Neuroprotektive Vorteile von Bewegung und MitoQ auf Gedächtnisfunktion, mitochondriale Dynamik, oxidativen Stress und Neuroinflammation bei D-Galactose-induzierten alternden Ratten Teil 3

3.4. Wirkung von Laufbandübungen und MitoQ auf die Expression von Entzündungsproteinen und antioxidativen Enzymen im Hippocampus von D-Gal-induzierten alternden Ratten

Es wurde bestätigt, dass TE und MitoQ entzündliche Proteine ​​(COX-2, TNF-) und antioxidative Enzyme (SOD-2, Katalase) im Hippocampus alternder Ratten beeinflussen (Abbildung 4).

Da die Menschen immer mehr Wert auf Gesundheit und Langlebigkeit legen, sind antioxidative Enzyme zu einem wichtigen Nährstoff in unserer täglichen Ernährung geworden. Es kann uns helfen, den Schäden schädlicher freier Radikale im Körper zu widerstehen und so unsere körperliche Gesundheit zu schützen. Doch neben der schützenden Wirkung auf den Körper stehen antioxidative Enzyme auch in engem Zusammenhang mit unserem Gedächtnis.

Studien haben gezeigt, dass die Auswirkungen freier Radikale nicht nur die körperliche Gesundheit, sondern auch unser Gehirn beeinträchtigen können. Freie Radikale können unsere Nervenzellen schädigen und sich direkt auf unser Gedächtnis und andere kognitive Fähigkeiten auswirken. Allerdings können antioxidative Enzyme eine Schlüsselrolle bei der Abwehr der Schäden durch freie Radikale spielen und so unser Gehirn gesund halten.

Darüber hinaus tragen antioxidative Enzyme auch dazu bei, die molekulare Stabilität zu fördern, Entzündungen vorzubeugen und das Absterben neuronaler Zellen zu reduzieren. Diese Effekte tragen alle dazu bei, die Gesundheit unseres Gehirns zu erhalten und können dazu beitragen, unser Gedächtnis zu verbessern.

Einige Studien haben auch gezeigt, dass ein Mangel an ausreichend antioxidativen Enzymen in unserem Körper zu kognitivem Verfall, Gedächtnisverlust und anderen neurologischen Erkrankungen führen kann. Daher trägt der Verzehr von Lebensmitteln, die reich an antioxidativen Enzymen sind, wie Gemüse, Obst, Nüsse und Fisch, dazu bei, die Gesundheit unseres Gehirns zu schützen und unser Gedächtnis zu verbessern, wodurch wir gesünder und energiegeladener werden.

Kurz gesagt, antioxidative Enzyme sind sehr wichtig für die Förderung unserer körperlichen Gesundheit und der Gesundheit unseres Gehirns. Durch den Verzehr von ausreichend Gemüse, Obst, Nüssen und Fisch, die reich an antioxidativen Enzymen sind, können wir unseren Körper und unser Gehirn schützen, unser Gedächtnis verbessern und uns gesünder und energiegeladener machen. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidation und Entzündungen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Gehirns zu schützen Nervensystem. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Die Expressionsniveaus von Entzündungsproteinen unterschieden sich deutlich zwischen den Behandlungsgruppen (COX{{0}}, F4,34=148.171, p < {{10}}.0 01; TNF- , F4,34=33.645, p < 0,001). Die Expressionsniveaus antioxidativer Enzyme unterschieden sich auch signifikant zwischen den Behandlungsgruppen (SOD-2,F4,34=477.940, p < 0,001; Katalase, F4, 34=75.447, p < 0,001).

Die Ergebnisse des Post-Hoc-Tests zeigten, dass es eine dramatische Veränderung der COX-2-, TNF-, SOD-2- und Katalase-Expression zwischen Y-CON- und D-CON-Gruppen gab.

