Nichtkodierende RNAs bei erblichen Nierenerkrankungen Teil 2

4.1.2. miR-21

miR-21 wird als evolutionär konservierte onkogene miRNA in vielen Organen wie Herz, Lunge und Nieren exprimiert [62]. miR-21 wird bei soliden und hämatologischen Malignomen aktiviert, was die Tumorentstehung fördert, indem es die Proliferation und Apoptose von Krebszellen reguliert [63]. Es wurde auch berichtet, dass miR-21 die Apoptose hemmt und Entzündungen und Fibrose in den Nieren fördert [29]. Studien haben Ähnlichkeiten zwischen abweichenden Signalwegen und pathologischen Störungen zwischen Tumoren und PKD aufgedeckt [64]. miR-21 wird auch in Zystennieren von Pkd1-bedingten Knockout-Mäusen (Pkd1flflox/flflox: Pkhd1-Cre-Mäuse), Pkd2-bedingten Knockout-Mäusen (Pkd2flflox/flflox: Pkhd1-Cre-Mäuse) hochreguliert und HNF1B-bedingte Knockout-Mäuse (Hnf-1 flflox/flflox: Pkhd1-Cre-Mäuse) und in menschlichen ADPKD-Nieren [36]. miR-21 kann durch den cAMP/CREB-Signalweg aktiviert werden, ein bekannter Treiber des Zystenwachstums, während es bei Krebs und Fibrose üblicherweise durch den TGF-/SMAD-Signalweg reguliert wird [36,65,66]. Die Deletion von miR-21 schwächte das Zystenwachstum im ADPKD-Mausmodell ab, indem sie die Apoptose von Zystenepithelzellen induziert [36]. Unsere frühere Studie berichtete, dass Smac-Mimetikum das Zystenwachstum in Pkd1-bedingten Knockout-Mäusen (Pkd1flflox/flflox: Pkhd1-Cre-Mäuse) reduzierte, indem es nur die Apoptose der zystenauskleidenden Epithelzellen induziert, was den ersten Beweis für die Induktion von Zysten liefert Epithelzellapoptose ist eine therapeutische Strategie bei PKD [67]. Mehrere Inhibitoren der Apoptose (IAPs), die in Nieren exprimiert werden, darunter Jag1, Pten, Spry und Cdc25a, wurden als Ziele von miR-21 validiert [68]. Außerdem wurde ein Tumorsuppressorgen, der programmierte Zelltod 4 (Pdcd4), als neues Ziel von miR-21 bei PKD identifiziert [36]. Die Deletion von Pdcd4 führt bei Pdcd4–/–-Mäusen spontan zu Nierenzysten [69]. Somit fördert die fehlregulierte Expression von miR-21 das Zystenwachstum über die cAMP/CREB-miR-21-PDCD4-Signalachse und ist zu einem neuartigen Arzneimittelziel bei PKD geworden. Das Anti-miR-21-Medikament, RG-012, wurde in einer klinischen Phase-2-Studie zur Behandlung des Alport-Syndroms getestet, wie im nachstehenden Abschnitt ausführlich beschrieben, was seine Anwendung bei ADPKD leiten sollte Behandlung in der Zukunft.

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4.1.3. miR-199a-5p

Es wurde berichtet, dass 30 miRNAs in zystischen Nieren von Han: SPRD-cy-Ratten durch einen Microarray-basierten Ansatz unterschiedlich reguliert werden [70]. Die andere Studie identifizierte außerdem acht miRNAs (miR-199a-5p, -214, -146b, -21, -34a, {{ 10}}, -31 und -503), die in diesem PKD-Rattenmodell hochreguliert sind [71]. miR-199a-5p reguliert die Krebszellproliferation, Fibrose, Herzhypertrophie und Angiogenese und wird in ADPKD-Geweben hochreguliert [37]. miR-199a-5p unterdrückte die Expression von CDKN1C/p57, das ein potenter festbindender Inhibitor mehrerer G1-Cyclin/Cdk-Komplexe und ein negativer Regulator der Zellproliferation ist [72]. Die Hemmung von miR-199a-5p verringerte die Zellproliferation und erhöhte die Apoptose von Zystenepithelzellen durch das Targeting von CDKN1C/p57 [37].

