Neue Erkenntnisse und potenzielles therapeutisches Targeting von CB2-Cannabinoidrezeptoren bei ZNS-Erkrankungen Teil 3

4.1.5. CB2R-ECS bei Autismus-Spektrum-Störung (ASD)

Aufgrund der jüngsten Fortschritte in der Cannabis- und Cannabinoidforschung sowie der zunehmenden Akzeptanz der Cannabismedizin wurden Cannabinoide bei Erkrankungen im Kindesalter, einschließlich Epilepsie, wie unten erläutert, und bei Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) zugelassen.

Epilepsie ist eine schwere neurologische Erkrankung. Während des gesamten Krankheitsverlaufs kommt es bei den Patienten nicht nur zu körperlichen und psychischen Auswirkungen, sondern auch zu schweren Gedächtnisschäden. Allerdings sollten wir dieses Thema positiv und optimistisch betrachten.

Zuerst müssen wir verstehen, was Epilepsie ist. Einfach ausgedrückt handelt es sich bei Epilepsie um eine abnormale elektrische Aktivität im Gehirn, die dadurch verursacht wird, dass Neuronen im Gehirn ihre normale Frequenz verlieren. Dies kann zu einer Reihe von Symptomen wie Bewusstlosigkeit, Krämpfen, Sehstörungen usw. führen. Das Auftreten einer Epilepsie beeinträchtigt häufig das Leben und die Arbeit der Patienten, was sich stark auf ihr Gedächtnis auswirkt. Wir sollten uns jedoch darüber im Klaren sein, dass dies nur eine vorübergehende Auswirkung der Epilepsie auf die Gehirnfunktion ist und nicht bedeutet, dass Epilepsie zu einem dauerhaften Gedächtnisverlust führt.

Zweitens müssen wir beachten, dass Gedächtnisprobleme bei Epilepsiepatienten gelindert werden können. Tatsächlich können einige Medikamente und andere Behandlungen helfen, die Symptome zu kontrollieren und so den Patienten dabei zu helfen, ihr Gedächtnis zu bewahren. Darüber hinaus können Epilepsiepatienten verschiedene Methoden nutzen, um ihr Gehirn zu trainieren und ihr Gedächtnis zu verbessern. Lernen Sie zum Beispiel neue Dinge, spielen Sie Lese-, Rechtschreib- und Gedächtnisspiele und vieles mehr. Die Stimulation des Gehirns durch diese Aktivitäten kann synaptische Verbindungen fördern und dadurch die Gedächtnisfunktion verbessern.

Schließlich müssen wir Menschen mit Epilepsie helfen, das Leben positiv und optimistisch zu sehen. Auch wenn Epilepsie gewisse Auswirkungen auf ihr Gedächtnis haben kann, handelt es sich nicht um ein Problem, das sie nicht überwinden können. Viele Menschen mit Epilepsie führen weiterhin ein erfolgreiches Leben mit hervorragenden Jobs und Beziehungen. Wir sollten sie ermutigen und ihnen zeigen, dass sie ihre Träume verwirklichen können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es einen Zusammenhang zwischen Epilepsie und Gedächtnis gibt. Dies bedeutet jedoch nicht, dass Epilepsie dazu führt, dass Sie Ihr Gedächtnis verlieren. Stattdessen sollten wir aktiv daran arbeiten, die Symptome zu lindern und das Gedächtnis von Epilepsiepatienten zu verbessern und ihnen so zu helfen, den Auswirkungen der Krankheit zu entkommen und ein aktives, gesundes und erfolgreiches Leben zu führen. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholin- und Wachstumsfaktorspiegels. Diese Stoffe sind sehr wichtig für das Gedächtnis und das Lernen. Darüber hinaus kann Cistanche deserticola auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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ASD beginnt in der frühen Kindheit und verläuft lebenslang. Sie zeichnet sich durch mangelnde soziale Kompetenz, Kommunikationsdefizite sowie stereotypes Verhalten aus [111]. Das ECS spielt eine bedeutende Rolle bei ASD. Eine Überprüfung der Rolle des ECS bei Autismus ergab, dass die Endocannabinoid-Signalübertragung bei vielen menschlichen Gesundheits- und Krankheitszuständen des ZNS eine Schlüsselrolle spielt [112].

Es gibt jedoch nur begrenzte präklinische und klinische Literatur zur Rolle von CB2Rs bei ASD. CB2Rs wurden in vorläufigen Untersuchungen auch als mögliches Ziel für Autismus identifiziert. Tatsächlich berichteten wir in unseren früheren Studien im Kleinhirn von BTBR T + tF/J, einem Mausmodell von ASD, über ein erhöhtes Maß an CB2A-mRNA-Expression, nicht jedoch an den CB2BR-Gentranskript-Isoformen [15].

