Neurogliale Seneszenz, -Synucleinopathie und das therapeutische Potenzial von Senolytika bei der Parkinson-Krankheit Teil 1

EINFÜHRUNG

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich mit dem Verlust motorischer Funktionen einhergeht. Es ist neben der Alzheimer-Krankheit auch die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung.

In den letzten Jahren hat die Forschung einen untrennbaren Zusammenhang zwischen Bewegung und Gedächtnis gezeigt. Da das Tempo des täglichen Lebens der Menschen zunimmt und sie sich in einem hochintensiven Arbeits- und Lernumfeld befinden, ignorieren viele Menschen nach und nach die Bedeutung des Sports. Darüber hinaus beeinträchtigt mangelnder Sport nicht nur die körperliche Gesundheit, sondern auch das Gedächtnis.

Schauen wir uns zunächst den Zusammenhang zwischen Bewegung und der Gesundheit von Gehirn und Gedächtnis an. Normalerweise produziert das menschliche Gehirn Neuronen, das sind Zellen, die Signale durch den Körper transportieren. Die Verbindungen zwischen Neuronen bilden unser Gedächtnissystem. Da Erinnerungen in den Verbindungen und der Kommunikation zwischen vielen Neuronen gespeichert werden, ist das Gehirn komplex und jeder Faktor, der Neuronen beeinflusst, einschließlich Lebensstil, Ernährung, Schlaf und Bewegung, kann unsere Gehirnfunktion beeinflussen.

Zweitens trägt Bewegung aus physiologischer Sicht dazu bei, die Gesundheit des menschlichen Körpers zu erhalten und die Durchblutung zu fördern. Während des Trainings werden große Mengen an Sauerstoff und Nährstoffen über das Blut zum Gehirn transportiert, was sich sehr positiv auf die Gesundheit des Gehirns auswirkt. Gleichzeitig kann Bewegung im Körper Endorphine freisetzen, einen Neurotransmitter, der die Stimmung verbessern und Angstzustände reduzieren kann, was sich sehr positiv auf die Verbesserung des Gedächtnisses, der Konzentration und der Kreativität der Menschen auswirkt.

Schließlich ergab eine groß angelegte Studie, dass Sie Ihr Gedächtnis und Ihre Lerneffizienz effektiv verbessern können, solange Sie mindestens 150 Minuten pro Woche Sport treiben. Darüber hinaus können verschiedene Sportarten wie Schwimmen, Laufen, Bergsteigen, Radfahren, Tanzen usw. das menschliche Gehirn stimulieren und sich sehr positiv auf die Verbesserung des Gedächtnisses auswirken.

Deshalb müssen wir fest an den wunderbaren Zusammenhang zwischen Bewegung und Gedächtnis glauben, auf die positiven Auswirkungen von Bewegung auf das Gehirn achten und uns aktiv für einen gesunden Lebensstil einsetzen und ihn praktizieren, um eine doppelte Gesundheit von Körper und Gehirn zu erreichen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Obwohl die Parkinson-Krankheit in erster Linie als Bewegungsstörung angesehen wird, kann sie mit schwerwiegenden nichtmotorischen Symptomen wie eingeschränkter Blasenkontrolle, Schlafstörungen, emotionalen Störungen und Verstopfung einhergehen.

Das Parkinson-Risiko steigt mit dem Alter, dem männlichen Geschlecht, der Pestizidexposition und dem Melanom (Chen et al., 2017; Delamarre und Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Umgekehrt steht das Parkinson-Risiko in einem umgekehrten Verhältnis zum Nikotinkonsum und Koffein Aufnahme und Uratspiegel (Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre und Meissner, 2017; Marras et al., 2019).

Mehrere Genmutationen wurden mit einem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht. Familiäre Parkinson-Krankheit ist mit Genen wie SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 und anderen verbunden (Blauwendraat et al., 2020). Sporadische PD-Fälle wurden mit genetischen Mutationen in Genen wie GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 und anderen in Verbindung gebracht (Chai und Lim, 2013).