Allerdings reduzierten TE und MitoQ allein die D-gal-hochregulierte COX-2- und TNF-Proteinexpression, und die Kombination von TE und MitoQ linderte beide entzündlichen Zytokine im Vergleich zu MitoQ allein weiter.

Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verabreichung von D-Gal eine Neuroinflammation induziert, während TE und MitoQ entzündungshemmende Wirkungen im Hippocampus haben. Darüber hinaus erhöhten TE und MitoQ allein die D-Gal-induzierte Reduktion der SOD-2- und Katalase-Proteinexpression.

SOD-2 war in der D-COMBI-Gruppe im Vergleich zur Behandlung mit MitoQ allein und TE allein weiter erhöht. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Verabreichung von D-Gal auch ROS im Hippocampus induziert, während die Behandlung mit TE und MitoQ den altersbedingten oxidativen Stress wiederherstellt.

Abbildung 4. Wirkung von Laufbandübungen und MitoQ auf die Expression von Entzündungsproteinen und antioxidativen Enzymen im Hippocampus von D-Gal-induzierten alternden Ratten. (A) Repräsentative Western Blots von Entzündungsproteinen (COX-2, TNF-) und antioxidativen Enzymen (SOD-2, Katalase). (B–E) Densitometrische Analyse der auf -Actin normalisierten Western-Blot-Banden.

Die im Western Blot gezeigten Daten sind Mittelwerte aus sieben Rattengehirnen. -Actin wurde als interne Kontrolle untersucht. Nach der ANOVA wurde der Bonferronipost-hoc-Test verwendet. Die Werte sind Mittelwerte ± SEM. a Bezeichnet den statistischen Unterschied zur Y-CON-Gruppe.

b Bezeichnet den statistischen Unterschied zur D-CON-Gruppe. c Bezeichnet den statistischen Unterschied zur D-TE-Gruppe. d Bezeichnet den statistischen Unterschied zur D-MI-Gruppe (p < 0.05).

3.5. Wirkung von Laufbandübungen und MitoQ auf Lernen und Gedächtnis bei Ratten, die durch D-Gal-induziertes Altern verursacht werden

Um die funktionellen Verbesserungen bei der TE- und MitoQ-Behandlung im D-Gal-induzierten alternden Hippocampus zu bestimmen, führten wir das Morris-Wasserlabyrinth und passive Vermeidungstests durch, um Lernen und Gedächtnis zu bewerten (Abbildung 5).

Der passive Vermeidungstest zeigte signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen (Retentionslatenzzeit, F4,59=69.131,p < 0.001; Abbildung 5A). Der Post-hoc-Test zeigte, dass in der D-CON-Gruppe im Vergleich zur Y-CON-Gruppe eine signifikante Verkürzung der Retentionlatenzzeit beobachtet wurde. Allerdings gab es im Vergleich zur D-CON-Gruppe in der D-TE-Gruppe, nicht jedoch in der DMI-Gruppe, einen signifikanten Anstieg der Retentionslatenzzeit.

Zusätzlich zu den Ergebnissen des Morris-Wasserlabyrinth-Tests (Abbildung 5B, C) unterschieden sich die Escape-Latenzzeiten und Escape-Entfernungen deutlich zwischen den Behandlungsgruppen (Escape-Latenzzeit, F4, 59=31.565, p < 0). 001; Fluchtdistanz,F4,59=10.833, p < 0.001).

Der Post-hoc-Test zeigte, dass es in der D-CON-Gruppe im Vergleich zur Y-CON-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg der Escape-Latenzzeiten und -Entfernungen kam. Die Escapelatenzzeit erhöhte sich in der D-TE- und der D-COMBI-Gruppe im Vergleich zur D-CON-Gruppe signifikant.

Allerdings gab es im Vergleich zur D-CON-Gruppe in allen Interventionsgruppen keine Bedeutung der Fluchtdistanz. Diese Ergebnisse legen nahe, dass TE allein die durch D-Gal verursachte Beeinträchtigung der Lern- und Gedächtnisfunktion wiederherstellt.

