Neue Behandlung für die Alzheimer-Krankheit: Fluoxetin und Weizengras

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Teil Ⅰ: Abschwächende Wirkungen von Fluoxetin und Triticum aestivum gegen die Aluminium-induzierte Alzheimer-Krankheit bei Ratten: Die möglichen Folgen für Hepatotoxizität und Nephrotoxizität

Karema Abu-Elfotuh, Ghada M. Ragab, Ahmad Salahuddin, Lubna Jamil und Ekram Nemr Abd Al Haleem

Abstrakt:Hintergrund:Alzheimer-Krankheit(AD) ist eine chronische neurologische Erkrankung, die zu erheblichen kognitiven Beeinträchtigungen führt. Leber- und Nierenfunktionsstörungen können AD verschlimmern (Alzheimer-Krankheit) durch Störung der -Amyloid-Homöostase an der Peripherie und durch Verursachung von Stoffwechselstörungen.Weizengrass(Triticum aestivum) hat nachweislich antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften. Diese Arbeit zielt darauf ab, die Wirkung von Aluminium auf neuronale Zellen, seine Folgen auf Leber und Nieren und die mögliche Rolle von Aluminium zu untersuchenFluoxetinundWeizengrassSaft bei der Abschwächung dieser pathologischen Zustände. Methode: Ratten wurden in fünf Gruppen eingeteilt. Kontrolle, AD(Alzheimer-Krankheit)(AlCl3), Fluoxetin (Fluoxetin und AlCl3),Weizengrass(Weizengras und AlCl3) und Kombinationsgruppe (Fluoxetin, Weizengrass, und AlCl3). Alle Gruppen wurden fünf Wochen lang täglich unterschiedlichen Behandlungen zugeteilt. Schlussfolgerungen: AlCl erhöhte Leber- und Nierenenzyme, Überproduktion von oxidativem Stress und Entzündungsmarkern. Außerdem Akkumulation von Tau-Protein und A, Erhöhung von ACHE und GSK-3, Herunterregulierung von BDNF und -catenin-Expression im Gehirn. Histopathologische Untersuchungen von Leber, Niere und Gehirn bestätigten diese Toxizität während der Behandlung von AD(Alzheimer-Krankheit)Gruppen mitFluoxetin, Weizengrass, oder eine Kombination, die toxische Beleidigungen lindert. Fazit: Fluoxetin uWeizengrassKombination zeigte eine signifikantere neuroprotektive Wirkung bei der Behandlung von AD(Alzheimer-Krankheit)als Fluoxetin allein und hat eine schützende Wirkung auf Leber- und Nierengewebe.

Schlüsselwörter:Alzheimer; Triticum; -catenin; GSK-3 ; -Amyloid; Tau-Protein; BDNF; Hepatotoxizität; Nephrotoxizität

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3. Diskussion

Aufgrund seines niedrigen Preises wird Kochgeschirr aus Aluminium immer noch in vielen ägyptischen Küchen verwendet, insbesondere in ländlichen Gebieten, sowie in vielen anderen entwickelten Ländern. Unsere Studie konzentrierte sich auf die Auswirkungen von Aluminium auf die psychische Gesundheit und seine Folgen auf die Leber und die Nieren und die mögliche Rolle von AluminiumWeizengrassSaft allein oder in Kombination mitFluoxetinbei der Dämpfung dieser Effekte.

In unseren Experimenten wurde der AlCl3-Gruppe fünf aufeinanderfolgende Wochen lang täglich AlCl3 (70 mg/kg ip) injiziert; Die Ergebnisse dieser Gruppen zeigten die Induktion von AD (Alzheimer-Krankheit), was durch Verhaltenstests (MWT) nachgewiesen wurde.

In Bezug auf die histologische Bewertung verursachte die Exposition gegenüber AlCl3 schwere und auffällige histopathologische Veränderungen im Hippocampus, einschließlich neuronaler Degeneration in verschiedenen Regionen des Hippocampus und zytoplasmatischer Vakuolisierung, Blutung und Gliose, was mit einer früheren Studie identisch war 30. Da es glutamaterge, monoaminerge und cholinergen Axonenden ist der Hippocampus der früheste und am stärksten betroffene Bereich im Gehirn bei AD (Alzheimer-Krankheit) [31].