Die zugrunde liegende Pathophysiologie der Parkinson-Krankheit hängt mit oxidativem Stress und Entzündungen zusammen (Hald und Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). Jüngste und überzeugende Diskussionen haben auch die Rolle der Lipidopathie in der Parkinson-Pathologie hervorgehoben (Fanning et al., 2020). Wie bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen ist jedoch die Proteinopathie das pathologische Kennzeichen der Erkrankung.

Der Hauptschwerpunkt der neurodegenerativen Pathophysiologie lag in der Vergangenheit auf der Rolle fehlgefalteter pathogener Proteine. Beispielsweise sind Amyloid-Beta-Peptide an der Alzheimer-Krankheit beteiligt, das TAR-DNA-bindende Protein 43 ist an der amyotrophen Lateralsklerose und der frontotemporalbären Degeneration beteiligt, das Huntingtin-Protein ist an der Huntington-Krankheit beteiligt und -Synuclein ist an der Parkinson-Krankheit beteiligt (Arrasate und Finkbeiner, 2012; Halliday). et al., 2012; Stefanis, 2012; Blokhuis et al., 2013;

Darüber hinaus kommt es bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen zu einer Aggregation des Thetau-Proteins, einschließlich der Alzheimer-Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der frontotemporalen Lappendegeneration und der Parkinson-Krankheit (Spillantini und Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

Alter ist der größte Risikofaktor für die Entwicklung einer Parkinson-Krankheit (Reeveet al., 2014). Zu den neun klassischen Merkmalen der Zellalterung gehören genomische Instabilität, Telomerabrieb, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, gestörte Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Erschöpfung der Stammzellen und schließlich eine veränderte interzelluläre Kommunikation, die mit chronischen Entzündungen verbunden ist (López-Otín et al ., 2013).

Die Geroscience-Hypothese identifiziert die folgenden sieben „Säulen des Alterns“: makromolekulare Schädigung, Epigenetik, Entzündung, Anpassung an Stress, Proteostase, Stammzellen und Regeneration sowie Stoffwechsel (Kennedy et al., 2014).

Seneszente Zellen sind untrennbar mit dem Alterungsprozess verbunden. Der seneszenzassoziierte sekretorische Phänotyp (SASP) seneszierender Zellen setzt entzündungsfördernde Zytokine und Chemokine frei und fördert Entzündungen (Coppé et al., 2008). Die kürzlich entwickelte Unitary Theory of Fundamental AgingMechanisms beschreibt, dass die zellulären Aspekte des Alterns so eng miteinander verbunden sind, dass die therapeutische gezielte Behandlung eines Aspekts, wie z. B. der Zellalterung, viele oder alle anderen abschwächen könnte (Tchkonia et al., 2021).

Darüber hinaus identifiziert die Unitary Theory of Fundamental Aging Mechanisms mehrere andere zusätzliche altersbedingte Merkmale wie erhöhte Fibrose, erhöhtes CD38, verringertes NAD+ und die Anhäufung von fehlgefalteten und aggregierten Proteinen (Tchkonia et al., 2021). Arbeitet nach der Unitary Theory of Fundamental Aufgrund der Alterungsmechanismen sollte ein direkter Zusammenhang zwischen seneszierenden Zellen und Proteinopathie bestehen.

Da sich die meisten Untersuchungen zu seneszenten Zellen auf periphere Gewebe konzentrierten, ist es besonders interessant, den Zusammenhang zwischen seneszenten Zellen und Proteinopathie im Zentralnervensystem (ZNS) zu untersuchen (Baker und Petersen, 2018). Hier untersuchen wir die Beziehung zwischen Synukleinopathie, seneszenten Astrozyten und seneszenten Mikroglia bei PD. Darüber hinaus wird das Potenzial der Analytik für die Therapie der Parkinson-Krankheit diskutiert.

-SYNUKLEINOPATHIE BEI ​​DER PARKINSON-KRANKHEIT

Das Protein Synuclein ist klein (14 kDa), löslich, intrinsisch unstrukturiert und wird vom SNCA-Gen kodiert (Uversky, 2003). Die intrinsisch ungeordnete Natur des monomeren Synucleins ist stabil und bei allen Zelltypen von Säugetieren konserviert (Theillet et al., 2016). -Synuclein ist allgegenwärtig in präsynaptischen Terminals des ZNS lokalisiert (Jakes et al., 1994).