Eine kontrollierte ASD-Studie an autistischen Kindern zeigte, dass die Genexpression für CNR2, nicht jedoch für CNR1, in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) hochreguliert war. Das Ergebnis zeigte, dass die CNR2-Genexpression bei Personen mit ASD im Vergleich zu Kontrollpersonen signifikant höher war. Darüber hinaus war die Genexpression für eines der Enzyme, die für die Synthese des Endocannabinoidanandamids (NAPE-PLD) verantwortlich sind, bei Personen mit ASD deutlich geringer.

Dies könnte zu einem Anstieg der CB2Rs aufgrund einer Abnahme der AEA-Synthese geführt haben, was möglicherweise auf einen verringerten ECS-Tonus bei ASD hinweist [113]. Obwohl ein multifaktorieller und mutmaßlicher Zusammenhang zwischen ECS und ASDs besteht, gibt es keine soliden Biomarker. Andere sind zunehmend davon überzeugt, dass eine medizinische Cannabisbehandlung zu auf Cannabis ansprechenden Biomarkern führen könnte und dass das ECS bei ASDs verändert sein könnte. Unsere Untersuchungen mit BTBR T + tF/J und anderen präklinischen Mausmodellen basieren jedoch auf der Charakterisierung von Verhaltensänderungen [15].

Es mangelt an Grundlagenforschung und klinischer Forschung, obwohl unsere früheren Studien möglicherweise die Entwicklung von Cannabinoiden unterstützen, die auf die ECS-Komponenten abzielen. Diese Ansicht wird unterstützt, da die ECS-Komponenten neuroimmunmodulatorische CB2R-Ziele für ASDs bereitstellen [114].

Es ist wichtig, dass mehr Grundlagen- und klinische Forschung durchgeführt wird und Studien die Ätiologie von ASDs aufklären können, an denen nicht nur multigenetische Risikofaktoren, sondern auch umweltbedingte neurologische Entwicklungsfaktoren in der Gebärmutter beteiligt sind. Angesichts des zunehmenden Wissens über die Veränderung des ECS bei ASD-Patienten erfordert die anfängliche Linderung der ASD-Symptome Studien, um festzustellen, ob die Verwendung von Cannabis und Cannabinoiden das ECS bei ASD-Patienten moduliert.

4.1.6. CB2R-ECS bei Essstörungen

Es ist bekannt, dass das ECS den Appetit moduliert – eine Grundlage für den ergänzenden Einsatz von Cannabinoiden zur Bekämpfung der AIDS-Kachexie – und den Glukosestoffwechsel in der Bauchspeicheldrüse und der Leber reguliert. „Diabesität“ bezieht sich auf den Zusammenhang zwischen Diabetes und Fettleibigkeit.

Auch wenn die häufigste Ursache dieser Stoffwechselstörung ein schlechter Lebensstil ist, ist Diabesität zum Teil mit ECS-Signalen bei Adipositas und Stoffwechsel verbunden. Dies weist darauf hin, dass die Fehlregulation des Darm-ECS und veränderte PCB-Spiegel mit Fettleibigkeit und dem metabolischen Syndrom verbunden sind. Die physiologischen Rollen des ECS im Magen-Darm-Trakt (GIT), der Adipogenese und der Lipogenese stellen einen zunehmenden Zusammenhang zwischen der Dysfunktion des ECS und Fettleibigkeit dar , Metabolisches Syndrom und andere Störungen in der Peripherie.

Die häufigsten Essstörungen sind Norexia nervosa (AN) und Bulimia nervosa (BN), die sich durch abnormales Essverhalten auszeichnen, das im Allgemeinen zu einer starken Nahrungseinschränkung mit Episoden von Essattacken und Erbrechen führt, ohne dass es bei BN zu signifikanten Veränderungen des Körpergewichts und zu einem dramatischen Verlust des Körpergewichts kommt AN [111].

Es wurde gezeigt, dass die hypothalamischen eCBs das Essverhalten bei Tieren und Menschen modulieren, was auf die Rolle des ECS in der Pathophysiologie von Essstörungen hinweist [115,116]. In einer Studie, die an 20 Frauen mit AN, 23 Frauen mit BN und 26 gesunden Frauen durchgeführt wurde, wurden die Niveaus der CB1R- und CB2R-Expression untersucht. Die Studie ergab keine Unterschiede in den CB2R-mRNA-Spiegeln im Blut von AN- und BN-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen, und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen [117,118].

Bisher gibt es nur eine Studie zur menschlichen genetischen Assoziation, um festzustellen, ob das CNR2-Gen an Essstörungen beteiligt ist [119]. An der Studie nahmen insgesamt 204 Personen mit Essstörungen (94 AN und 111 BN) und 1876 gesunde japanische Freiwillige teil.