MiRNAs, die auf die differentiell exprimierten mRNAs abzielen können, werden mithilfe von Computeransätzen vorhergesagt, und neun miRNAs, einschließlich miRs-10a, -30a-5p, -96, {{4 }}p, -182, -200a, -204, -429 und -488 sind in den Nieren embryonaler PKD1−/−-Mäuse fehlreguliert [73 ]. Die Expression von miR-200 ist in Dicer-bedingten Knockout-Mäusen herunterreguliert, die eine Deletion von Dicer in reifen Nierentubuli aufweisen und tubuläre und glomeruläre Zysten entwickeln [74]. MiR-200 unterdrückt die Expression von PKD1 auf posttranskriptionelle Weise in Nierenepithelzellen über die Bindung an die 30 -UTR von PKD1-mRNA. Die Hemmung von miR- 200 in Nierenepithelzellen erhöht die Expression von PKD1. Es wurde berichtet, dass Pkd1-transgene Mäuse reproduzierbar tubuläre und glomeruläre Zysten entwickeln [38]. Somit kann die Zystenentwicklung in Dicer-Knockout-Mäusen aus der Modulation des PKD1-Gens über miR-200 resultieren.

4.1.5. miR-25-3S

Der autophagische Einstrom wird in Pkd1-Knockout-Mäusen (Pkd1–/–), Han: SPRD Cy/Cy-Ratten und Mäusen mit kongenitaler polyzystischer Niere (CPC) gehemmt, und es wurde festgestellt, dass die Induktion der Autophagie das Zystenwachstum unterdrückt [75]. miR-25-3p wird bei Krebserkrankungen aberrant exprimiert, was die Proliferation und Autophagie von Krebszellen reguliert [39]. miR-25-3p wird auch in den zystischen Nieren von Pkd1flflox/-:Ksp-Cre-Mäusen hochreguliert. Die Hemmung von miR-25-3p in diesem Pkd1-Mausmodell erhöhte die Autophagie, verringerte jedoch die Nierenzellproliferation [39]. miR-25-3p unterdrückte die Autophagie von PKD-Zellen durch Targeting von ATG14, einem Schlüsselspieler bei der Kontrolle einer autophagieabhängigen Phosphorylierung von beclin-1 [39]. Diese Ergebnisse legten nahe, dass zusätzlich zur Apoptose die Induktion eines anderen regulierten Zelltods, der Autophagie, über miRNA auch das Zystenwachstum bei ADPKD verzögern könnte.

4.1.6. miR-214 

Interstitielle Entzündung und Fibrose, die durch die Ansammlung von Entzündungszellen verursacht werden, sind eines der wichtigsten pathologischen Merkmale der PKD [76]. miR-214 ist von einer lncRNA abgeleitet, Dynamin 3 Gegenstrang (DNM3OS). Es wurde berichtet, dass miR-214 eine entscheidende Rolle bei der Umgestaltung der Tumormikroumgebung spielt, indem es Entzündungssignalwege reguliert [77]. Sowohl miR-214 als auch DNM3OS werden in zystischen Nieren von Pkd1- und Pkd2-Mausmodellen und menschlicher ADPKD hochreguliert, insbesondere in interstitiellen Zellen in der Zystenmikroumgebung [40]. Allerdings verschlimmert die Deletion von miR-214 im Pkd1- oder Pkd2-Mausmodell das Zystenwachstum. In den PKD-Mausmodellen mit miR-214-Deletion werden die erhöhte Expression von proinflammatorischem TLR4 und die Akkumulation von perizystischen Makrophagen beobachtet [40]. TLR4/IFN-/STAT1 aktiviert transkriptionell die Expression von DNM3OS, dem miR-214-Wirtsgen. Andererseits zielt miR-214 direkt auf TLR4 und unterdrückt seinen Eindruck, um eine negative Rückkopplungsschleife zu bilden [40]. Diese Studie legt nahe, dass die Hochregulierung von miR-214 in der Mikroumgebung der Zyste eine kompensatorische Schutzwirkung auf die Hemmung des Zystenwachstums und der interstitiellen Entzündung hat.

