Neuroprotektive Wirkungen von vier Phenylethanoidglykosiden auf H2O2--induzierte Apoptose auf PC12-Zellen über den Nrf2/ARE-Signalweg

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Maiquan Li 1, Tao Xu 1, Fei Zhou 1, Mengmeng Wang 1, Huaxin Song 1, Xing Xiao und Baiyi Lu 1,*

1. Einleitung

Oxidativer Stress, der ein Ungleichgewicht der antioxidativen Homöostase darstellt, induziert Lipidperoxidation, Schädigung von Protein und DNA, Zellalterung und Zelltod. Dieser Prozess trägt wahrscheinlich zu mehreren neurodegenerativen Erkrankungen bei, wie der Alzheimer-Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit (PD) und Ischämie/Reperfusion [1]. Wasserstoffperoxid (H2O2), eine der wichtigsten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), ist dafür bekannt, Lipidperoxidation und DNA-Schäden zu verursachen [2]. Darüber hinaus ist H2O2 eine endogene Quelle freier Hydroxylradikale, die zum Hintergrundniveau von zellulärem oxidativem Stress beiträgt [3,4]. Daher könnten therapeutische Strategien zur Verhinderung von durch oxidativen Stress induzierter Apoptose das Potenzial bei der Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen haben.

Nuclear Factor Erythroid 2-related Factor 2 (Nrf2) ist ein Transkriptionsfaktor, der stark mit oxidativem Stress assoziiert ist. Die Aktivierung von Nrf2 induziert die Transkription zahlreicher Antioxidans- und Entgiftungsgene, einschließlich Hämoxygenase -1 (HO-1), NAD(P)H-Chinonoxidoreduktase 1, entzündungshemmend [13] und immunmodulatorisch [14 ] Bioaktivitäten. Osmanthusfragrans ist eine häufige Zutat in mehreren asiatischen Lebensmitteln und wird seit langem konsumiert. Wir haben zuvor gezeigt, dass O.fragrans-Blütenextrakte das räumliche Lernen und Gedächtnis verbessern, oxidative Schäden hemmen und neuroprotektive Aktivitäten bei D-Galactose-induzierter Alterung in einem ICR-Mausmodell zeigen [15]. Salidrosid, Acteosid und Isoacteosid sind die Hauptreaktion von PhGs auf die antioxidativen Aktivitäten von O. fragrans-Blütenextrakten [16].

Studies on the neuroprotective effect of PhGs have obtained desirable results. Salidroside significantly reduced cell apoptosis of PC12 cells that were exposed in MPP plus [17,18]. Acteoside also alleviated MPP plus -induced apoptosis and oxidative stress in PC12 cells [19] and A p25-35-induced SH-SY5Y cell injury [20]. Echinacoside was investigated on tumor necrosis factor-a (TNFa)-induced apoptosis in SH-SY5Y cells [21], MPTP-induced dopaminergic toxicity in mice [22], glutamate-injured primary cultures of rat cortical cells [23], and 6-OHDA-induced damage in PC12 cells [24]. The results indicated that PhGs exhibited a cytoprotective effect and are potential agents to treat neurodegenerative diseases. Studies have shown the antioxidant properties of PhGs underly many other bioactivities for these compounds [25]. However, few studies have investigated the molecular mechanism of PhGs against oxidative toxicity.

In unserer Studie haben wir vier typische PhGs wie folgt ausgewählt: Salidrosid (Phenylethanoid-Monosaccharide), Acteosid (Phenylethanoid-Disaccharide), Isoacteosid (Phenylethanoid-Disaccharide) und Echinacosid (Phenylethanoid-Trisaccharide). Wir verwendeten ein Modell des neuronalen Todes unter Verwendung differenzierter PC12-Zellen [26], um die Schutzwirkung und den molekularen Mechanismus von PhGs auf das H2O2--induzierte PC12-Zellmodell zu untersuchen. Wir haben gezeigt, dass PhGs den Nrf2/ARE-Weg durch Bindung an das Kelch-ähnliche ECH-assoziierte Protein 1 (Keap1) aktivierten. Dieser Prozess regulierte die antioxidativen Enzyme hoch und erhöhte die Resistenz von PC12-Zellen gegen oxidativen Stress.

Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen:PhGs von cistanche

2. Ergebnisse

2.1. PhGs unterdrückte H2O2--induzierte Zytotoxizität in PC12-Zellen

Die zytotoxischen Wirkungen von H2O2 und PhGs (0.1,1,5 und 10 卩g/mL) auf PC12-Zellen wurden getestet. Die Ergebnisse zeigten, dass H2O2 den Verlust der Lebensfähigkeit von PC12-Zellen in konzentrations- und zeitabhängiger Weise induzierte (Abbildung 1A). Die Exposition von PC12-Zellen gegenüber 200 H2O2 für 2 Stunden führte zu einer Zelllebensfähigkeit von 57,4 Prozent . Die Vorbehandlung von Zellen mit PhGs bei 0.1, 1, 5 und 10 昭/ml hatte keine Auswirkung auf die Zelllebensfähigkeit (Abbildung 1B) und schützte PC12-Zellen deutlich vor H2O2--induzierten Schäden durch Verbesserung der Zelllebensfähigkeit als 9,549-22,141 Prozent, 12,092-25,289 Prozent, 1,470-9,289 Prozent und 3,411-11,441 Prozent ( Abbildung 1C). Die Vorbehandlung mit Salidrosid (0,1 ^g/ml), Isoacteosid (0,1, 1, 5 und 10 ^g/ml), Echinacosid (0,1, 1 und 5 ^g/ml) zeigte jedoch keinen signifikanten Unterschied bei HzOz-induzierten Zellen Verletzung. Die Vorbehandlung von Zellen mit PhGs verbesserte auch die durch H2O2 induzierte morphologische Eigenschaft (Abbildung 1D).

Abbildung 1.PhGs unterdrückte die H2O2--induzierte Zytotoxizität in PC12-Zellen. Die Lebensfähigkeit der Zellen wurde durch MTT-Assay nachgewiesen. Zytotoxische Wirkung von H2O2 (A) und PhGs (B) bei unterschiedlichen Konzentrationen auf PC12-Zellen. (C) PhGs abgeschwächte H2O2--induzierte Abnahme der Zelllebensfähigkeit. PC12-Zellen wurden mit PhGs (0,1 und 10 mg/ml) für 24 h inkubiert und dann mit 200 pM H2O2 für weitere 2 h inkubiert h nachdem die PhGs entfernt wurden. (D) Morphologische Beobachtung. Zellen nach der Behandlung wurden mit einem Phasenkontrastmikroskop (x100) beobachtet, CK: normale Gruppe, H2O2: mit H2O2 behandelte Gruppe, HL: mit Salidrosid in niedriger Dosierung behandelte Gruppe, HH: mit Salidrosid in hoher Dosierung behandelte Gruppe, ML: mit Acteosid in niedriger Dosierung behandelte Gruppe, MH: mit Acteosid in hoher Dosierung behandelte Gruppe, IL: mit Isoacteosid in niedriger Dosierung behandelte Gruppe, IH: mit Isoacteosid in hoher Dosierung behandelte Gruppe, SL: mit Echinacosid in niedriger Dosierung behandelte Gruppe, SH: mit Echinacosid in hoher Dosierung behandelte Gruppe. ** p < 0,01="" gegenüber="" unbehandelter="" gruppe;="" #="" p="">< 0,05="" gegenüber="" der="" mit="" h2o2="" behandelten="" gruppe;="" ##="" p="">< 0,01,="" gegenüber="" der="" mit="" h2o2="" behandelten="">

2.2. PhGs unterdrückte die H2O2--induzierte intrazelluläre Akkumulation von ROS, Lipidperoxidation (MDA) und erhöhte Aktivitäten der Superoxiddismutase (SOD) in PC12-Zellen

Die Exposition von PC12-Zellen gegenüber 2 00 pM H2O2 für 2 h erhöhte die ROS-Spiegel, den MDA-Gehalt und verringerte die SOD-Aktivität (Abbildung 2). Die PhG-Vorbehandlung schwächte den ROS-Spiegel, Salidrosid und Acteosid ab, und die hohe Dosierung von Isoacteosid und Echinacosid-Vorbehandlung schwächte den ROS-Spiegel signifikant ab (p < 0,01).="" die="" salidrosid-vorbehandlung="" zeigte="" keine="" wirkung="" auf="" den="" mda-gehalt,="" aber="" die="" acteosid-vorbehandlung="" schwächte="" den="" mda-gehalt="" signifikant="" ab="" (p="">< 0,05).="" die="" isoacteosid-="" und="" echinacosid-vorbehandlung="" reduzierte="" den="" mda-gehalt="" signifikant="" auf="" einen="">