Es wurde festgestellt, dass der anonyme CNR2-Polymorphismus sowohl mit AN als auch mit BN verknüpft ist. Den Ergebnissen zufolge kommt das R-Allel bei Menschen mit Essstörungen wesentlich häufiger vor als bei Kontrollpersonen. Darüber hinaus gab es bei der Trennung zwischen Patienten mit AN und BN keine Veränderung in der Allelfrequenz. Die Studien zeigen einen Zusammenhang zwischen CB2Rs und Essstörungen in ihrer Gesamtheit, es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen.

4.2. Mögliche Rolle von CB2Rs bei neurologischen und neurodegenerativen Erkrankungen

4.2.1. CB2R-ECS bei der Alzheimer-Krankheit (AD)

Aufgrund der neuroprotektiven Rolle von CB2Rs bei ZNS-Erkrankungen mit neuroinflammatorischen Biomarkern besteht Interesse und Fokus auf das Potenzial der gezielten Bekämpfung von CB2Rs bei der Alzheimer-Krankheit (AD) in mehreren Tiermodellen von AD. AD ist durch die abnormale Ansammlung von Amyloid (A) in senilen Plaques im Gehirn gekennzeichnet, was zu kognitiven Beeinträchtigungen, Gedächtnisverlust und Verhaltensänderungen aufgrund von Neurodegeneration und Entzündungen führt [120].

Studien zeigen, dass die ECBs nachweislich die A-induzierte Mikroglia-Aktivierung und Neuroinflammation verringern [121–123]. In jüngster Zeit haben CB2R aufgrund ihrer Expression in Immunzellen und ihrer verstärkten Expression während einer Entzündung bei der AD-Untersuchung Aufmerksamkeit erregt. Studien zeigten, dass es bei AD-Patienten und Mausmodellen, die pathogene Varianten des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) exprimieren, zu einer erhöhten Expression von CB2Rs im Gehirngewebe kommt [121,124,125].

Frühere Untersuchungen ergaben, dass die genetische Deletion von CB2Rs die Iba1-Färbung erhöhte und die Ablagerung von löslichem A42 und Plaque verschlimmerte [126], was darauf hindeutet, dass CB2Rs eine Schlüsselrolle bei der Verhinderung der Amyloidplaque-Pathologie bei AD spielen [127]. Bei Mäusen verbesserte die Verabreichung von JWH-133 die kognitive Beeinträchtigung, hemmte Neuroinflammation und oxidativen Stress, verringerte die Tau-Hyperphosphorylierung, induzierte eine Vasodilatation [128,129] und steigerte die Glukoseaufnahme, was darauf hindeutet, dass CB2R-Agonisten als Nootropika verwendet werden könnten [130].

Eine kürzlich durchgeführte Studie zur Beurteilung der Rolle von AEAanalog-N-Linoleyltyrosin (NITyr) in APP/PS1-Mäusen, die das AD-Modell nachahmen, zeigte, dass NITyr Neuronen vor A-Schäden schützte, die hauptsächlich durch die CB2Rs vermittelt werden [131]. Interessanterweise haben Rivas-Santisteban et al. [132] zeigten anhand eines APPSw/Indmice-Modells von AD, dass die CB2R-Aktivierung die NMDA-Rezeptor-vermittelte Signalübertragung in primären Hippocampus-Neuronen abschwächt, was auf eine Rolle von CB2Rs bei der AD-Pathogenese schließen lässt. Darüber hinaus wurde bei ADmodel-Mäusen festgestellt, dass die CB2R-Aktivierung durch JWH-015 die Erkennungsfähigkeit neuer Objekte verbessert und gleichzeitig die Mikroglia-vermittelte Neuroinflammation und die dendritische Komplexität regionalspezifisch reguliert (Li et al., 2019) [133] .

Eine parenterale Verabreichung von 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)carbonyl)piperidin (MDA7), ein neuartiger selektiver CB2R-Agonist, hemmte die Aktivierung von Mikrogliazellen und Astrozyten, verringerte das Ausmaß der CB2R-Expression, erhöhte die A-Clearance und verbesserte die Kognition und das Gedächtnis in Nagetier-AD-Modellen [134,135]. In verschiedenen In-vitro- und In-vitro-Studien In vivo-AD-Modellen reduzierte die CB2R-Aktivierung die Menge an neurotoxischen Faktoren und entzündungsfördernden Mediatoren, die von reaktiven Astrozyten und Mikrogliazellen produziert wurden, stimulierte die Proliferation und Migration von Mikrogliazellen und senkte die A-Spiegel [136–138].

Trotz zahlreicher Belege für die Beteiligung von CB2R an der Reduzierung und Verarbeitung von A in einem Mausmodell für AD ist es schwierig, den therapeutischen Wert von Medikamenten auf Cannabisbasis bei AD zu bestimmen [139]. Einige Berichte zeigen, dass Mäuse mit CB2R-Mangel eine Verringerung der Mikrogliazellen und Makrophagen, eine verringerte Expression von proinflammatorischen Zytokinen im Gehirn, verringerte Konzentrationen von löslichem A 40/42 und verbesserte kognitive und Lerndefizite zeigten [121]. In einigen klinischen Studien gibt es widersprüchliche Berichte über das Potenzial des CB2R-Liganden bei AD, und weitere Forschung ist erforderlich, um die potenzielle Rolle von CB2Rs in Menschen- und Tiermodellen von AD zu bestimmen.