4.1.7. miR-192, miR-194 und miR-30

Die epithelial-mesenchymale Transition (EMT) ist ein Prozess, bei dem sich Epithelzellen in mesenchymale Zellen umwandeln, was zur Nierenfibrose bei chronischer Nierenerkrankung beiträgt [78]. Es wurde berichtet, dass EMT mit einer Zystenexpansion bei PKD assoziiert ist [79]. Durch genomweite Analysen der miRNA-Expression und des DNA-Methylierungsstatus im Endstadium von ADPKD wurde festgestellt, dass miR-192 und miR-194 aufgrund von Hypermethylierung herunterreguliert sind [41]. Es wurde festgestellt, dass die herunterregulierten miR-192 und miR-194 durch direkte Derepression von ZEB2 und CDH2 bei ADPKD zur EMT beitragen [41]. Die Behandlung mit Vorläufern von miR-192 und miR-194 verlangsamte das Zystenwachstum bei Pkd1fox/flflox: Aqp2-Cre-Mäusen [41]. Weiterhin haben Magayr et al. identifizierte zwei nierenangereicherte Kandidaten-miRNA-Familien (miR-192/miR-194 und miR-30) durch Profilerstellung menschlicher Urin-Exosomen-miRNA durch globale kleine RNA-Sequenzierung aus den frühen und späten Stadien von ADPKD [ 42]. Fünf miRNAs aus diesen beiden Familien, darunter miR-192-5p, miR-194-5p, miR-30a-5p, miR-30d-5 p und miR-30e-5p, sind validiert, dass sie in Urin-Exosomen von ADPKD-Patienten und zystischen Nieren von Mäusen mit Pkd1-Mutation und ADPKD-Patienten herunterreguliert sind [42]. Es wird vorhergesagt, dass die Wachstumsfaktoren/Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), Notch, Wnt/-catenin und TGF-Signalwege von diesen herunterregulierten miRNAs beeinflusst werden. PIK3R1 und ANO1 wurden als neue Ziele von miR-194-5p identifiziert, die bei ADPKD erhöht sind und das Zystenwachstum fördern. Darüber hinaus könnte diese Untergruppe von exosomalen miRNAs im Urin als neue Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit dienen, da alle fünf miRNAs signifikante Korrelationen mit der eGFR zu Studienbeginn und der durch Ultraschall bestimmten mittleren Nierenlänge zeigten [42].

4.1.8. miR-193b-3p

Durch den Vergleich des miRNA-Profils in menschlichen normalen und ADPKD-Zellen wurden fünfzehn miRNAs differentiell mehr als zweifach in ADPKD-Zellen exprimiert [43]. Unter ihnen wird miR- 193b-3p, ein Tumorsuppressor, in menschlichen ADPKD-Zellen herunterreguliert, was zu einer Erhöhung der Expression seines Ziels, des EGF/ErbB-Familienrezeptors ErbB4, führt [43,80 ]. Die durch Liganden induzierte Aktivierung von ErbB4 fördert die Zystenexpansion, indem sie die zystische Zellproliferation bei ADPKD vorantreibt [43].

4.1.9. miR-501-5S

Die Rolle der p53- und mTOR-Signalwege bei PKD wurde umfassend untersucht [7,81,82]. miR-501-5p wird in ADPKD-Zellen und -Geweben hochreguliert, was das Zystenwachstum durch p53- und mTOR-Signalwege reguliert [44]. miR-501-5p unterdrückt die Expression von PTEN und TSC1, was zur Aktivierung der mTOR-Kinase führt [44]. Die aktivierte mTOR-Signalgebung fördert die durch MDM2 vermittelte p53-Ubiquitinierung [44]. Somit verringert die Hemmung von miR-501-5p die Zellproliferation und induziert Apoptose durch Inaktivierung von mTOR und Wiederherstellung der p53-Funktion in ADPKD-Zellen.