4. Diskussion

Der altersbedingte kognitive Rückgang steht in engem Zusammenhang mit der Alterung des Gehirns. Es ist von enormem Wert, die Alterung des Gehirns zu verzögern, obwohl es ein unvermeidlicher Teil des Alterungsprozesses ist.

In dieser Studie untersuchten wir die präventive Wirkung von TE und MitoQ auf kognitive Beeinträchtigungen im Zusammenhang mit der Alterung des Gehirns. Es wurde festgestellt, dass D-Gal die mitochondriale Dynamik teilweise beeinträchtigt, indem es die mitochondriale Spaltung und Fusion im Hippocampus erhöht bzw. verringert. Darüber hinaus steigerte D-Gal die Entzündung und die NOX-Expression, was zu einer verminderten Hippocampus-abhängigen kognitiven Funktion im Zusammenhang mit Lernen und Gedächtnis führte.

Allerdings stellte TE diese pathologischen Zustände wirksam wieder her und verhinderte einen kognitiven Verfall. Die Behandlung mit MitoQ allein verbesserte die Auswirkungen des Alterns auf Entzündungen und antioxidative Enzyme, führte jedoch nicht zu signifikanten Veränderungen der mitochondrialen Dynamik oder der kognitiven Funktion.

Unabhängig von den synergistischen oder additiven Effekten von Ergebnismessungen im Zusammenhang mit der Gehirnalterung deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass TE oder MitoQ eine potenzielle Rolle als nicht-pharmakologische Behandlungen zur Verhinderung oder Verlangsamung des kognitiven Rückgangs mit zunehmendem Alter spielen können.

Eine unausgeglichene mitochondriale Dynamik steht in engem Zusammenhang mit verschiedenen altersbedingten Krankheiten und ist für das Überleben der Zellen von großer Bedeutung [36,37]. In dieser Studie zeigte die D-CON-Gruppe, die mit D-Gal behandelt wurde, um das Altern zu induzieren, eine erhöhte Expression der mitochondrialen Spaltungsproteine ​​Drp1 und Fis1 und eine verringerte Expression der mitochondrialen Fusionsproteine ​​Mfn1, Mfn2 und Opa1.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine übermäßige Mitochondrienspaltung zu einer teilweisen Verringerung der Mitochondrienfunktion führte. Andererseits verringerte TE die Expression der mitochondrialen Spaltungsproteinen und erhöhte die Expression der mitochondrialen Fusionsproteine, was zur Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase beitrug.

Im Ergebnis von MitoQ zeigten nur das Fusionsprotein Mfn1 und das Spaltprotein Fis1 ähnliche Trends wie TE, aber die Expression der anderen Proteine ​​(Mfn2, Opa1 und Drp1) unterschied sich nicht von der in der D-CON-Gruppe.

Frühere Studien mit Zellkultursystemen haben gezeigt, dass MitoQ das durch oxidativen Stress gestörte mitochondriale Dynamikgleichgewicht [38] sowie die mitochondriale Spaltung in einem pharmakologischen Modell der Parkinson-Krankheit verbessert und eine mitochondriale Fragmentierung induziert [39], was aus methodischen Gründen nicht mit unseren Erkenntnissen aus In-vivo-Experimenten übereinstimmt Unterschiede zwischen In-vitro- und In-vivo-Experimenten.

Daher sind weitere Studien mit unserem Tiermodell zum Einsatz von MitoQ und zur mitochondrialen Dynamik erforderlich, einschließlich Überlegungen zur Dosis und Behandlungsdauer.

Die Analyse von NOX ergab, dass die D-CON-Gruppe im Vergleich zur Y-CON-Gruppe eine erhöhte Expression von p47 phox, gp91phox und p22 phox im Hippocampus aufwies.