Figur 2.PhGs blockierten die Akkumulation von ROS und MDA und erhöhten die Aktivitäten von SOD in PC12-Zellen. PC12-Zellen wurden mit PhGs (0,1 und 10 4 g/ml) für 24 h inkubiert und dann mit 200 |^M H2O2 für eine weitere inkubiert 2 h nachdem die PhGs entfernt wurden. (A) PhGs blockierten die ROS- und MDA-Akkumulation. (B) PhGs blockierten die MDA-Akkumulation. (C) PhGs verstärkten die Aktivitäten von SOD. CK: normale Gruppe, Modell: mit H2O2 behandelte Gruppe, Salidroside: mit Salidrosid behandelte Gruppe, Acteoside: mit Acteosid behandelte Gruppe, Isoacteoside: mit Isoacteosid behandelte Gruppe, Echinacoside: mit Echinacosid behandelte Gruppe. ** p < 0,01="" versus="" unbehandelte="" gruppe;="" #="" p="">< 0,05="" gegenüber="" der="" mit="" h2o2="" behandelten="" gruppe,="" ##="" p="">< 0,01="" gegenüber="" der="" mit="" h2o2="" behandelten="">

2.3.PhGs umgekehrte H2O2--induzierte Apoptose in PC12-Zellen

H2O2-Behandlung (200 |1M) für 2 Stunden erhöhte signifikant die Apoptose in PC12-Zellen, mit einer Apoptose-Gesamtrate von bis zu 16,02 Prozent (Abbildung 3). Eine 24-stündige Vorbehandlung mit PhGs (0,1 und 10 µg/mL) verringerte jedoch die Apoptoserate konzentrationsabhängig (p < 0,01).="" salidrosid,="" acteosid,="" isoacteosid="" und="" echinacosid="" verringerten="" den="" prozentsatz="" der="" zellapoptose="" deutlich="" um="" 4,750-6,627 prozent,="" 4,413-5,800 prozent,="" 6,593-10,047 prozent="" und="">

Figur 3. PhGs kehrten die H2O2--induzierte Apoptose in PC12-Zellen um. PC12-Zellen wurden mit PhGs (0.1 und 10 βg/mL) für 24 h inkubiert und dann für weitere 2 h mit 200 pM H2O2 inkubiert PhGs wurden entfernt. Dann wurde die Apoptose durch Durchflusszytometrie unter Verwendung einer PI/FITC-Fluoreszenzsonde gemessen. CK: normale Gruppe, Modell: mit H2O2 behandelte Gruppe, Salidroside: mit Salidrosid behandelte Gruppe, Acteoside: mit Acteosid behandelte Gruppe, Isoacteoside: mit Isoacteosid behandelte Gruppe, Echinacoside: mit Echinacosid behandelte Gruppe. ** p < 0,01="" gegenüber="" unbehandelter="" gruppe;="" ##="" p="">< 0,01,="" gegenüber="" der="" mit="" h2o2="" behandelten="">