4.2.2. CB2R-ECS bei der Parkinson-Krankheit (PD)

Frühere Studien deuteten auf Veränderungen im ECS hin, insbesondere im Zusammenhang mit der Interaktion des dopaminergen Systems und der eCBs in den Basalganglien, die mit Bewegungsstörungen einhergehen, einem der Kennzeichen der Parkinson-Krankheit (PD). PD ist eine Bewegungsstörung, die durch die Degeneration dopaminerger Neuronen gekennzeichnet ist und zu motorischen Funktionsstörungen führt [140,141].

Das Fortschreiten der Krankheit ist durch eine Entzündung durch die Aktivierung von Mikroglia [142] und einen Anstieg der Zytokine [143,144] gekennzeichnet. Die gesammelten Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das ECS ein starkes Potenzial für die Neuroprotektion vor akuten oder chronischen neurodegenerativen Erkrankungen hat [145–149]. Die CB2R-Spiegel waren in Tiermodellen der Parkinson-Krankheit und in postmortalen Studien an Parkinson-Patienten signifikant erhöht, und dieser Anstieg korrelierte signifikant mit einem Anstieg der Mikroglia-Aktivierung, was auf die mögliche Rolle von CB2Rs bei der Parkinson-Krankheit hinweist [61,150]. Studien zeigten eine Herunterregulierung von CB2Rs in der Substantia nigra und im Hippocampus drei Wochen nach der Injektion von 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin (MPTP) bei Mäusen mit MPTP-induziertem Parkinson-Syndrom.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass AM1241, der selektive CB2R-Agonist, DA-Neuronen nach der neurotoxischen Wirkung der MPTP-Behandlung regeneriert [145]. Darüber hinaus zeigten Mäuse, denen CB2R fehlte, eine verstärkte Aktivierung von Mikrogliazellen und eine viel stärkere Verschlechterung von Tyrosinhydroxylase (TH)-haltigen Nigralneuronen in PD-Tiermodellen [150], was die potenzielle neuroprotektive Rolle von CB2Rs unterstützte. In PD-Tiermodellen ∆9-THCV, ein CB2R-Agonist, reduzierte die durch 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) verursachte motorische Hemmung und den durch eine 6-OHDA-Läsion verursachten Verlust TH-positiver Neuronen Substantia nigra nach akuter bzw. chronischer Verabreichung. Allerdings waren CB2Rs in der Substantia nigra der Ratten als Reaktion auf 6-OHDA nur unzureichend hochreguliert.

Im Gegensatz dazu zeigte die Substantia nigra von Mäusen, denen Lipopolysaccharid (LPS) injiziert worden war, eine stärkere Hochregulierung von CB2Rs. Die Autoren vermuten, dass ∆9-THCV die Erhaltung TH-positiver Neuronen verursachte, wahrscheinlich durch die Beteiligung von CB2Rs [151]. In einer anderen Studie wurden die schützende Wirkung von JWH-015 gegen MPTP-induzierte nigrostriatale Degeneration und die Unterdrückung der Aktivierung/Infiltration von Mikroglia durch die Aktivierung von CB2Rs in Betracht gezogen [152]. Darüber hinaus zeigen Berichte, dass BCP oxidativen Stress und Neuroinflammation reduziert, die Gliose und die entzündungsfördernde Zytokinfreisetzung blockiert und die nigrostriatale Degeneration in einem Rotenon(ROT)-induzierten PD-Tiermodell senkt [153].

Wie die präklinischen Studien zeigten auch klinische Studien, dass die Expression von CB2Rs in verschiedenen Gehirnzellen bei Parkinson-Patienten hochreguliert ist. Eine Studie zeigte, dass CB2Rs in Mikrogliazellen, die an verletzten Stellen in der Substantia nigra von PD-Patienten rekrutiert und aktiviert werden, im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöht sind [150]. In einer anderen Studie beobachteten die Autoren, dass CB2R in TH-haltigen Neuronen in der Substantia nigra bei PD-Patienten im Vergleich zu Kontrollpersonen in deutlich geringeren Mengen lokalisiert war [154]. Daher könnten CB2Rs ein vielversprechendes pharmazeutisches Ziel zur Linderung der Parkinson-Symptome und zur Verlangsamung der Krankheitsentwicklung bei der Parkinson-Krankheit sein.