4.1.10. miR-182-5p, miR-20b-5p und miR-106a-5p

miR-182-5p wurde als eine von 13 unterschiedlich exprimierten miRNAs in den Nieren von Pkd1flflox/flflox: HoxB7-Cre-Maus identifiziert, die eine bedingte Deletion von Pkd1 in den Sammelrohren aufweisen [45]. Das hochregulierte miR-182-5p reguliert die Umlagerung des Aktin-Zytoskeletts, indem es seine Zielgene Wasf2, Dock1 und Itga4 unterdrückt, was darauf hindeutet, dass miR-182-5p-vermittelte Defekte des Aktin-Zytoskeletts die Zystenprogression fördern [45]. Unsere kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass p68, eine RNA-Helikase, die Expression und Reifung von miR-17, miR-200c und miR-182-5p förderte und die Expression von Pkd1 weiter hemmte [83 ]. Es wurde auch berichtet, dass miR-20b-5p und miR-106a-5p in den Nieren von Pkd2flflox/flflox: HoxB7-Cre-Mäusen herunterreguliert werden die eine bedingte Deletion von Pkd2 im Sammelrohr aufweisen [46]. Die verringerten miR-20b-5p und miR-106a-5p führen zur Hochregulierung ihres Ziels, des Kruppel-ähnlichen Faktors (Klf12), der das Zystenwachstum fördert B. durch Steigerung der Zellproliferation [46].

4.1.11. LnRNAs in ADPKD

Die fehlregulierten lncRNAs in Pkd1flflox/flflox: Ksp-Cre-Mäusen und Pkd2flflox/flflox: Pkhd1-Cre-Mäusen werden durch tiefe RNA-seq identifiziert, in der 139 lncRNAs in Pkd1-bedingten Knockout-Nieren fehlreguliert sind und 106 lncRNAs darin fehlreguliert sind Pkd2-bedingte Knockout-Nieren [84]. Die Expression von 50 einzigartigen lncRNAs ändert sich sowohl in Pkd1- als auch in Pkd2-Mausmodellen mehr als zweifach. Unter den am stärksten fehlregulierten lncRNAs ist Hoxb3os evolutionär konserviert und wird im Nierengewebe stark exprimiert, was in den Nieren von Pkd1- und Pkd2-bedingten Knockout-Mäusen herunterreguliert ist. Die Expression des humanen Orthologs HOXB3-AS1 ist in den Nieren von ADPKD-Patienten verringert. Knockout von Hoxb3os in mIMCD3-Zellen durch CRISPR/Cas9 aktiviert die Phosphorylierung von mTOR und seinen nachgeschalteten Zielen, einschließlich p70 S6-Kinase, ribosomalem Protein S6 und dem Translationsrepressor 4E-BP1. Die mIMCD3-Zellen mit Hoxb3os-Deletion haben eine erhöhte mitochondriale Atmung, was mit der Aktivierung des mTOR-Signalwegs übereinstimmt [84]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Herunterregulierung von Hoxb3os durch die Aktivierung von mTOR und den Stoffwechsel der Mitochondrien erfolgen könnte, um das Zystenwachstum bei ADPKD zu fördern.

4.2. miRNAs bei autosomal-rezessiver polyzystischer Nierenerkrankung (ARPKD)

ARPKD wird durch Mutationen des PKHD1-Gens verursacht und ist durch vergrößerte Nieren und angeborene Leberfibrose gekennzeichnet [85]. Es wurde berichtet, dass miRNAs auch zur Pathogenese von ARPKD beitragen. Erstens wird die Expression von PKHD1 durch miR-365-1 [86] posttranskriptionell negativ reguliert. Zweitens trug die durch miR-9a-5p vermittelte Herunterregulierung des epithelialen Natriumkanals (ENaC), die in Sammelrohrzellen hochreguliert war, dazu bei, das Zystenwachstum in der mit Salzmangel gefütterten PCK-Ratte zu verzögern , ein ARPKD-Modell [47].