Obwohl die normale Funktion von -Synuclein nicht genau verstanden ist, ist bekannt, dass es an einigen regulatorischen Rollen wie der Freisetzung von Neurotransmittern und der synaptischen Plastizität, dem Dopaminstoffwechsel, dem Membranumbau und der DNA-Reparatur beteiligt ist (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser). et al., 2019). Die am häufigsten beim Menschen vorkommende -Synucleinisoform ist 140 Aminosäuren lang (Jakes et al., 1994; Goedert et al., 2017).

Unter normalen physiologischen Bedingungen widersteht die Struktur von -Synuclein der Aggregation. Die N-terminale Region ist amphipathisch, hat einen basischen pH-Wert, bindet an Membranen und verändert sich bei Bindung an Lipide von einer ungeordneten Struktur zu einer helikalen Struktur (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016). Die N-terminale Region umfasst die ersten 60 Reste von Synuclein und ist der Ort von drei familiären PD-Mutationen: A30P, E46K und A53T (Ono, 2017).

Der N-terminale Regionalso umfasst den Beginn eines Abschnitts von sieben unvollständigen Wiederholungen von „KTEKEGV“ (Dettmer et al., 2015). Die N-terminale Acetylierung destabilisiert -Synuclein, erhöht den -Synuclein-Spiegel und verstärkt die -Synuclein-Toxizität (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). Der zentrale Kern erstreckt sich von den Resten 61 bis 95 und besteht aus hydrophoben Aminosäuren.

Die zentrale Region wird auch als Nicht-Amyloid-Komponente (NAC) bezeichnet und ist die Stelle, die für Fehlfaltung und Aggregation wesentlich ist (Ono, 2017). Im Wildtyp-Synuclein ist das NAC durch weitreichende Wechselwirkungen zwischen dem N-Terminus und dem C-Terminus vor zytoplasmatischer Exposition geschützt, wodurch eine Aggregation verhindert wird (Bertoncini et al., 2005; Theillet et al., 2016).

Darüber hinaus ist bekannt, dass Chaperone an den N-Terminus um Tyr39 binden, was zusätzlich zur Verhinderung der Aggregation beiträgt (Burmannet al., 2020). Es wurde gezeigt, dass Mutationen im N-Terminal die Interaktion zwischen dem N-Terminus und dem C-Terminal stören und so die pathologische Funktionsgewinn-Synuclein-Aggregation fördern (Bertoncini et al., 2005).

Der Rest der unvollkommenen „KTEKEGV“-Wiederholungsmotive findet sich in der NAD-Region. Der C-Terminus ist intrinsisch ungeordnet und stark sauer (Suzuki et al., 2018). Die Struktur von -synucleinis ist in Abbildung 1 dargestellt.

Das SNCA-Gen beim Menschen hat eine chromosomale Position von 4q22.1, eine Länge von 114.226 Basenpaaren und enthält sechs Exons (Touchman et al., 2001). Die SNCA-Transkription wird durch den Beta-Adrenorezeptor (B2AR) reguliert, der antagonisiert werden kann, um das Risiko einer Parkinson-Krankheit zu erhöhen, oder aktiviert werden kann, um das Risiko einer Parkinson-Krankheit zu verringern (Mittal et al., 2017).

Die zellulären Verteilungsmuster verschiedener SNCA-Transkriptmengen bei Menschen und Mäusen sind in Abbildung 2 dargestellt. Die erste genetische Mutation, die mit der Parkinson-Krankheit in Zusammenhang steht, ist der G-zu-A-Übergang am 209. Nukleotid, der zur A53T-Mutation des SNCA-Gens zwischen den beiden führt 4. und 5. Wiederholung von KTEKEGV (Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

Die familiäre und hochgradig penetrante A53T-Mutation wird autosomal-dominant vererbt und ist mit einer Parkinson-Krankheit mit langsamem Beginn verbunden (Puschmann et al., 2009).