4.2.3. CB2R-ECS bei der Huntington-Krankheit

Die Huntington-Krankheit (HD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die durch die Erweiterung der CAG-Triplett-Wiederholung (Cytosin-Adenin-Guanin) im Gen, das für das Protein Huntingtin (Htt) kodiert, verursacht wird, was zu einem kognitiven Rückgang und abnormalen motorischen Bewegungen (Chorea) führt [1,155 ]. Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für die Huntington-Krankheit und der Bedarf an neuen Therapiezielen steigt [1]. Da das ECS in den Basalganglien reichlich vorhanden ist, kann die Aktivierung oder Hemmung des ECS-Signalwegs einen großen Einfluss auf die motorischen Reaktionen haben [156], und CB2R entwickelt sich zu einem neuen therapeutischen Ziel für die Behandlung und Frühdiagnose der Huntington-Krankheit [157]. Im transgenen R6/2-Huntingtonchorea-Mausmodell mit CAG-Wiederholungslänge wurde gezeigt, dass die CB2R-Expression im Hippocampus, im Gehirn, im Striatum und im Kleinhirn erhöht ist [158].

Studien ergaben auch, dass Mäuse, denen CB2R fehlten, empfindlicher auf Malonat reagierten als die Kontrollgruppe. Darüber hinaus zeigten CB2R-defiziente Mäuse ein verstärktes Auftreten motorischer Defizite und einen erhöhten Schweregrad [159,160]. Die Expression von CB2R war in striatalen Mikroglia in einem transgenen Mausmodell von HD und Patienten erhöht. Darüber hinaus verschlimmerte die genetische Ablation von CB2R die Huntington-Krankheit, und die Verabreichung von CB2R-selektiven Agonisten reduzierte die striatale Neurodegeneration durch Mikrogliaaktivierung [161]. Insgesamt könnten CB2Rs ein potenzielles Ziel sein, und Verbindungen, die CB2R selektiv aktivieren, könnten als potenzielles therapeutisches Mittel bei der Behandlung der Huntington-Krankheit eingesetzt werden.

4.2.4. CB2R-ECS bei Multipler Sklerose

Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Entzündung, Neurodegeneration und Demyelinisierung von Neuronen ohne wirksame Therapie gekennzeichnet ist [162], und Studien zeigten die Rolle von CB2Rs bei entzündlichen Erkrankungen im Zusammenhang mit MS [157,163]. Die Aktivierung von Mikroglia war mit CB2R verbunden Überexpression in einem experimentellen Autoimmunenzephalomyelitis (EAE)-Tiermodell von MS [164]. HU-308, der CB2R-selektive Agonist, reduzierte bei oraler Verabreichung auch die EAE-Symptome, den Axonverlust und die Mikroglia-Aktivierung drastisch [165]. Es wurde auch festgestellt, dass O-1966, ein CB2R-Agonist, die Invasion von Immunzellen reduziert, das Rollen weißer Blutkörperchen und die Adhäsion an zerebrale Mikrogefäße verringert und die neurologische Funktion nach einer Beeinträchtigung der EAE-Progression verbessert [166].

Zusätzliche Untersuchungen an EAE-Tiermodellen zeigten, dass BCP Mikrogliazellen, CD4+- und CD{1}}-T-Lymphozyten sowie Zytokine signifikant hemmt, die Axonaldemyelinisierung verringert und das Th1/Treg-Immungleichgewicht durch die Aktivierung von CB2Rs moduliert [167] . Maresz et al. [164] berichteten auch, dass die CB2R-Expression durch enzephalitogene T-Zellen die EAE-assoziierte Entzündung reduzierte. Darüber hinaus zeigten CB2R-defiziente T-Zellen im ZNS während der EAE eine verringerte Apoptose, eine erhöhte Proliferation und eine erhöhte Produktion von entzündlichen Zytokinen, was zu einer schweren klinischen Erkrankung führte Die zentrale neuronale Demyelinisierung, die bei MS auftritt, ist ein weiteres Tiermodell für MS [168]. Bei TMEV-IDD-Mäusen zeigten die CB1R- und CB2R-Agonisten verbesserte klinische Vorteile durch immunmodulatorische und entzündungshemmende Mechanismen [169,170], was ein weiterer Beweis für die Rolle von CB2Rs bei MS ist. Postmortale und klinische Studien zeigten ebenfalls die Beteiligung von CB2Rs bei MS. Ein Zusammenhang zwischen dem CB2R-Polymorphismus rs35761398 (Q63R) und MS wurde in einer Studie gefunden, die an insgesamt 100 iranischen MS-Patienten und 100 gesunden Kontrollpersonen durchgeführt wurde [171].

Es gibt Hinweise darauf, dass MS-Patienten eine signifikant erhöhte CB2-Expression in B-Zellen aufwiesen, nicht jedoch in T- oder NK-Zellen [172]. Yiangouet al. [173] wiesen auf einen höheren Gehalt an Mikrogliazellen in menschlichen postmortalen Rückenmarksproben hin. Es zeigte sich, dass T-Lymphozyten, Astrozyten und sowohl perivaskuläre als auch reaktive Mikrogliazellen ebenfalls CB2Rs in postmortalen Hirngeweben von MS-Spendern exprimieren [174]. Diese Ergebnisse legen nahe, dass CB2Rs eine neuroprotektive Funktion in der MS-Pathologie spielen und dass die gezielte Behandlung von CB2Rs bei der Behandlung von Symptomen und neurologischen Problemen bei MS-Patienten hilfreich sein könnte.