2.4. PhGs kehrte die H2O2--induzierte Herunterregulierung der Proteinexpression von HO-1, NQO1, GCLC und GCLM um

HO{{0}}, NQO1 und Glutamat-Cystein-Ligase (GCL) sind wichtige zelluläre antioxidative Enzyme und HO-1, NQO1 und katalytische oder modifizierende Untereinheiten von GCL (GCLC oder GCLM). Nrf2-regulierte nachgeschaltete Gene [27]. Die Proteinexpression von HO-1, NQO1, GCLC und GCLM wurde nach der Behandlung beobachtet. Ein offensichtlicher Unterschied wurde zwischen der Proteinexpression von HO-1 und NQO1 mit oder ohne H2O2 gefunden (Abbildung 6A-C) (p < 0.01).="" phgs="" (0.1="" und="" 10="" p^g/ml)="" kehrten="" die="" h2o2-induzierte="" herunterregulierung="" der="" proteinexpression="" von="" ho-1="" um="" (außer="" salidrosid="" bei="" {{32}="" },1="" pg/ml),="" nqo1="" (außer="" acteosid="" bei="" 0,1="" pg/ml)="" (p="">< {{40}},01).="" h2o2="" regulierte="" auch="" die="" gclc-="" und="" gclm-proteinexpression="" herunter="" (p=""><0.05) (abbildung="" 6a,d,e).="" phgs="" (0.1="" und="" 10="" pg/ml)="" kehrten="" die="" durch="" h2o2-="" induzierte="" herunterregulierung="" der="" proteinexpression="" von="" gclc="" (außer="" echinacosid="" bei="" 0,1="" pg/ml)="" (p="">< 0,01)="" und="" gclm="" um="" (außer="" salidrosid="" bei="" 0,1="" pg/ml)="" (p="">< 0,01).="" dann="" wurden="" die="" chemischen="" inhibitoren="" für="" ho-1="" verwendet,="" um="" die="" rolle="" der="" antioxidativen="" enzyme="" bei="" der="" regulierung="" des="" schutzes="" von="" phgs="" vor="" h2o2--induzierter="" zytotoxizität="" weiter="" zu="" bewerten.="" phgs="" (0,1="" und="" 10="" pg/ml)="" verhinderten="" eine="" h2o2--induzierte="" zytotoxizität,="" aber="" diese="" schutzwirkung="" wurde="" durch="" den="" ho-1-inhibitor="" znpp="" (p="">< 0,01)="" bei="" 20="" pm="" umgekehrt="" (abbildung="" 6f,="" p="">< 0,01).="">

2.5. Keep1-Expression und molekulare Docking-Analyse

Unter physiologischen Bedingungen wirkt Keap1 als Repressorprotein von Nrf2, indem es an die Neh2-Domäne von Nrf2 bindet und Nrf2 an eine Cul3--basierte E3-Ubiquitin-Ligase zur Ubiquitinierung und anschließenden Degradation durch das 26S-Proteasom lenkt [28]. Die Bindungskapazität von PhGs an Keap1 wurde durch molekulare Docking-Analyse bewertet, um den Mechanismus unter ihrer antioxidativen Wirkung zu untersuchen.

Antioxidative Wirkung: CistanchePhGs

3. Diskussion

Wir untersuchten die Neuroprotektion von PhGs auf H2O2-induzierte Zytotoxizität in PC12-Zellen. Die Ergebnisse zeigen, dass die PhGs-Vorbehandlung die HzOz-induzierte Zytotoxizität signifikant unterdrückte, den intrazellulären ROS-Spiegel abschwächte, den Spiegel der intrazellulären antioxidativen Enzyme verbesserte und letztendlich die H2O2--induzierte Zytotoxizität in PC12-Zellen umkehrte. Darüber hinaus erhöhten PhGs die transkriptionelle Aktivierung von Nrf2 und kehrten die HzOz-induzierte Herunterregulierung der Proteinexpression von HO-1, NQO1, GCLC und GCLM um. Darüber hinaus zeigten PhGs eine mögliche Wechselwirkung mit der Nrf2-Bindungsstelle im Keap1-Protein.

Bei der H2O2--induzierten PC12-Zellschädigung erhöhte die Lipidperoxidation, die sich auf den oxidativen Abbau von Lipid bezieht, die Permeabilität von Membranen, was zu Zellschäden führte [29]. Die MDA-Bildung wird häufig als Index für die Lipidperoxidation verwendet [30]. H2O2 erhöhte die ROS-Produktion und erschöpfte antioxidative Abwehrenzyme wie SOD, Katalase und GPx. Dieser Prozess führt zu oxidativem Stress [31], der eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten der meisten neurodegenerativen Erkrankungen spielt. In Übereinstimmung mit früheren Studien beobachteten wir nach der H2O2-Behandlung einen erhöhten ROS-Spiegel, reduzierte intrazelluläre antioxidative Enzyme und eine verstärkte Apoptose von PC12-Zellen. Die PhGs-Vorbehandlung schwächte den HzOz-induzierten Anstieg der intrazellulären ROS signifikant ab, verbesserte die intrazellulären antioxidativen Enzyme und kehrte schließlich die HzOz-induzierte Zytotoxizität in PC12-Zellen um.