AlCl3 ist an Stoffwechsel- und Redoxprozessen im Zentralnervensystem beteiligt, und seine Anwesenheit im Blut ist mit einem erhöhten AD-Risiko verbunden.Alzheimer-Krankheit) [32]. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten eine signifikante Veränderung verschiedener biochemischer Gehirnparameter in der AlCl3-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Es gibt eine signifikante Erhöhung der Spiegel von GSK-3 , TAU, A und ACHE und eine signifikante Abnahme von -catenin, BDNF und Neurotransmitter (DA, 5HT und NE). Oxidativer Stressstatus und Entzündung wurden festgestellt, gekennzeichnet durch eine signifikante Abnahme von SOD und TAC mit einem signifikanten Anstieg von MDA, IL-1 und TNF- . Diese Ergebnisse stimmen nicht mit früheren Studien überein [33-36].

GSK-3 und -catenin sind Marker des Wnt/-catenin-Signalwegs. Die Wnt/-Catenin-Signalübertragung wird im alternden Gehirn herunterreguliert, was zu einer verminderten Neurogenese und einem kognitiven Rückgang führt [37]. Die Wnt/-Catenin-Signalgebung ist ein essentielles Signalgebungssystem, das eine Vielzahl biologischer Aktivitäten steuert, einschließlich des Zellüberlebens. Es wird angenommen, dass GSK-3 eine entscheidende molekulare Verbindung zwischen senilen Plaques und neurofibrillären Verwicklungen darstellt, zwei histologische Kennzeichen von AD (Alzheimer-Krankheit). Zwei Effekte folgen der Erhöhung von GSK-3, der erste davon ist die TAU-Hyperphosphorylierung, die zu neurofibrillären Verwicklungen und neuronalem Tod führt; der zweite Effekt ist der Abbau von -catenin, der wiederum die A-Bildung induziert [38,39].

Darüber hinaus wird angenommen, dass GSK-3 eine Funktion im Cholinstoffwechsel spielt, einschließlich der Kontrolle von ACHE [40]. Die ACHE-Aktivität im Gehirn spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung einer normalen Gehirnfunktion. Eine chronische Exposition gegenüber AlCl könnte die Lipidperoxidation erhöhen, die durch die Bildung freier Radikale und ROS verursacht wird, was zu einer Schmerzaktivität und einem verringerten Acetylcholin führt, was die Wahrnehmung und das Gedächtnis beeinträchtigt [41].

Es ist erwiesen, dass proinflammatorische Zytokine, insbesondere IL-1ß, die BDNF-Expression in kognitionsbezogenen Hirnregionen, einschließlich des Hippocampus, herunterregulieren können [42]. BDNF hat wesentliche physiologische Aktivitäten sowohl im peripheren als auch im zentralen Nervensystem [43]. BDNF kann das Überleben, Wachstum, die Differenzierung und Entwicklung von Neuronen fördern und spielt eine entscheidende Rolle bei der neuralen Struktur und funktionellen Plastizität. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Veränderungen der zerebralen BDNF-Spiegel und des BDNF-TrkB-Signalwegs eine Rolle bei der Ätiologie von AD spielen könnten.Alzheimer-Krankheit) [44].

Da bekannt ist, dass Neuroinflammation mehrere BDNF-bezogene Signalwege beeinflusst, geht eine aktuelle Theorie davon aus, dass diese niedrigen BDNF-Spiegel auf den chronisch entzündlichen Zustand des Gehirns bei AD zurückzuführen sind.Alzheimer-Krankheit). Die Aktivierung von Gliazellen kann entzündungsfördernde und entzündungshemmende Zytokine und reaktive Sauerstoffspezies erhöhen, was zur neuronalen Funktionsmodifikation und Neurotoxizität beiträgt, wie bei verschiedenen Gehirnerkrankungen beobachtet wurde [45].