4.2.5. CB2R-ECS bei Amyotropher Lateralsklerose

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine degenerative Erkrankung, die die Hirnrinde, den Hirnstamm und die Motoneuronen des Rückenmarks betrifft. Die Verschlechterung sowohl der oberen als auch der unteren Motoneuronen ist das Hauptmerkmal des Krankheitsverlaufs [121,175]. Die Beteiligung von CB2Rs an ALS wurde in verschiedenen Studien nachgewiesen. Nach selektiver Aktivierung von CB2Rs bei Tieren wurde eine Verringerung der Motoneuron-Degeneration und der Erhalt der motorischen Funktion bei ALS beobachtet [176–178]. TDP-43-transgene Mäuse und postmortale Probenstudien zeigten, dass es zu einer Hochregulierung von CB2Rs in aktivierten Mikrogliazellen kommt [173,179]. Studien zeigten auch, dass das Überlebensintervall nach ALS-Beginn nach der Gabe des CB2R-Agonisten AM1241, beginnend mit Symptombeginn, um 56 % verlängert wurde [176]. Darüber hinaus haben Kim et al. [177] berichteten über eine Verringerung der Anzeichen einer Krankheitsprogression, wenn AM1241 nach dem Einsetzen der Anzeichen in einem ALS-Mausmodell (hSOD1(G93A) transgene Mäuse verabreicht wurde. Eine weitere Studie wurde durchgeführt, um die neuroprotektive Wirkung des Phytocannabinoid-basierten Arzneimittels Sativex® unter Verwendung von SOD1G93A-mutierten Mäusen zu bewerten , ein experimentelles Modell von ALS, zeigte einen signifikanten Anstieg von CB2Rs [180]. Alle diese Beweise deuten darauf hin, dass CB2R eine Rolle bei der Verhinderung des Fortschreitens von ALS spielt. Daher könnten CB2Rs als vielversprechendes Ziel für therapeutische Ansätze bei ALS angesehen werden.

4.2.6. CB2R-ECS bei Epilepsie

Epilepsie ist eine häufige neurologische Erkrankung, von der weltweit mehr als 70 Millionen Menschen betroffen sind. Die derzeit verfügbaren Antiepileptika sind nicht in der Lage, epileptische Anfälle bei der Mehrzahl der Patienten zu kontrollieren [181], und daher besteht ein Bedarf an neuen therapeutischen Zielen für wirksame Antiepileptika. Es gibt Belege für die Rolle des ECS bei Epilepsie [182,183] und Studien zeigten, dass CBD in präklinischen [184] und klinischen Studien [185,186] bei der Behandlung epileptischer Anfälle wirksam war. Die Rolle von CB2Rs bei epileptischen Anfällen wurde in anderen Studien dokumentiert [33,187]. Eine Studie zeigte, dass der selektive CB2R-Antagonist AM630 einen durch Palmitoylethanolamid (PEA) induzierten Anstieg der Latenz der Anfallsauslösung hemmte und die Anfallsdauer in einem akuten Pentylentetrazol (PTZ)-Rattenanfallsmodell verkürzte [188]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Verabreichung von BCP die Anfallsaktivität in einem Mausmodell verbessert [189]. Trotz der Beweise, die die Rolle von CB2Rs bei der Kontrolle von Anfällen bei Tieren belegen, fanden nur wenige Studien einen möglichen Zusammenhang zwischen der Aktivierung von CB2Rs und der Kontrolle von Anfällen. In einer Studie mit HU-308, einem selektiven CB2R-Agonisten, zeigte HU-308 keine antiepileptische Wirkung und AM630 erhöhte die Anfallsschwere [190]. Darüber hinaus erhöhte der CB2R-Agonist AM1241 die Anfallsintensität in einem PTZ-Modell [191], und AM630 und SR144528 können die Anfallsanfälligkeit erhöhen [190]. Studien mit genetisch manipulierten Mäusen ergaben, dass CB2R-Knockout-Mäuse eine erhöhte epileptische Anfälligkeit aufweisen und eine Verringerung der CB2R-Aktivität mit einer erhöhten Anfälligkeit verbunden war [192]. Insgesamt belegen die gesammelten Beweise die Beteiligung von CB2Rs an der Pathophysiologie epileptischer Anfälle. Die verstärkte Expression von CB2Rs im Gehirn bei verschiedenen Krankheitszuständen, einschließlich Epilepsie, macht sie zu einem wichtigen Ziel für die Neuroprotektion, und daher könnten CB2Rs als mögliches Ziel für die Behandlung von Epilepsie dienen.