In dopaminergen PC12-Zellen von Ratten wurde gezeigt, dass die A53T-Mutation aufgrund einer verminderten Proteasomaktivität, einer erhöhten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), einer erhöhten mitochondrialen Permeabilität und Dysfunktion, einer erhöhten Cytochrom-C-Freisetzung und einer erhöhten Aktivität von Caspase3 und Caspase{{4 einen -Synuclein-bedingten Zelltod induziert }} und Caspase-12 und schließlich endoplasmatischer Retikulum(ER)-Stress aufgrund der -Synuclein-Akkumulation im ER (Tanakaet al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019). Sequenzmutationen in Es ist bekannt, dass das SNCA-Gen wie A53T die Rate und das Ausmaß der Synucleinaggregation erhöht. Nach der intrazellulären Synucleinaggregation reichert sich Dopamin im Zytoplasma an, und die dopaminerge Toxizität nimmt an Schwere zu (Tabrizi et al., 2000).

Duplikationen oder Verdreifachungen von Wildtyp-SNCAs sind auch mit der PD-Pathologie, PD mit Demenz, Demenz mit Lewy-Körperchen und Multisystematrophie verbunden (Book et al., 2018).

Die SNCA-Triplikation ist mit früh einsetzender autosomal-dominant vererbter familiärer Parkinson-Krankheit und PD-bedingter Demenz verbunden, wie bei der Familie Spellman-Muenter, einer schwedisch-amerikanischen Familie, einer Familie aus Italien und mehreren anderen gezeigt wurde (Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004). ; Olgiatiet al., 2015; Zafar et al., 2018). Menschliche Träger der dreifachen Mutation von SNCA hatten doppelt so viele Kontrollwerte an -synucleinmRNA im Blut und Hirngewebe (Miller et al., 2004).

Auch im Blut der dreifachen SNCA-Träger verdoppelte sich der Gehalt an löslichem Synuclein-Protein, wohingegen die genomische Verdreifachung von SNCA zu einem höheren Gehalt an unlöslichen Synuclein-Aggregaten im Gehirn führte (Miller et al., 2004).

DA-Neuronen, die sich von humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (hiPSCs) eines PARK4-Patienten differenzierten, der ebenfalls eine SNCA-Verdreifachung hatte, zeigten im Vergleich zu von hiPSC abgeleiteten Kontroll-DA-Neuronen erhöhte Spiegel an -Synuclein (Fukusumi et al., 2021).

Die genomische Duplikation von SNCA erhöht auch die Synuclein-Spiegel und ist ursächlich für die familiäre Parkinson-Krankheit (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004). Es besteht ein gut etablierter direkter Zusammenhang zwischen der SNCA-Kopienzahl, der -Synuclein-Häufigkeit und dem Schweregrad des PD-Phänotyps (Singleton und Gwinn-Hardy, 2004). Im Gegensatz zur Verdreifachung ähneln Fälle von SNCA-Duplikation der idiopathischen Parkinson-Krankheit mit spätem Beginn und langsamer Progression und bleiben von Demenz verschont (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004).

Kürzlich wurde jedoch ein Einzelfall eines Mannes mit SNCA-Duplikation beschrieben, der eine früh einsetzende Parkinson-Krankheit mit aggressivem Fortschreiten und schnellem kognitiven Rückgang entwickelte (Kielb et al., 2021). Die abnormale Ansammlung von phosphoryliertem Synuklein in unlöslichen Aggregaten ist charakteristisch für Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten und ist das bestimmende histopathologische Kennzeichen von -Synucleinopathien.

Zu den drei wichtigsten Synucleinopathie-Erkrankungen gehören PD, Lewy-Körperchen-Demenz (LBD) und multiple Systematrophie (MSA) (McCann et al., 2014). Die häufigste Synukleinopathie ist die Parkinson-Krankheit (Grazia und Goedert, 2000).