Darüber hinaus ergab die IHC-Analyse eine erhöhte p22-phox-Immunreaktivität in der Großhirnrinde und der Hippocampusregion CA3. Diese Ergebnisse stimmen mit einer früheren Studie überein, in der berichtet wurde, dass D-Gal die NOX-Expression in einem D-Gal-induzierten Alterungsmodell erhöhte [40].

Andererseits regulierte TE die Expression der NOX2-Untereinheiten p47 phox, gp91 phox und p22phox herunter. Mit anderen Worten: TE hemmte wirksam die NOX-Expression, die ROS induzieren kann.

Dieses Ergebnis stimmt mit einer Studie überein, in der körperliche Betätigung die NOX-Aktivität reduzierte und die Skelettmuskelmasse bei Ratten mit Herzinsuffizienz wiederherstellte [41], und mit einer Studie, in der TE die NOX-Expression in der Aorta eines durch fettreiche Ernährung induzierten Fettleibigkeitsmodells herunterregulierte [42].

Bemerkenswerterweise übte MitoQ, das die mitochondriale Dynamik beeinflusste, einen starken positiven Effekt auf die NOX-Aktivität aus. Die Behandlung mit MitoQ allein verringerte die NOX-Aktivität, ähnlich wie TE. Es überrascht nicht, dass die gleichen Ergebnisse auch für die Kombinationsbehandlung TE und MitoQ beobachtet wurden.

Eine relevante Studie berichtete über die schützende Wirkung von MitoQ gegen oxidativen Stress auf mtDNA durch Aktivierung des Nrf2/ARE-Signals, das ein entscheidender Faktor für den Schutz von Zellen vor oxidativem Stress ist [43].

Daher deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass Bewegung und MitoQ altersbedingten oxidativen Stress über NOX-bezogene Signalwege lindern könnten [44,45]. Um die Auswirkungen von D-Gal-induziertem Altern auf Neuroinflammation zu untersuchen, haben wir auch Expressionsmuster der Astrozyten-spezifischen analysiert Marker GFAP, proinflammatorische Faktoren COX-2 und TNF- sowie die antioxidativen Enzyme SOD-2 und Katalase in der Großhirnrinde und im Hippocampus DG.

Wir beobachteten morphologische Veränderungen bei der Anti-GFAP-Färbung; Zellkörper und Dendriten waren in der D-CON-Gruppe breiter und stärker gefärbt als in der Y-CON-Gruppe.

Dies deutet darauf hin, dass das Altern eng mit der Gliose zusammenhängt, bei der die Aktivierung von Astrozyten in der Großhirnrinde und im DG des Hippocampus zu einer erhöhten Neuroinflammation führt.

TE und MitoQ regulierten die GFAP-Expression herunter und verringerten dadurch die Neuroinflammation. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der Feststellung, dass D-Gal die GFAP-Expression im Gehirngewebe erhöhte [46], dass die Aktivität von Astrozyten angeborene und adaptive Immunreaktionen verursachte [47] und dass Astrozyten in verletztem Gehirngewebe eine erhöhte GFAP-Expression aufwiesen [48].

Diese Studie bestätigte die Erkenntnisse früherer Studien, dass Alterung eng mit Neuroinflammation verbunden ist. Wir fanden jedoch auch heraus, dass TE und MitoQ diese Neuroinflammation wirksam linderten.

Insbesondere zeigte die MitoQ-Behandlung eine deutlichere Wirkung in der Großhirnrinde als im Hippocampus-DG. Die proinflammatorischen Faktoren COX-2 und TNF- zeigten nach der D-Gal-Behandlung eine erhöhte Expression, TE und MitoQ linderten dies jedoch wirksam.

Die Mechanismen, die den entzündungshemmenden Wirkungen von körperlicher Betätigung zugrunde liegen, sind nicht geklärt. Geht man jedoch von der Hypothese aus, dass eine Fettreduktion beteiligt ist [49], führt eine Steigerung der körperlichen Aktivität zu einer aktiven Nutzung der in den Adipozyten gespeicherten Energie, und die daraus resultierende Abnahme der Körperfettmasse könnte mit einer Verringerung der von den Adipozyten ausgeschütteten proinflammatorischen Faktoren zusammenhängen.