4.2.7. CB2R-ECS bei traumatischer Hirnverletzung

Eine traumatische Hirnverletzung (TBI) wird durch eine mechanische Verletzung des Gehirns verursacht, die zur Bildung eines Hämatoms führt, das letztendlich zu langfristigen Komplikationen und zum Tod führt [193]. Es gibt Hinweise darauf, dass CB2Rs an der Modulation der Pathophysiologie von TBI beteiligt sind. Studien mit dem CB2R-Agonisten O-1966 bei Mäusen mit TBI zeigten, dass die Verabreichung von O-1966 die Störung der Blut-Hirn-Schranke und die neuronale Degeneration abschwächte [194] und akute neuroprotektive Wirkungen hervorrief [195]. , Unterstützung einer Rolle von CB2Rs bei der Behandlung von TBI. Es gibt auch Berichte, die einen Anstieg der CB2R-Expression bei Mäusen mit Schädel-Hirn-Trauma im Zusammenhang mit neurologischen Ödemdefiziten zeigen. In dieser Studie fanden die Autoren eine positive Korrelation zwischen der Expression von CB2Rs und TBI [59]. In einer anderen Studie zielte die Untersuchung darauf ab, die möglichen Auswirkungen der CB2R-Agonisten HU-910 und HU-914 in zu bewerten die Pathophysiologie von TBI bei Mäusen, Magid et al. [196] zeigten eine verbesserte Neuroprotektion und Erholung des neurologischen Verhaltens. In einer kürzlich durchgeführten Studie schützte der selektive CB2R-Agonist JWH133 die Schädigung der weißen Substanz durch PERK-Signalisierung in einem Rattenmodell einer traumatischen Hirnverletzung [197].

5. Schlussfolgerungen und zukünftige therapeutische Perspektiven

Die Entlarvung des Mythos, dass CB2Rs nur in der „Peripherie“ vorkommen, und das Fehlen berauschender Wirkungen dieser Rezeptoren steigerte das Interesse an der Untersuchung dieser Rezeptoren als therapeutisches Ziel bei neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen erheblich. Derzeit können wir mit den teilweise wirksamen Behandlungen für die meisten dieser Erkrankungen nicht ganz zufrieden sein, und daher ist mehr Forschung für neue Therapieziele mit neuartigen Strategien, einschließlich künstlicher Intelligenz (KI), erforderlich, die bessere Vorhersagen und therapeutische Ergebnisse mit minimalen Nebenwirkungen ermöglichen könnten.

Die rasante Explosion der Cannabinoidforschung könnte auch die aktuelle Landschaft durch den Einsatz von In-vitro- und In-vivo-Technologien verändern, die unser Verständnis der potenziellen Rolle von CBRs bei neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen verbessern werden. Trotz der jüngsten Fortschritte haben der Rückzug des FAAH-Inhibitors während klinischer Studien und die Nebenwirkungen aufgrund des CB1R-Antagonisten gegen Fettleibigkeit zu vorsichtigen Ansätzen in klinischen Studien geführt. Es ist ermutigend, dass klinische Studien, die auf CB2R abzielen, und die Zulassung von Nabiximols für epileptische Anfälle durch die Food and Drug Administration (FDA) die Targeting-Komponenten des CB2R-ECS in eine pharmakotherapeutische Strategie umwandeln.

Die in dieser Übersicht enthaltenen Ergebnisse zeigten, dass CB2Rs in neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen stark exprimiert werden und dass selektive CB2R-Liganden vielversprechende Auswirkungen auf die symptomatische Behandlung dieser Erkrankungen haben. Weitere Studien sind erforderlich, um die Beteiligung von CB2Rs an diesen Erkrankungen zu bewerten und dabei das gesamte Spektrum der verfügbaren Instrumente zu nutzen, um die CB2Rs und ihre selektiven Liganden in Tiermodellen sowie in kontrollierten klinischen Studien zu untersuchen. Solche zukünftigen Studien müssen translationale und klinische Profile sowie In-vivo- und In-vitro-Modelle umfassen, die menschliche CB2Rs exprimieren. Darüber hinaus wird eine sorgfältige Bewertung der Nebenwirkungen, die mit der chronischen Behandlung von CB2R-Liganden einhergehen, weitere Einblicke in die mögliche Rolle von CB2Rs bei der Regulierung neurophysiologischer und Verhaltensfunktionen liefern. Das wachsende Forschungsinteresse an eCBome, die Störungen in seiner Regulierung, veränderte eCBs-Spiegel und Entdeckungen der damit verbundenen genetischen Polymorphismen bieten Angriffspunkte für therapeutische Interventionen bei neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen. Tatsächlich wurden die Dichte der eCB-Rezeptoren und die eCB-Spiegel als mögliche Biomarker bei neuropsychiatrischen Erkrankungen vorgeschlagen.