Die Rolle von miRNA bei polyzystischen Lebererkrankungen (PLDs) wurde auch bei der PCK-Ratte untersucht. Die Expressionsniveaus von miR-15a sind in der Cholangiozyten-Zelllinie PCK-CCL und zystischen Lebergeweben von PCK-Ratten und bei Patienten mit einer PLD herunterreguliert [48]. Die Herunterregulierung von miR-15a beschleunigte die Zellproliferation von Cholangiozyten und förderte das Wachstum von Leberzysten durch Hochregulierung seines Ziels, des Zellzyklusregulators Zellteilungszyklus 25A (Cdc25a) [48].

5. miRNAs bei HNF1 -assoziierter Nierenerkrankung

HNF1 ist ein DNA-bindender Transkriptionsfaktor, der die Expression von Genen reguliert, die am Membrantransport, der Zelldifferenzierung und dem Stoffwechsel in tubulären Epithelzellen der Niere beteiligt sind [87]. Mutationen in HNF1B führen beim Menschen zu Altersdiabetes Typ 5 (MODY5), zystischer Nierenerkrankung, multizystischer dysplastischer Niere, zystischer Glomeruli-Nierenerkrankung, autosomal dominanter tubulointerstitieller Nierenerkrankung und angeborenen Anomalien der Niere und der Harnwege ( CAKUT) [56]. HNF1 wird während der Nierenentwicklung in Nephronen und der sich verzweigenden Harnleiterknospe exprimiert. HNF1 wird dauerhaft in renalen tubulären Epithelzellen exprimiert, aber nicht in Glomeruli oder Interstitium der reifen Niere. Als essentieller Transkriptionsregulator ist HNF1 für mehrere Schritte der Nierenentwicklung erforderlich, einschließlich der Verzweigung der Harnleiterknospe, der Initiierung der Nephrogenese und der Nephronsegmentierung [87]. Bedingter Knockout von Hnf1b in Mäusenieren führt zur Entwicklung von Nierenzysten und Nierenversagen. HNF1 reguliert die Transkription mehrerer Gene für zystische Erkrankungen, einschließlich PKD2, PKHD1, UMOD und GLIS2 [87]. UMOD ist mit einer medullären zystischen Nierenerkrankung assoziiert, und GLIS2 ist mit Nephronophthise assoziiert. Für eine direkte Rolle bei der Transkription von PKD2 und PKHD1 wurde HNF1 als Modifikator bei PKD erkannt, obwohl Mutationen in HNF1B keine typische polyzystische Nierenerkrankung verursachen [56]. Mutationen von HNF1B verursachen auch Elektrolytstörungen, einschließlich Hypomagnesiämie und Hypokaliämie. HNF1 reguliert den Eisentransport in der Niere, indem es die Expression von Transportern für gelöste Stoffe entlang des Nephrons beeinflusst. HNF1 regulierte auch transkriptionell die Expression von FXYD2, das die Untereinheit von Na plus -K plus -ATPase codiert. Mutationen von FXYD2 führen zu Hypomagnesiämie. Es wurde vorgeschlagen, dass eine verringerte intrazelluläre Magnesiumkonzentration eine Kaliumverschwendung im Urin durch die Freisetzung der Hemmung des renalen äußeren medullären K-Plus-Kanals (ROMK) verursacht [88]. Darüber hinaus kann HNF1 direkt die Transkription von UMOD, SCL12A1 und KCNJ10 regulieren, die für Uromodulin, Na plus -K plus -Cl− Transporter (NKCC2) bzw. K plus Kanal Kir5.1 kodieren und am renalen Kaliumhandling beteiligt sind [87].