TNF hat auch schädliche Folgen für die synaptische Übertragung und Plastizität, wie z. B. langfristige Aktivierung und synaptische Skalierung, die für Lernen und Gedächtnis unerlässlich sind [46]. Im Alter, bei Verletzungen und verschiedenen Krankheitszuständen kann TNF schädlich und sogar giftig werden. TN ist, wie die meisten Zytokine, in einem gesunden erwachsenen Gehirn relativ niedrig, in neurodegenerativen Gehirnen jedoch ziemlich hoch, und eine Neuroinflammation kann Jahre vor dem Tod neuronaler Zellen diagnostiziert werden [47].

Darüber hinaus stört die Neurotoxizität von Aluminium den Tetrahydrobiopterinspiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit, was zu einem Abfall der Neurotransmitterspiegel im Gehirn führt [36]. Dieser Abfall ist mit verringerten BDNF-Spiegeln verbunden, die trophische Auswirkungen auf serotonerge und katecholaminerge Neuronen haben [48-50].

Cistanche-Vorteil: Verbesserung der Gedächtnisfunktion

Andererseits zeigten die Folgen der AlCl3-Aufnahme in der Versuchsgruppe eine deutliche Verschlechterung und Toxizität im Leber- und Nierengewebe. Eine histologische Untersuchung ergab mehrere nachteilige morphologische Anomalien in den Nieren- und Lebergeweben der AlCl3-Gruppe in der aktuellen Untersuchung.

Unsere Ergebnisse zeigten einen signifikanten Anstieg der ALT-, AST-, ALP-, Kreatinin- und Harnstoffspiegel im Serum sowie oxidativen Stress, Entzündungsstatus und Apoptose sowohl im Leber- als auch im Nierengewebe, gekennzeichnet durch einen signifikanten Anstieg der IL-Spiegel{{0} }, TNF-, NF-kB, NO, MDA und Caspase 3-Aktivität mit einer signifikanten Abnahme der SOD- und TAC-Spiegel. Darüber hinaus fanden wir einen signifikanten Anstieg der Serum-TC- und TAG-Spiegel und einen signifikanten Rückgang der HDL-Spiegel. Diese Ergebnisse stimmen mit früheren Studien überein [51-55].

Hepatotoxizität und Nephrotoxizität können durch AlCl verursacht werden; Ablagerungen im Gewebe. Höhere Leber- und Nierenfunktionsindikatoren sind die vorherrschenden Anzeichen einer AlCl-Hepatotoxizität und -Nephrotoxizität [54,56]. Die Exposition gegenüber AlCl3 führt zu Lebernekrose, erheblichen Zellmembranschäden und der anschließenden Freisetzung von intrazellulären Enzymen und Bilirubin in den Blutkreislauf [51]. Die möglichen Mechanismen des Nieren-Hirn-Crosstalks in Bezug auf entzündliche Moleküle basieren auf der Tatsache, dass Zytokine, einschließlich IL-1 , IL-6, TNF-c, die häufig an der Bildung von CNE beteiligt sind, kann entfernte Organe wie das Gehirn beeinflussen [55].

Ein weiterer kritischer Aspekt der Entzündungshypothese ist oxidativer Stress und sein schädigendes und pathogenes Potenzial durch die Verzerrung von Proteinen, Lipiden, Nukleinsäuren, Organfunktionsstörungen und Apoptose [57]. Ein abweichender Lipidstoffwechsel wurde mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Alzheimer in Verbindung gebracht.Alzheimer-Krankheit), da die Leber das wichtigste periphere Organ ist, das für den Fettstoffwechsel verantwortlich ist [58].

Die Hepatotoxizität und Nephrotoxizität können AD verschlimmern (Alzheimer-Krankheit)-Status durch die Unfähigkeit, die A-Homöostase an der Peripherie aufrechtzuerhalten, da sie eine wesentliche Rolle bei der Eliminierung von A aus dem Kreislauf spielen [15,17].