Lewyneurite haben meist ein grobes, dünnes und längliches Aussehen (Braak et al., 1999). Sie befinden sich im Zytoplasma und sind zahlreicher als Lewy-Körper, insbesondere im Striatum und in der Amygdala (Volpicelli-Daley et al., 2014). Sie sind auch stark im dorsalen Vaguskern, der CA2/3-Hippocampusregion und dem Nucleus basalis von Meynert verteilt (Kon et al., 2020).

Es wurde gezeigt, dass Lewy-Neuriten den axonalen Transport von Autophagosomen und Endosomen beeinträchtigen, die Rab7- und TrkB-Rezeptoren enthalten (Volpicelli-Daley et al., 2014). Lewy-Körper sind klar definierte, kugelförmige Proteinkonglomerate, die aus fehlgefaltetem Synuclein und anderen Komponenten bestehen. Sie kommen bei Parkinson-Patienten vor, mit Ausnahme einiger seltener familiärer Fälle (Johansen et al., 2018).

Lewy-Körper befinden sich im neuronalen Zytoplasma und sind über den Hirnstamm, die limbischen Bereiche und neokortikalen Hirnregionen verteilt (Rezaie et al., 1996; Spillantini und Goedert, 2000). Die Akkumulation von Lewy-Körpern korreliert mit dem Alter und der Schwere der Demenz (Saito et al., 2004). Ebenso wird -Synuclein in Lewybodies phosphoryliert und nitriert, was auf oxidativen Stress hinweist, der ihrer Bildung innewohnt (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., 2012; Kellieet al., 2014).

Obwohl allgemein anerkannt, dass sie zur Neurodegeneration beitragen, gibt es einige Debatten darüber, ob Lewy-Körperchen eine schützende Rolle in der Zelle spielen, ob der Prozess der Lewy-Körperchen-Bildung die Neurodegeneration fördert oder ob das Lewy-Körperchen selbst die Neurodegeneration fördert (Ono, 2017; Iqbal et al., 2020). ; Mahul-Mellier et al., 2020). Alle drei dieser Hypothesen sind wahrscheinlich teilweise wahr.

Darüber hinaus hat die Zusammensetzung von Lewykörpern in letzter Zeit erneut Aufmerksamkeit erregt, wobei die Rolle von -Synuclein und -Synuclein-Komponenten neu bewertet wird. Zu den interessierenden Synuclein-Komponenten gehören Ubiquitin, beschädigte Organellen wie fragmentierte Mitochondrien und Lipide (Nakamura et al., 2011; Lashuel, 2020).

Es ist wichtig anzumerken, dass es Hinweise darauf gibt, dass -Synuclein im Gegensatz zum filamentzentrierten Dogma nicht der am häufigsten vorkommende Bestandteil von Lewy-Körperchen ist (Lashuel, 2020). Es wurde gezeigt, dass fehlgefaltete Proteine ​​bei neurodegenerativen Erkrankungen sowohl intrazellulär als auch extrazellulär existieren (Peng et al.,2020). Bei der Parkinson-Krankheit werden -Synuclein-Aggregationen am frühesten im Krankheitsverlauf beobachtet und befinden sich im Bulbus olfactorius und im dorsalen motorischen Kern des zehnten Hirnnervs (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

Das pathologische Synuclein breitet sich dann rostral durch den Hirnstamm, das Mittelhirn, das Vorderhirn und schließlich bis zum Kortex aus (Braak und Del Tredici, 2017). Es wurde gezeigt, dass Synuclein zwischen Neuronen, von Neuronen zu Mikroglia, von Neuronen zu Astrozyten, zwischen Astrozyten und über die Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​gelangt (Fellner et al., 2013; Loriaet al., 2017; Rostami et al., 2017). ; Bogale et al., 2021).

Mikroglia-Synucleinopathie bei der Parkinson-Krankheit

Mikroglia sind im ZNS ansässige Immunmakrophagen, die auf homöostatische Bedrohungen achten und bei Bedarf eingreifen. Zusammen mit anderen Gliapopulationen sind Mikroglia aufgrund ihrer neuroanatomischen Lage und funktionellen Plastizität sehr vielfältig, was darauf hindeutet, dass sie durch lokale Umwelteinflüsse beeinflusst werden (Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020).