Die miRNAs, die direkt von HNF1 in Nierenepithelzellen reguliert werden, wurden durch ChIP-seq mit Microarray-Analyse identifiziert [89]. Die miR-200-Familie, einschließlich miR- 200b/200a/429, ist ein Transkriptionsziel von HNF1 in den Nierenepithelzellen. Knockout von HNF1 verringerte die Expression von miR-200 und erhöhte die Expression von miR-200-Targets, einschließlich Zeb2 und Pkd1 in HNF1-Knockout-Mausnieren, was unterstützt, dass HNF-1 EMT und zystische Nierenerkrankungen reguliert über die Unterdrückung der Expression von miR-200 (Abbildung 3). Darüber hinaus verringerten Mutationen von HNF-1 die Serumspiegel von vier miRNAs, darunter miR-24, miR-27b, miR-223 und miR-199a , bei MODY5-Patienten im Vergleich zu allen anderen Diabetespatienten und gesunden Personen in der polnischen Kohorte [90]. HNF-1 hingegen kann posttranskriptionell durch miRNAs in Nieren- und Leberzellen reguliert werden (Abbildung 3). Es wurde festgestellt, dass HNF-1 in zystischen Nierenepithelzellen durch miR-92 negativ reguliert wird [33]. HNF-1 wird durch miR-194 über die Bindung an eine konservierte miR-194-Bindungsstelle reprimiert, die sich in der 30 -UTR von HNF-1 befindet, was zu einer verringerten Zellproliferation führt und Förderung der Zellapoptose und Migration von metanephrischen Mesenchymzellen (MM) der Maus [91]. Die 30 -UTR von HNF-1 hat auch eine konservierte miR-802-Bindungsstelle. Die Expression von miR-802 ist in der Leber von fettleibigen Mausmodellen und Menschen mit Fettleibigkeit erhöht, was die Expression von HNF-1 in der Leber verringern könnte, was zu Glukoseintoleranz, beeinträchtigter Insulinsignalisierung und erhöhte hepatische Gluconeogenese [92].

6. miRNAs beim Alport-Syndrom

Der Ausdruck miR-21 ist im Tubulointerstitium der Nieren einer Wildtyp-Maus höher [95]. Der miR-21-Spiegel in den Glomeruli ist jedoch in den Nieren von Col4 3 −/− -Mäusen, einem Mausmodell des Alport-Syndroms, hochreguliert [95]. Die Expression von miR-21 in den Nieren von Patienten mit Alport-Syndrom ist im Vergleich zur normalen menschlichen Nierenkontrolle signifikant erhöht [96]. Insbesondere wird miR-21 in den geschädigten tubulären Epithelzellen und Glomeruli stark exprimiert. Die erhöhten miR-21-Spiegel korrelieren mit der Schwere der Erkrankung, gemessen anhand von Proteinurie, Nierenfunktion und Nierenhistopathologie-Scores [96].

Die funktionelle Rolle von miR-21 bei Nierenfibrose wurde bei verschiedenen Nephropathien ausführlich untersucht [65]. miR-21 trägt zur renalen Fibrogenese bei, indem es Stoffwechselwege stummschaltet, speziell vermittelt durch seine Ziele, PPAR , und den mitochondrialen Inhibitor der Erzeugung reaktiver Sauerstoffspezies Mpv17l im einseitigen Ureterobstruktionsmodell [97]. Die Anti-miR-21-Oligonukleotide sind chemisch modifizierte einzelsträngige RNA-Moleküle mit vollständiger Sequenzkomplementarität zu miR-21. Die Behandlung mit Anti-miR-21-Oligonukleotiden reduzierte Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose, tubuläre Verletzung und Entzündung und verbesserte daher das Überleben von Col4 3 −/− -Mäusen [95]. Targeting des miR-21-aktivierten PPAR /Retinoid-X-Rezeptors (PPAR /RXR) und seiner nachgeschalteten Signalwege in Podozyten, tubulären und interstitiellen Zellen (Abbildung 4) [95]. Die Behandlung mit Anti-miR-21-Oligonukleotiden verbesserte auch die mitochondriale Funktion, indem sie die mitochondriale ROS-Produktion reduzierte [95]. Basierend auf der Schutzwirkung gegen Nierenfibrose und Entzündung von Anti-miR-21-Oligonukleotiden im Col4 3 −/− -Mausmodell, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie (ClinicalTrials .gov-Kennung NCT02855268) zur Bewertung der Sicherheit, Wirksamkeit, Pharmakodynamik und Pharmakokinetik eines Anti-miR-21-Mittels RG-012 bei Patienten mit Alport-Syndrom ist im Gange [98].