Unsere Studie verwendetFluoxetin, Weizengrassund ihre Kombination in den Behandlungsgruppen, um ihre mögliche Rolle bei der Linderung von AD zu untersuchen (Alzheimer-Krankheit) Symptome und Abschwächung ihrer Auswirkungen auf Leber- und Nierengewebe.

Die Ergebnisse unserer Arbeit zeigten eine signifikante Linderung aller gemessenen Gehirn-Biomarker, die durch eine Verbesserung des oxidativen Stresses und des Entzündungsstatus, des Verhaltenstests, der histopathologischen Untersuchung und der Marker des Wnt/-Catenin-Wegs im Gehirn aufgezeigt wurden. Die beste Verbesserung wurde in der Kombinationsgruppe festgestellt, gefolgt von derFluoxetinGruppe, und dann dieWeizengrassGruppe. Die Verbesserung der Kognition und des Gedächtnisses wird von einer verbesserten Leber- und Nierenfunktion, oxidativem Stress und Entzündungsstatus begleitet.

Fluoxetinist ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, der das Gedächtnis und die kognitive Funktion verbessern und Depressionen und Angstzustände bei AD lindern kann.Alzheimer-Krankheit) Patienten.Fluoxetinwurde gezeigt, dass es in der Lage ist, die -Amyloid-Produktion zu hemmen und neuronale Degeneration zu verhindern, da es die Wnt/ -Catenin-Signalgebung wiederherstellen kann, indem es die GSK-3-Phosphorylierung verstärkt und den -Catenin-Spiegel erhöht [20-22].

Weizengrasskann Antioxidantienspiegel wie SOD, Katalase und reduziertes Glutathion wiederherstellen [59].Weizengrasskann Schäden durch freie Radikale an Leberzellen verhindern und beheben. Chlorophyll scheint dabei die wichtigste Komponente zu sein. Chlorophyll wird schnell in den Blutkreislauf aufgenommen und hilft bei der Leberreinigung, dem Blutzucker und der Verbesserung des Blutflusses, dem Aufbau des Immunsystems und der Entgiftung [Beleg].WeizengrassSaft erhöhte Nierenfunktionsmarker (Harnstoff, Kreatinin und Harnsäure). Es enthält Vitamin C und phenolische Verbindungen, die die Entgiftung der Leber- und Nierenorgane und die Blutreinigung von Schadstoffen induzieren [61].

TNF-, IL-1 und IL-6 sind proinflammatorische Zytokine, die durch Modulation des oxidativen Zustands Leberschäden und letztendlich Organzerstörung verursachen [62]. Der Endotoxinschock wird durch TNF- vermittelt, das auch die Caspase-abhängige apoptotische Signalgebung fördert [63]. Eine übermäßige Bildung von ROS löst gefährliche oxidative Ereignisse aus, und NF-kB aktiviert verschiedene Gene, die mit einem oxidativen Zustand assoziiert sind, wie Glutathionperoxidase und SOD[64].WeizengrassIn früheren Untersuchungen wurde gezeigt, dass Komponenten über die Hemmung der NF-kB-Aktivierung antioxidative und entzündungshemmende Wirkungen haben [65]. Weizengras reduzierte unseren Erkenntnissen zufolge die Bildung und Freisetzung dieser Entzündungsmediatoren dramatisch.

Das hat unser Fund ergebenWeizengrasswar in der Lage, die Wnt/-Catenin-Signalgebung wiederherzustellen, GSK3 zu hemmen, was wiederum den Spiegel von -Catenin erhöhte. Das Ergebnis dieses Weges ist die Hemmung der Bildung von A-Plaques und des Schutzes vor NFTs.

