Neue Hoffnung für die Behandlung von Nierenkrebs mit bestehenden Medikamenten

Das klarzellige Nierenzellkarzinom (ccRCC) ist der häufigste Subtyp des Nierenzellkarzinoms (RCC), der etwa 75 Prozent der RCC-Fälle und die Mehrheit der RCC-Todesfälle ausmacht. Zahlreiche Arbeiten haben die genomische Karte von ccRCC beschrieben und wichtige Treiberereignisse wie die Doppelstranginaktivierung von VHL, gefolgt von Mutationen im Chromatin-Umbau und den mit der Histonmodifikation zusammenhängenden Genen PBRM1, BAP1 und SETD2, aufgedeckt. Im Gegensatz dazu ist ITH auf Transkriptionsebene bei ccRCC weniger gut verstanden, teilweise aufgrund der Komplexität des vielzelligen Ökosystems, aus dem die Tumormikroumgebung (TME) besteht. Insbesondere die phänotypische Heterogenität von malignen und nicht-malignen Zellen im TME von ccRCC und wie sie mit der geografischen Lage in Verbindung steht, ist nach wie vor kaum verstanden.

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ccRCC ist eine Krebsart, die stark von Immunzellen infiltriert wird. Die Nutzung der adaptiven Immunität durch Immun-Checkpoint-Blockade (ICB)-Therapie kann das Überleben der Patienten effektiv verbessern, was die Bedeutung der Immunmikroumgebung bei ccRCC unterstreicht. Die Charakterisierung dieser Immunumgebung unter Verwendung einer Vielzahl von Sequenzierungstechnologien wurde durch die Fähigkeit eingeschränkt, unterschiedliche Populationen von Immunzellen zu sezieren. Ein umfassender Einzelzell-Immunatlas von ccRCC mittels Massenspektrometrie zeigt die Diversität von Immunzellen im ccRCC-Tumorökosystem.

Jüngste Fortschritte in der Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq) und ihre Anwendung in der Krebsforschung haben das Verständnis der phänotypischen Heterogenität von Tumorzellen, der Immunlandschaft von Tumoren, der Komplexität und Plastizität der TME und der Zellularität der TME revolutioniert. zwischen Kommunikation. Insbesondere bei ccRCC lieferte eine kürzlich durchgeführte scRNA-seq-Studie Beweise, die ihren Ursprung in proximalen Tubuluszellen unterstützen.

Perinephrisches Fett ist von Interesse, da Adipositas einer der stärksten Risikofaktoren für die Diagnose von Nierenkrebs ist, aber auch mit verbesserten onkologischen Ergebnissen verbunden ist. Das Verständnis der räumlichen Heterogenität und Entwicklung von RCC in Bezug auf Tumor-, Immun- und Stromazellen und ihre Wechselwirkungen im weiteren TME fehlt noch. Um diese Frage zu beantworten, wurde bei 12 Patienten eine auf mehreren Regionen basierende scRNA-seq durchgeführt, wobei peripheres Blut, eine normale Niere, vier verschiedene räumliche Regionen des Tumorkerns und die Tumor-Normal-Grenzfläche entnommen wurden, während eine Laser-Capture-Mikrodissektion (LCM) durchgeführt wurde Tumor Proben wurden einer teilweisen erschöpfenden Exomsequenzierung unterzogen.

Die feinkörnigeren regionalen Transkriptomunterschiede wurden weiter validiert, indem räumliche Transkriptomik verwendet wurde, wobei Zellprofile an der Tumor-Normal-Grenzfläche und im Tumorkern verglichen wurden.

Die Forscher untersuchten mehr als 270,000 Einzelzellen und 100 Mikrodissektionen von 12 Nierentumorpatienten. Proben wurden von verschiedenen Teilen des Tumors sowie von normalem Nierengewebe entnommen. Diese Proben wurden mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung und räumlicher Transkriptomik analysiert, um die genaue Position spezifischer Zellen innerhalb des Gewebes zu kartieren. Die Analyse zeigte, dass eine bestimmte Art von Immunzelle, ein Makrophage, der das IL1B-Gen exprimiert, am Tumorrand reichlich vorhanden ist.

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