Beispielsweise wiesen Mikrogliain-Basalganglienregionen gesunder Mäuse eine regionsspezifische Morphologie, Zelldichte und -zahl, Lysosomengehalt und -verteilung, Membranruhepotentiale und Transkriptome auf (De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021).

Darüber hinaus veränderten Mikroglia abhängig von ihrer Umgebung die intrazellulären Synucleinspiegel, beispielsweise als Reaktion auf Zytokine oder Liquor (CSF) von PD-Patienten (Bick et al., 2008; Schiess et al., 2010).

Mikroglia der Substantia nigra pars compacta (SNpc) unterscheiden sich von Mikroglia im ventralen tegmentalen Bereich (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Möglicherweise könnten regionale Mikroglia-Unterschiede teilweise den PD-bedingten Verlust dopaminerger Neuronen im SNpc und nicht im VTA erklären. Die Gründe für diese regionale Selektivität des Verlusts dopaminerger Neuronen sind noch nicht vollständig geklärt (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Es scheint jedoch eine vernünftige Hypothese zu sein, dass die Mikroglia-Aktivierung eine Rolle spielt. Beispielsweise hatten Mäuse, die humanes Wildtyp-Synuclein im gesamten ZNS überexprimierten, bereits im Alter von einem Monat erhöhte Werte an aktivierten Mikroglia und TNF-alpha in den Striatumen und dann bereits im Alter von 5 Monaten in der Substantia nigra, jedoch nicht in anderen Gehirnbereichen (Watson et al. , 2012).

Die regionalspezifische aktivierte Mikroglia-Reaktion auf erhöhte -Synuclein-Spiegel hielt an, solange die Überwachung stattfand, also über 14 Monate (Watson et al., 2012). Bei menschlichen PD-Patienten zeigten PET-Bildgebung und postmortale Gehirnanalysen regional aktivierte Mikrogliazellen im Mittelhirn, im frontalen Kortex und im temporalen Kortex (Gerhard et al., 2006; Garcia-Esparcia et al., 2014).

Sowohl 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (MPTP) als auch -Synuclein-Überexpressionsmodelle von Parkinson bei Affen zeigten ebenfalls regionalspezifische und langfristige Ergebnisse Mikroglia-Aktivierung im SNpc (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012).

Daher führen erhöhte Synucleinspiegel dazu, dass Mikroglia schnell und anhaltend aktiviert werden, was zu einer erhöhten neuroinflammatorischen Sekretion aus den Mikroglia führt.

In In-vitro- und In-vivo-Modellen der Parkinson-Krankheit führt -Synuclein dazu, dass Mikroglia schnell aktiviert werden, zur -Synuclein-Quelle wandern und dann die phagozytische und proinflammatorische Aktivität erhöhen (Zhang et al., 2005; Su et al., 2008; Wang et al. , 2015; Mavroeidi und Xilouri, 2021).

Extrazelluläres Synuclein wird durch aktiviertes Mikroglia-Engulfing und Autophagie beseitigt, vermittelt durch die TLR4-NF-kB-Signalübertragung in einem Prozess, der kürzlich entdeckt und als „Synucleinphagie“ bezeichnet wurde (Choi et al., 2020).

Allerdings nimmt die phagozytische Aktivität der Mikroglia mit zunehmendem Alter ab (Bliederhaeuser et al., 2016). Der Grad der Mikroglia-Aktivierung ist in Gegenwart von -Synuclein-Mutanten höher als bei Wildtyp-Synuclein-Protein, was möglicherweise die Schwere der jeweils damit verbundenen Pathologien widerspiegelt (Roodveldt et al., 2010; Hoenen et al., 2016).

Tatsächlich wurde gezeigt, dass die PD-bedingte -SynucleinA53T-Mutation die Produktion von mikroglialem CXCL12 in Zellkulturen und Maus-SNpc erhöht (Li et al., 2019). Postmortales Hirngewebe von Parkinson-Patienten hat ebenfalls eine direkte Korrelation zwischen -Synuclein- und CXCL12-Spiegeln gezeigt (Li et al., 2019).

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