Kuanget al. [32] berichteten, dass Echinacosid eine signifikante neuroprotektive Wirkung auf die H2O2--induzierte Zytotoxizität in PC12-Zellen über den mitochondrialen Apoptoseweg zeigte. In dieser Studie fanden wir heraus, dass Echinacosid, Salidrosid, Acteosid und Isoacteosid neuroprotektive Wirkungen zeigten, indem sie die antioxidative Aktivität von PC12-Zellen verstärkten, da sie die transkriptionelle Aktivierung von Nrf2 erhöhten und die nachgeschaltete Proteinexpression von HO-1, NQO1 hochregulierten. GCLC und GCLM. Zahlreiche Studien haben eindeutig gezeigt, dass die Aktivierung von Nrf2-Zielgenen, insbesondere HO-1, in Astrozyten und Neuronen stark vor Entzündungen, oxidativen Schäden und Zelltod schützt. Es wurde berichtet, dass das HO-1-System im Zentralnervensystem sehr aktiv ist, und seine Modulation spielt offenbar eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen [33]. Neuere Studien klärten auch die Rolle von Nrf2 bei der Progression und dem Risiko von PD [9] und Keap1 als effizientes Ziel für die Reaktivierung von Nrf2 bei AD [34]. Die Ergebnisse unterstützen neue Beweise für Nrf2 als therapeutisches Ziel bei neurodegenerativen Erkrankungen.

Molekulare Docking-Analysen zeigten, dass PhGs an Keap1 binden können, mit den folgenden Bindungskapazitäten: Echinacosid > Isoacteosid > Acteosid > Salidrosid. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen führte die PhGs-Vorbehandlung zur Nrf2-Kerntranslokation mit der folgenden Nrf2-Expression im Kern: Echinacosid > Isoacteosid * Acteosid > Salidrosid. Wir nahmen an, dass die Anzahl der Glykoside den möglichen Bindungsmodus von PhGs und Keap1 beeinflusste und der Bindungsmodus ferner die Freisetzung von Nrf2 aus Keap1 verursachte. Dieser Prozess führte zur Aktivierung von Nrf2 und den nachgeschalteten Genen und schützt letztendlich PC12-Zellen vor H2O2 --induziertem oxidativem Stress.

Neuroprotektive Wirkungen von CistanchePhGs

4. Materialien und Methoden

4.1. Chemische Verbindungen und Reagenzien

Salidrosid (CAS-Nr. {0}}), Acteosid (CAS-Nr. 61276-17-3), Isoacteosid (CAS-Nr. 61303-13-7) und Echinacosid (CAS-Nr. {{3}) }) wurden von YYuanye Biotechnology Company (Shanghai, China) erworben. Die PhGs wurden in PBS gelöst, um eine Stammlösung von 10 mg/ml herzustellen, die bei -20 Grad gelagert wurde. H2O2 wurde von Aladdin® (Shanghai, China) gekauft. RPMI-1640-Medium und fötales Rinderserum wurden von Hyclone (Logan, UT, USA) gekauft, und 0,5 % Trypsin EDTA, Penicillin und Streptomycin wurden von Keyi (Hangzhou, China) gekauft. MDA, SOD-Diagnosekits, MTT und DCFH-DA wurden vom Beyotime Institute of Biotechnology (Nanjing, Jiangsu, China) erworben. Das Annexin V-FITC/PI-Doppelfärbungskit wurde von Solarbio Life Sciences (Peking, China) erworben. Antikörper gegen Nrf2, Histon H3, Keap1, HO-1, NQO1, GCLC, GCLM und p-Aktin, Anti-Maus-Meerrettichperoxid (HRP) IgG und Anti-Kaninchen-HRP-IgG wurden von Abcam bezogen (London, Vereinigtes Königreich). Inhibitoren von HO-1 und ZnPP wurden von Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA) bezogen. RNAiso Plus, PrimeScript™RT Reagenzienkit mit gDNA Eraser und SYBR® Premix Ex Taq™ II wurden von Takara (Shiga, Japan) gekauft. Lipofectamine ® RNAiMAX-Transfektionsreagenz wurde von Thermo Fisher Scientific (Waltham, UK) erworben. Die Nrf2-siRNA-Sequenzen waren wie folgt: Vorwärts, CCGAAUUACAGUGUCUUAA; und umgekehrt, UUAAGACACUGUAAUUCGG. Unterdessen waren die Kontroll-siRNA-Sequenzen wie folgt: vorwärts, UUCUCCGAACGUGUCACGU; und umgekehrt, ACGUGACACGUUCGGAGAA.