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4. Materialien und Methoden

4.1.Tiere

In der aktuellen Studie wurden 50 erwachsene männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von etwa 280-320 g verwendet. Ratten wurden von der Nile Co. for Pharmaceuticals and Chemical Industries, Kairo, Ägypten, bezogen. Sie wurden in Edelstahlkäfigen untergebracht, drei bis vier pro Käfig, bei einer Temperatur von 25 ± 1 Grad mit abwechselnden 12-Stunden-Hell- und Dunkelzyklen. Die Ratten wurden unter den gleichen geeigneten Bedingungen gehalten und mit ihrem täglichen Nahrungsbedarf an Standard-Diätpellets (El-Nasr, Abu Zaabal, Kairo, Ägypten) versorgt, die nicht weniger als 20 % Protein, 5 % Ballaststoffe, 3,5 % Fett, 6,5 % Asche enthielten , und eine Vitaminmischung; Wasser wurde ad libitum gegeben.

4.2. Ethische Erklärung

Das Protokoll dieser Studie wurde vom „Al-Azhar University – Institutional Animal Care and Use Committee“ (297/2020) genehmigt. Während der gesamten Versuchsdauer wurden alle Anstrengungen unternommen, um den Leidensdruck der Ratten zu verringern.

4.3.DruQs und Chemikalien

WeizengrassPulver wurde von Bioglan Superfoods (Surrey, England, UK) bezogen,FluoxetinHCl(CAS#:56296-78-7) und Aluminiumchloridhydrat (AlCl3.6H2O, CAS#:7784-13-6) wurden von Sigma Chemical Co. (St.Louis, MO, USA) bezogen. Alle anderen Chemikalien und Materialien waren im Handel erhältlich und von hoher Qualität.

DasWeizengrassLösung wurde durch Auflösen von 1 g hergestelltWeizengrassPulver in 1 0 ml destilliertem Wasser, 6 h aufbewahrt und vor der oralen Verabreichung gut geschüttelt [66]. Eine AlCl-Lösung wurde durch Auflösen von 20 mg AlCl3 in 1 ml destilliertem Wasser hergestellt und mit 0,1 M phosphatgepufferter Kochsalzlösung auf pH 7,4 eingestellt [67].FluoxetinHCl wurde in einem destillierten Äquivalent zu 10 mg/ml gelöst [68].

4.4. Experimentelles Design

Die Ratten wurden in fünf Gruppen (n=10) eingeteilt und fünf Wochen lang verschiedenen Behandlungen zugeteilt. Gruppe 1 diente als Kontrolle und erhielt täglich destilliertes Wasser. Gruppe 2 wurde täglich AlCl3 (70 mg/kg ip) injiziert[69].AD(Alzheimer-Krankheit) Ratten in Gruppe 3 wurden erhaltenFluoxetin(10 mg/kg, po)[70]. ANZEIGE(Alzheimer-Krankheit) wurden Ratten in Gruppe 4 behandeltWeizengrass(100 mg/kg, po)[71]. ANZEIGE(Alzheimer-Krankheit) Ratten in Gruppe 5 wurde eine Kombination aus Fluoxetin (10 mg/kg, po) und injiziertWeizengrass(100 mg/kg, po).

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5. Schlussfolgerungen

Fluoxetinund Triticum haben eine verbessernde Wirkung auf Aluminium-induzierte AD (Alzheimer-Krankheit) bei Ratten. Sie haben eine neuroprotektive Wirkung, da sie kognitive Defizite wiederherstellen, die Acetylcholinesterase-Enzymaktivität und den Monoaminspiegel erhöhen, neuronale Degeneration verhindern und oxidativen Stress und Entzündungen reduzieren können. Darüber hinaus lindern sie Anomalien, die zu diesem Zeitpunkt in der Leber oder den Nieren auftreten, was ihre Anfälligkeit für AD erhöhen kann.Alzheimer-Krankheit). Außerdem ist die Kombination vonFluoxetinund Triticum zeigten signifikantere Wirkungen bei der Behandlung von AD alsFluoxetinallein. Um diese vorteilhaften Ergebnisse zu bestätigen, sind weitere klinische Studien an älteren Menschen erforderlich, um die genaue Dosis zu bestimmenFluoxetinundWeizengrass.

Cistanche-Ergänzung: Verbesserung der Gedächtnisfunktion

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