Darüber hinaus erhöhte die TE- und MitoQ-Kombinationsbehandlung die Expression der antioxidativen Enzyme SOD-2 und Katalase. Dies stimmt mit anderen Studien überein, die über erhöhte antioxidative Enzymspiegel bei alternden Ratten nach körperlicher Betätigung [50] oder einer MitoQ-Behandlung [51] berichten.

Unsere Studienergebnisse deuten daher darauf hin, dass Bewegung und MitoQ dazu beitrugen, Entzündungen zu reduzieren und die antioxidative Funktion im Gehirngewebe zu fördern.

Wir verwendeten das gut untersuchte Morris-Wasserlabyrinth und Tests zur passiven Vermeidung, um zu untersuchen, ob TE und MitoQ den häufig beobachteten kognitiven Rückgang im Alter, einschließlich Lernen und Gedächtnis, unterdrücken können.

Die D-CON-Gruppe brauchte im Wasserlabyrinth-Test deutlich länger (Fluchtlatenzzeit) und reiste weiter (Fluchtdistanz) als die Y-CON-Gruppe, um die Fluchtplattform zu finden. Dies zeigt, dass die D-Gal-induzierte Alterung die Lern- und Gedächtnisfähigkeit der Versuchstiere verringerte. Andererseits reduzierte TE die Escape-Latenzzeit und zeigte, dass TE das räumliche Lernen und das Gedächtnis effektiv wiederherstellte.

Auch die Fluchtdistanz vergrößerte sich leicht, was jedoch vermutlich auf die erhöhte Bewegungsgeschwindigkeit der Tiere nach der TE zurückzuführen war. In ähnlicher Weise benötigte die D-CON-Gruppe bei der passiven Vermeidungsaufgabe im Vergleich zur Y-CON-Gruppe weniger Zeit, um von der hellen vorderen Kammer in die dunkle hintere Kammer zu gelangen (Retentionslatenzzeit), was auf eine Gedächtnisstörung hindeutet.

Die Ergebnisse des Wasserlabyrinth-Tests und des passiven Vermeidungstests legen nahe, dass TE den kognitiven Verfall, einschließlich des Lernens und des Gedächtnisses, der im Alter auftreten kann, wirksam hemmen kann. In einer früheren Studie wurde berichtet, dass die Verabreichung von MitoQ über 5 Monate die Beeinträchtigung der räumlichen Gedächtnisspeicherung in einem transgenen Modell der Alzheimer-Krankheit verbesserte [52].

Im Gegensatz zu dieser Langzeiteinnahme zeigten unsere Ergebnisse, dass eine relativ kürzere Behandlungsdauer mit MitoQ den bestehenden altersbedingten kognitiven Rückgang nicht verbessern konnte. Da die Behandlung mit MitoQ in unserer Studie positive Auswirkungen auf Entzündungen, NOX und antioxidative Enzyme hatte, war eine längere Behandlungsdauer von MitoQ nicht geeignet kann erforderlich sein, um einer altersbedingten kognitiven Dysfunktion vorzubeugen.

Der Hippocampus gilt allgemein als die wichtigste Gehirnregion für Lernen und Gedächtnis [53]. Wenn man bedenkt, dass Tiere mit Hippocampus-Verletzungen eine verminderte Lern- und Gedächtnisleistung aufweisen [54], können die kognitiven und gedächtnisverbessernden Effekte von TE als erhöhte Neuroplastizität und Neurogenese sowie verringerter oxidativer Stress und Entzündung verstanden werden.

Trotz der Reduzierung von oxidativem Stress und Entzündungen zeigte MitoQ jedoch keine eindeutige Wirkung auf Lernen und Gedächtnis. Diese Ergebnisse stimmen mit einer früheren Studie mit älteren Mäusen (19 Monate alt) überein, bei der Bewegung, aber keine Ernährung mit Antioxidantien, die Gedächtnisfunktion verbesserte [6].