Darüber hinaus wurden mit der RNA-seq-Analyse zur Profilierung der Expression von miRNAs in den induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die aus renalen tubulären Zellen von Patienten mit Alport-Syndrom und normaler Kontrolle erzeugt wurden [99], 155 differenziell exprimierte miRNAs identifiziert. Unter diesen miRNAs wurde bestätigt, dass has-mir-4651, has-mir-4461 und has-miR-4775 in den iPSCs von Patienten mit Alport-Syndrom hochreguliert sind [99], was darauf hindeutet, dass a Rolle dieser miRNAs beim Alport-Syndrom.

7. miRNAs bei angeborenen Anomalien der Nieren und Harnwege (CAKUT)

CAKUT hat ein breites phänotypisches Spektrum an Entwicklungsstörungen [100]. Die Phänotypen von CAKUT bestehen aus Nierenagenesie und Hüftdysplasie, zystischer Nierenerkrankung, dysplastischer Niere, Hydronephrose, Obstruktion des Ureter-Becken-Übergangs, Ureterfehlbildungen und vesikoureteralem Reflux. CAKUT macht etwa 50 Prozent der pädiatrischen Nierenerkrankungen im Endstadium aus [100]. Weniger als 18 Prozent der CAKUT-Fälle werden durch etablierte monogene Mutationen verursacht [101]. Einzelgenmutationen von ungefähr 40 verschiedenen Genen (25 dominante und 15 rezessive) wurden als Ursache von CAKUT identifiziert [101]. Die Assoziation von miRNAs mit den CAKUT-verursachenden Genen steht nicht im Mittelpunkt dieses Reviews, wurde aber ausführlich von Marrone et al. [102]. Viele der CAKUT-verursachenden Gene kodieren für Transkriptionsfaktoren, die eine entscheidende Rolle bei der Nephrogenese spielen, wie HNF1B, PAX2 und FOXC1. MicroRNAs sind wesentliche Regulatoren der Genexpression durch direkte Bindung mit mRNA 30 -UTR von Zielgenen, wie z. B. miR-92 und miR-194 auf HNF1B, was auf eine mögliche Rolle von microRNAs in CAKUT hindeutet .

Die genetische Deletion von microRNA-prozessierendem Dicer in der Entwicklung von Nierentubuli und Harnleiterknospen führt zu Nierenversagen und Tiertod im Alter von 4–6 Wochen [103]. Zu den Phänotypen von Dicer-Knockout-Mäusen gehören kleine Nieren aufgrund einer verringerten Anzahl von Nephronen und Hydronephrose aufgrund einer Obstruktion des Harnleiter-Becken-Übergangs. Die Nierenhypoplasie wird durch eine Verringerung der tubulären Verzweigung verursacht, und die Anomalien der Harnleiter in den Nieren resultieren aus einem Defekt in der Differenzierung glatter Muskelzellen der Ureter bei Dicer-Knockout-Mäusen [103]. Darüber hinaus führt der bedingte Knockout eines anderen essentiellen miRNA-verarbeitenden Enzyms (Dgcr8) in den distalen Nephronen und Harnleiterknospen zu schwerer Hydronephrose, Nierenzysten, fortschreitendem Nierenversagen und vorzeitigem Tod, was dem Phänotyp von Dicer-Knockout-Mäusen ähnelt [104]. Die Ergebnisse deuten auf eine wesentliche Rolle der microRNA-abhängigen Genregulation bei der Nierenentwicklung hin. Daher können Dysregulation oder Mutationen von miRNAs die Ursache von CAKUT sein. Darüber hinaus wurden sieben miRNAs identifiziert, die mit CAKUT assoziiert sind, indem die Mikroarray-Genexpression und miRNA-Zielvorhersagen der Ureterproben von pädiatrischen CAKUT-Patienten und Kontrollpersonen integriert wurden [105]. Das Expressionsniveau von hsa-miR-144 erfuhr einen bis zu 5,7--fachen Anstieg im Uretergewebe von CAKUT-Patienten. Die funktionelle Rolle von hsa-miR-144 in CAKUT muss weiter untersucht werden. Darüber hinaus wurden durch Sequenzierung von 96 Stem-Loop-Regionen von 73 renalen miRNA-Entwicklungsgenen bei Personen mit nicht-syndromaler CAKUT zwei miRNAs (MIR19B1 und MIR99A) mit den potenziell pathogenen Varianten bei zwei von 1213 nicht verwandten Personen identifiziert [106].