4.2. Zellkultur

Maus-Nebennieren-Phäochromozytom-Linie (PC12-Zellen) wurde vom Institut für Biochemie und Zellbiologie, SIBS, (CAS, Shanghai, China) erhalten. Die Zellen wurden in RPMI-1640 (Hyclone) mit 10 Prozent fötalem Rinderserum (Hyclone), 100 U/ml Penicillin und 0,1 mg/ml Streptomycin bei 37 Grad mit 5 Prozent CO2 gehalten. Das Medium wurde jeden zweiten Tag gewechselt.

4.3. Zellviabilitätsassay

PC12-Zellen wurden in 96-Well-Platten mit 2 x 104 Zellen/Well ausgesät. Nach der Anheftung wurden die Zellen mit oder ohne Inhibitor für 20 min vorinkubiert, mit oder ohne PhGs für 24 h inkubiert und dann weitere 2 h mit H2O2 inkubiert, nachdem die PhGs entfernt worden waren. Nach der Inkubation wurden die Zellen mit 5 mg/ml MTT für 4 h bei 37 Grad behandelt und die Medien wurden vorsichtig entfernt. Die Formazan-Kristalle, die sich von überlebenden Zellen gebildet hatten, wurden in 150 ul DMSO gelöst, um eine blaue Farbe zu erzeugen [35], und die Extinktion wurde bei 570 nm auf einem Plattenlesegerät gemessen. Kontrollen verwendeten die gleiche Konzentration an Medium mit DMSO allein. Die Zelllebensfähigkeit wurde als Prozentsatz der Kontrolle normalisiert.

Die Konzentrationen von PhGs (0.1,1,5 und 10 Rg/ml) wurden in Abhängigkeit von der Zytotoxizitätsanalyse von PhGs und der berichteten zytoprotektiven Wirkung von Echinacosid gewählt [32]. Dem Bericht zufolge zeigte sich unterhalb von 10 Rg/ml keine zytotoxische Wirkung, und Echinacosid zeigte im HzOz-geschädigten Zellmodell eine zytoprotektive Wirkung.

4.4. Apoptose-Assay

Apoptose wurde mit einem Annexin V-FITC/PI-Doppelfärbungskit (Solarbio) nachgewiesen. PC12-Zellen wurden in 6-Well-Platten mit 2 x 105 Zellen/Well ausgesät. Nach der Anheftung wurden die Zellen 24 h lang mit PhGs (0,1 und 10 μg/ml) behandelt und weitere 2 h mit H2O2 inkubiert, nachdem die PhGs entfernt worden waren. Nach der Inkubation wurden die Zellen in kaltem PBS gewaschen, zweimal bei 1500 U/min für 10 min zentrifugiert und in 500 ul Bindungspuffer resuspendiert. FITC-markiertes Annexin V (5 rL) und Propidiumiodid.

Abkürzungen

GCLC-Glutamat-Cystein-Ligase-katalytische Untereinheit

GCLM Glutamat-Cystein-Ligase-katalytische Modifikator-Untereinheit

H2O2 Wasserstoffperoxid

HO-1-Häm-Oxygenase 1

Keep1 Kelch ECH-Assoziationsprotein 1

NQO1 NAD(P)H Chinonoxidoreduktase 1

Nrf2 Kernfaktor Erythroider 2-verwandter Faktor 2

PhGs Salidrosid, Acteosid, Isoacteosid und Echinacosid

ROS-reaktive Sauerstoffspezies

ZnPP Zinkprotoporphyrin

Cistanche deserticola-Extrakt: PHG von Cistanche

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