere Ergebnisse bei HC stimmen auch mit anderen Studien überein, die zeigen, dass die Aktivierung des Hippocampus und des Parahippocampus während der Kodierung prädiktiv für den späteren Abruferfolg ist (18, 19). In einer Gruppe nicht behandelter Patienten, die sich mit der vorliegenden Gruppe überschneidet, berichteten wir über eine signifikante funktionelle Dyskonnektivität zwischen dem Hippocampus und anderen kortikalen Regionen während eines Ruhezustands (69) sowie über eine abnormale effektive Konnektivität, gemessen mit Granger-Kausalitätsmethoden, zwischen bilateralem Hippocampi und präfrontal Regionen während einer Gedächtnisabrufaufgabe (4).

Abnormale BOLD-Reaktionen in den frontalen und anderen temporalen Regionen in SZ im Vergleich zu HC wurden ebenfalls berichtet (64, 65). Zu Studienbeginn wurde in SZ im Vergleich zu HC im posterioren cingulären Cortex und im Precuneus eine stärkere DMN-BOLD-Reaktion beobachtet. Unsere Ergebnisse stimmen mit früheren Befunden der DMN-Hyperaktivierung in SZ über eine Vielzahl kognitiver Aufgaben hinweg überein (70–73).

Wir identifizierten eine signifikante BOLD-Reaktionsgruppe durch Zeitinteraktion in einer Region, die den Hippocampus, Parahippocampus und die Amygdala umfasst; in diesen Regionen zeigen Post-hoc-Kontraste ein reduziertes BOLD-Ansprechen zu Studienbeginn mit einem anschließenden Anstieg in Woche 6, was auf ein normalisiertes Muster mit der Behandlung hindeutet. Darüber hinaus war die Beziehung zwischen der BOLD-Reaktion und der Leistung, was ein weiterer Hinweis auf eine Arzneimittelwirkung in dieser Region ist, nicht mehr signifikant anders als bei gesunden Kontrollpersonen, wie es zu Studienbeginn der Fall war. Diese Ergebnisse stimmen mit denen einer früheren PET-Studie überein, in der wir eine signifikante Modulation des rCBF im Hippocampus durch antipsychotische Behandlung während eines Ruhezustands und der Aufgabenleistung zeigten (58). Darüber hinaus berichteten wir nach einer Woche antipsychotischer Behandlung über eine Normalisierung der abnormalen effektiven Konnektivität zwischen Hippocampi und präfrontalen Regionen, die beobachtet wurde, als die Patienten keine Medikamente erhielten (4).

Obwohl wir eine Modulation der BOLD-Antwort im Hippocampus beobachteten, beobachteten wir bei den Patienten im Laufe der Zeit keine signifikanten Verbesserungen der Gedächtniswerte. Andere haben eine Verbesserung sowohl der BOLD-Reaktion als auch der Kognition mit Antipsychotika berichtet. Während einer kognitiven Kontrollaufgabe zeigten behandelte Patienten eine höhere Aktivierung des dorsolateralen präfrontalen Kortex sowie eine bessere Verhaltensleistung im Vergleich zu nicht behandelten Patienten (74). Obwohl in unserer Studie die Zeit pro Gruppeninteraktion nicht auf eine Wirkung von Medikamenten in Regionen des DMN hindeutete, wurde in einer Längsschnittstudie festgestellt, dass eine 8-wöchige antipsychotische Behandlung die Verhaltensleistung verbessert und die funktionelle Konnektivität des DMN in SZ während a moduliert Arbeitsgedächtnisaufgabe (75). Es wird wichtig sein festzustellen, ob die in dieser Studie beobachteten Veränderungen mit einer Verbesserung der Gedächtnisprozesse verbunden sind, da sie Biomarker liefern könnten, die potenziell zur Identifizierung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Gedächtnisstörungen bei Schizophrenie führen könnten.

Wie können Antipsychotika die Funktion des Hippocampus verbessern? Es wurde festgestellt, dass atypische antipsychotische Medikamente die Spiegel synaptischer Proteine ​​erhöhen und das dendritische Wachstum fördern (76). Eines dieser Proteine, der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF), der von glutamatergen Neuronen gespeichert und freigesetzt wird, ist ein wichtiger Regulator der synaptischen Übertragung. BDNF ist auch essentiell für die synaptische Plastizität und trägt zum Schutz vor Apoptose bei (77, 78). Weitere Beweise zeigen, dass BDNF mit einem Anstieg der Wirbelsäulendichte verbunden ist (79). Eine große Meta-Analyse von Fernandes et al., die über 7000 Probanden umfasste. zeigt, dass SZ mit niedrigeren BDNF-Spiegeln assoziiert ist und dass diese Spiegel mit antipsychotischer Behandlung anstiegen (80). Vorrangig helfen vor allem atypische Antipsychotika, die dendritische Apoptose der äußeren Cortexschichten rückgängig zu machen oder zumindest zu lindern (81).