8. Nichtkodierende RNA bei der VHL-Erkrankung

Die VHL-Erkrankung ist ein autosomal-dominant vererbtes Syndrom, das durch die Entwicklung von gut- und bösartigen Tumoren in mehreren Organsystemen gekennzeichnet ist [107]. Die VHL-Krankheit wird durch Keimbahnmutationen des VHL-Gens, eines Tumorsuppressor-Gens, verursacht. Zu den Tumoren bei der VHL-Erkrankung gehören retinale Hämangioblastome, Phäochromozytome, Nierenzysten und klarzelliges Nierenzellkarzinom (ccRCC). Der funktionelle Verlust des VHL-Gens, wie z. B. somatische VHL-Mutation und Promotor-Hypermethylierung, wurde bei der Mehrzahl der sporadischen ccRCC berichtet [108]. VHL assoziiert mit einer Reihe von Proteinen, um den E3-Ligase-Enzymkomplex zu bilden, der den Hypoxie-induzierbaren Faktor alpha (HIF) für den proteasomalen Abbau ubiquitiniert. In Abwesenheit von VHL reichert sich HIF in der Zelle an und dimerisiert mit HIF, um den HIF/Komplex zu bilden, der eine Reihe von auf Hypoxie ansprechenden Genen transkriptionell aktiviert, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF), des Blutplättchen-Wachstumsfaktors (PDGF) , und andere [108]. Die nachgeschalteten Signalwege, die durch auf Hypoxie ansprechende Gene aktiviert werden, spielen eine entscheidende Rolle bei der Tumorgenese von ccRCC.

Zahlreiche Studien haben sich auf microRNA-Expressionsprofile bei sporadischem ccRCC konzentriert und mehrere onkogene und onkosuppressive miRNAs und lncRNAs identifiziert, die die Hauptsignalwege von ccRCC regulieren [109–111]. Bisher haben jedoch nur wenige Berichte die Rolle von miRNAs bei VHL-assoziiertem hereditärem ccRCC untersucht. Durch die Analyse von miRNA- und mRNA-Profilen von VHL-assoziiertem hereditärem ccRCC, sporadischem ccRCC und normalem Nierengewebe [112] wurden insgesamt 103 miRNAs in ccRCC-Proben unterschiedlich exprimiert im Vergleich zu normalem Nierengewebe. Zwei Drittel der miRNAs, darunter 12 hochregulierte und 56 herunterregulierte miRNAs, werden häufig sowohl in erblichen als auch in sporadischen ccRCC-Gruppen identifiziert. 18 miRNAs werden in VHL-assoziiertem ccRCC anders exprimiert als in sporadischem ccRCC. Die Expression von miR-210 und miR-155 ist sowohl bei VHL-assoziiertem als auch bei sporadischem ccRCC hochreguliert. Es wurde berichtet, dass MiR-210 die zelluläre hypoxische Reaktion, den Zellzyklus, den mitochondrialen oxidativen Metabolismus und die Angiogenese bei einer Vielzahl von Krebsarten reguliert [113]. Es wurde berichtet, dass miR-155 das Tumorwachstum fördert, indem es die VHL-mRNA- und HIF1-Aktivität während längerer Hypoxie reduziert [114,115]. miR-30c-3p und miR-30a-3p werden sowohl bei VHL-assoziiertem als auch bei sporadischem ccRCC herunterreguliert, was die Zellproliferation und Angiogenese hemmt, indem es direkt auf HIF2 im ccRCC abzielt [116].

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