Angesichts der zunehmenden Hinweise darauf, dass CB2Rs im Gehirn beteiligt sind, bedarf die funktionelle Rolle der CB2R-Neuro-Immun-Achse bei der pathophysiologischen Signalübertragung bei der Entwicklung psychiatrischer Störungen weiterer Untersuchungen. Bemerkenswert ist auch, dass die Bestimmung der Kristallstrukturen von CB1R und CB2R eine Yin-Yang-Beziehung und ein funktionelles Profil von CB2R-Antagonismus gegenüber CB1R-Agonismus offenbart [43,133,198]. Dies unterstreicht einen weiteren Bereich, in dem CB1R und CB2R wahrscheinlich sowohl unabhängig als auch/oder kooperativ funktionieren und der von der Entwicklung kritischer medizinischer Anwendungen profitieren wird. Es gibt Einschränkungen und Bedenken hinsichtlich der Verwendung von CB2R-Medikamenten bei neurologischen Erkrankungen, da sie in der Peripherie reichlich vorkommen und periphere Nebenwirkungen haben können, während sie bei ZNS-Erkrankungen im Zusammenhang mit Neuroinflammationen nützlich sein können. 

Es sollte betont werden, dass eine direkte pharmakologische oder genetische Manipulation des ECS eine andere Wirkung hervorrufen könnte als die, die Phytocannabinoide hervorrufen. Darüber hinaus wird die Forschung zur Bewertung der zahlreichen Verbindungen in Cannabis sowie Terpenen und Flavonoiden unser Verständnis dieses natürlichen eCB bei neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen erweitern und zu neuen Biomarkern und therapeutischen Wirkstoffen beitragen.

Autorenbeiträge: BGK hat die Literatur durchsucht und den ersten und die folgenden Entwürfe des Manuskripts verfasst. ESO betreute und überarbeitete das Manuskript. HI und YH halfen bei der Literaturrecherche und beim Verfassen des Manuskripts. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung: Die Universität Yamanashi und das Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science unterstützten die Arbeit und die gemeinsame Forschung von Dr. Ishiguro und Dr. Horiuchi. Die Forschung in der Gruppe von Dr. Onaivi zusammen mit Dr. Berhanu Kibret wird durch das NIAAA-NIH-Stipendium AA027909, die William Paterson University und den Dekan von CoSH, Dr. Venkat Sharma, unterstützt. Die CoSH-Fonds unterstützen Studenten und die Tierlaboreinrichtung.

Erklärung des Institutional Review Board: Nicht zutreffend.

Einverständniserklärung: Nicht anwendbar.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit: Nicht zutreffend.

Interessenkonflikte: Die Autoren erklären, dass kein potenzieller Interessenkonflikt besteht.

Abkürzungen

6-OHDA, 6-Hydroxydopamin; AC, Adenylylcyclase; AD, Alzheimer-Krankheit; AEA, Anandamid; KI, künstliche Intelligenz; ALS, Amyotrophe Lateralsklerose; AN, Anorexia nervosa; APP, Amyloid-Vorläuferprotein; ASD, Autismus-Spektrum-Störung; A, -Amyloid; BCP, -Caryophyllen; BN, Bulimia nervosa; CB1R, Cannabinoid-Typ-1-Rezeptor; CB2R, Cannabinoid-Typ-2-Rezeptor; CBD, Cannabidiol; CMS, chronisch leichter Stress; ZNS, zentrales Nervensystem; CPP, bedingte Ortspräferenz; D1Rs, Dopamin-Typ-1-Rezeptoren; EAE, Autoimmunenzephalomyelitis; eCBome, Endocannabinoidom; eCBs, Endocannabinoide; ECS, Endocannabinoid-System; ERK, 1/2extrazelluläre signalregulierte Kinase; FDA, Lebensmittel- und Arzneimittelverwaltung; GIT, Magen-Darm-Trakt; GPCRs,G-Protein-gekoppelte Rezeptoren; HD, Huntington-Krankheit; JNK, Jun N-terminale Proteinkinase; Kir, innerlich gleichrichtende Kaliumströme; LPS, Lipopolysaccharid; MAPK, Mitogen-aktivierte Proteinkinase; MDA7, 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)carbonyl)piperidin; MPTP,1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin; MS, Multiple Sklerose; NAc, Nucleus accumbens; NITyr, N-Linoleyltyrosin; NMDA, N-Methyl-D-aspartat; PD, Parkinson-Krankheit; PEA, Palmitoylethanolamid; PI3K, Phosphoinositid-3-kinase; PPI, Vorimpulshemmung; PTZ, Pentylentetrazol; ROT, Rotenon; TBI, traumatische Hirnverletzung; TH, Tyrosinhydroxylase; TMEV-IDD, Theiler-Murinenzephalomyelitis-Virus-induzierte demyelinisierende Krankheit; VTA, ventraler tegmentaler Bereich; ∆9-THC,Delta-9-Tetrahydrocannabinol.

Verweise

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