Glutamat

Zu Studienbeginn gab es keinen signifikanten Gruppenunterschied in den Glx-Spiegeln. Wir haben zuvor erhöhte hippocampale Glx-Spiegel bei einer Gruppe von 27 nicht behandelten Patienten im Vergleich zu einer entsprechenden Gruppe gesunder Kontrollen nachgewiesen (12). Es ist daher möglich, dass unsere Studie zu schwach war, um einen Gruppenunterschied aufzuzeigen. Nach 6-wöchiger Behandlung beobachteten wir bei behandelten Patienten eine signifikant niedrigere Glx im Hippocampus im Vergleich zu HC, aber nicht im Vergleich zu ihrem nicht behandelten Ausgangswert. Es gibt eine begrenzte Anzahl von Längsschnittstudien, die die Wirkung einer kurzfristigen Behandlung mit Antipsychotika auf glutamaterge Metaboliten untersuchen. Bei chronischen Patienten, die keine Medikamente mehr hatten, berichtete Szulc über eine Abnahme des Temporallappen-Glx nach vierwöchiger Behandlung mit einer Vielzahl von antipsychotischen Medikamenten (43). Bei medikamentennaiven/minimal behandelten Erstepisoden-Psychosepatienten berichtete Egerton nach vierwöchiger Behandlung mit Amisulprid über eine Verringerung des Glutamats im anterioren cingulären Kortex (41). Bei arzneimittelnaiven Patienten mit Erstepisoden-Psychose im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen beobachtete de la Fuente-Sandoval nach vierwöchiger Behandlung mit Risperidon einen höheren Striatum-Glutamat-Ausgangswert und eine signifikante Reduktion des Striatal-Glutamats (42). Es gibt daher starke Hinweise darauf, dass der Glutamatspiegel durch antipsychotische Medikamente moduliert wird. Wir erkennen an, dass die Größe unserer Stichprobe begrenzt war und dass es notwendig ist, diese Fragen mit einer größeren Stichprobengröße zu beantworten.

Glutamat/FETT-Signal

Zu Studienbeginn sagte ein höherer Glx eine geringere Deaktivierung der BOLD-Reaktion in Regionen des DMN in SZ voraus, aber nicht in HC; diese Beziehung war in Woche 6 nicht vorhanden. Bei gesunden Kontrollpersonen zeigten Hu et al. berichteten über eine positive Beziehung zwischen einer hohen Glutamatkonzentration im hinteren DMN und einer reduzierten DMN-Deaktivierung während einer Arbeitsgedächtnisaufgabe (31). Auch bei gesunden Kontrollpersonen fand Kapogiannis eine Beziehung zwischen dem posterioren DMN-Glutamat (posteromedialer Cortex) und der intrinsischen funktionellen Konnektivität des DMN (32). Hier fanden wir eine Korrelation zwischen Hippocampus-Glx und BOLD-Antwort in der Region des DMN, einer Region außerhalb dessen, wo Glx gemessen wird. Während lokale neurochemische Konzentrationen zwangsläufig die lokale neurale Aktivität beeinflussen, kann auch argumentiert werden, dass sie wahrscheinlich zur Aktivität entfernter Projektionsbereiche beitragen; Dies beinhaltet wahrscheinlich eine komplexe synaptische Übertragung. Inzwischen gibt es mehrere Studien, die Korrelationen zwischen Glutamat und dem BOLD-Signal in Regionen zeigen, die von den Orten entfernt sind, an denen Glutamat gemessen wurde (33, 47, 82–84).

Da durchweg höhere Glutamatspiegel in medikationsnaiven oder unbehandelten SZ gefunden wurden (10–12), könnte man spekulieren, dass höhere Glx-Spiegel bei unbehandelten Patienten einen pathologischen Zustand darstellen, der das lokale Verhältnis von Erregung zu Hemmung und die Abstimmung neuronaler Projektionen mit a verändert erheblichen Einfluss auf das BOLD-Signal in Projektionsbereichen. Interessanterweise wurde, ähnlich wie in früheren Studien (82, 85), die abnormale Assoziation zwischen der BOLD-Reaktion und Glx in SZ im posterioren DMN beobachtet. Das posteriore DMN wurde durchweg mit erfolgreicher Erinnerung in Verbindung gebracht (Vincent et al., 2006); Darüber hinaus ist es eine wichtige Hub-Region, die eng mit anderen Hub-Regionen verbunden ist und zusammen einen reichen Club bildet (86). In Woche 6 war dieser Zusammenhang angesichts niedrigerer Glx-Spiegel in SZ nicht mehr signifikant.

Schlussfolgerungen

Die Wahrnehmung ist bei Schizophrenie beeinträchtigt, und bis heute gibt es keine pharmakologische Behandlung, um sie zu beheben. Es ist unerlässlich, spezifische zugrunde liegende Pathologien der Gedächtnisverarbeitung bei der Krankheit zu charakterisieren, um eine neue Behandlung effektiv zu entwickeln. Die Verwendung von zwei Bildgebungsmodalitäten des Gehirns ermöglichte es uns, gleichzeitig verschiedene mutmaßliche Mechanismen zu untersuchen, die an der Gedächtniskodierungsstörung bei Schizophrenie beteiligt sind. Wir bestätigten, dass die Hippocampus-Pathologie während der Gedächtniskodierung von einer verminderten Hippocampus-Rekrutierung und einer fehlerhaften Deaktivierung des DMN herrührt und dass die Hippocampus-Rekrutierung während der Gedächtniskodierung durch eine antipsychotische Behandlung mit anschließender Normalisierung der Beziehung zwischen BOLD und Aufgabenleistung moduliert wird. Schließlich zeigten wir, dass ein hoher Glx bei nicht behandelten Patienten eine geringere Deaktivierung des DMN vorhersagt; Diese Ergebnisse, die mit größeren Gruppen repliziert werden müssen, deuten auf einen Mechanismus hin, durch den eine fehlerhafte DMN-Deaktivierung, ein Kennzeichen pathologischer Befunde bei SZ, erreicht wird.

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