Wir vermuten, dass eine mögliche Erklärung dafür, warum MitoQ die altersbedingte kognitive Dysfunktion nicht verbesserte, darin liegt, dass MitoQ im Gegensatz zu TE die Kreislauffunktion nicht verbessert (z. B. die Zufuhr von Sauerstoff und Nährstoffen erhöht und Abfallprodukte und CO2 durch Muskelkontraktion entfernt). Insbesondere hat es keinen Einfluss auf den Energiestoffwechsel im Gehirn (z. B. einen Anstieg der Neurotransmitterspiegel oder neurotropher Faktoren wie den Nervenwachstumsfaktor oder den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor) [55–57].

Dies bleibt jedoch nur eine Hypothese, da diese Faktoren in der vorliegenden Studie nicht untersucht wurden. Dennoch deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass MitoQ keinen Einfluss auf die Neuroplastizität und Neurogenese hatte, die zur Verbesserung der tatsächlichen kognitiven Funktion erforderlich sind.

5. Schlussfolgerungen

In dieser Studie haben wir bestätigt, dass D-Gal-induziertes Altern mit einer kognitiven Beeinträchtigung verbunden ist, die sich auf Lernen und Gedächtnis aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen Mitochondrienfusion und -spaltung, erhöhter Entzündung, verringerten antioxidativen Enzymspiegeln und NOX-Aktivierung auswirkt. Allerdings linderte TE diese pathologischen Effekte und verhinderte einen mit der Alterung des Gehirns verbundenen kognitiven Rückgang.

Die Behandlung mit MitoQ zeigte positive Auswirkungen auf Entzündungen, antioxidative Enzyme und die NOX-Expression, verbesserte jedoch weder die mitochondriale Dynamik noch die kognitiven Fähigkeiten. Im Gegensatz zu unserer Hypothese induzierte die Kombination von TE und MitoQ wiederum keine synergistischen oder additiven Effekte auf die von uns in dieser Studie untersuchten Ergebnismaße.

Unsere Ergebnisse zeigen jedoch, dass die Behandlung mit Antioxidantien, die auf Mitochondrien abzielen, wie MitoQ, einige positive Auswirkungen haben kann. Insbesondere körperliche Aktivität wie TE beugt kognitiven Beeinträchtigungen, einschließlich Lernen und Gedächtnis, wirksamer vor. Daher schlagen wir vor, die Bedeutung regelmäßiger körperlicher Aktivität als wirksame nicht-pharmakologische Behandlung zur Verbesserung und Vorbeugung des kognitiven Verfalls bei älteren Erwachsenen hervorzuheben.

Autorenbeiträge: Conceptualization, J.-HJ, J.-YC und E.-BK; Methodik, J.-HK; Projektverwaltung, J.-YC; Aufsicht, E.-BK; Validierung, J.-HK und JSY; Schreiben-Originalentwurf, J.-HJ und J.-HK; Schreiben, Rezension und Bearbeitung, JSY, J.-YC und E.-BK. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Diese Forschung wurde durch das Daejeon University Research Grant (Fördernummer 20180160) finanziert.

Erklärung des Institutional Review Board: Die Studie wurde vom Institutional Animal Care and Use Committee der Korea National SportsUniversity genehmigt (Protokollcode KNSU-IACUC-2018-05).

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Die in dieser Studie präsentierten Daten sind auf Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Danksagungen: Wir danken Dong-Won Kim für seine Hilfe beim Western-Blot-Experiment und beim Umgang mit Tieren.

Interessenkonflikte: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Die Geldgeber spielten keine Rolle bei der Gestaltung der Studie; bei der Sammlung, Analyse oder Interpretation von Daten; beim Verfassen des Manuskripts oder bei der Entscheidung, die Ergebnisse zu veröffentlichen.

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