Bemerkenswerte Beispiele für Bemühungen zur Entdeckung von Anti-Aging-Medikamenten umfassen pharmakologische Manipulationen von Sirtuinen

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Altersbedingte Erkrankungen sind die Hauptursachen für Todesfälle und Gesundheitskosten. Die Verringerung der Alterungsrate hätte enorme medizinische und finanzielle Vorteile. Es ist bekannt, dass unzählige Gene und Signalwege das Altern in Modellorganismen regulieren und eine neue Generation von Anti-Aging-Unternehmen fördern. Die Ansätze reichen von der Wirkstoffforschung über Big-Data-Methoden bis hin zu Direct-to-Consumer (DTC)-Strategien. Zu den Herausforderungen und Fallstricken der Kommerzialisierung gehören die Abhängigkeit von Erkenntnissen aus kurzlebigen Modellorganismen, ein schlechtes biologisches Verständnis des Alterns und Hürden bei der Durchführung klinischer Studien zum Altern. Es gibt viele potenzielle alterungsbedingte Interventionen und Ziele, aber angesichts der langen Validierungszeiten kann nur ein kleiner Bruchteil für klinische Anwendungen untersucht werden. Wenn jedoch auch nur ein Unternehmen erfolgreich ist, wird die Wirkung enorm sein.

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Behandlung mehrerer altersbedingter Krankheiten durch Verzögerung des Alterungsprozesses Der Traum von der Abwehr des Alters ist so alt wie die menschliche Zivilisation. Angesichts der globalen Alterung der Bevölkerung ist es wichtiger denn je, Maßnahmen zu entwickeln, die die Gesundheit im Alter erhalten und den Ausbruch altersbedingter Krankheiten hinauszögern.Flavonoide,Außerdem wissen wir jetzt, dass es möglich ist, das Altern in Tiermodellen zu verzögern. Es hat sich gezeigt, dass verschiedene genetische, diätetische und pharmakologische Eingriffe die Lebensdauer in kurzlebigen Modellorganismen wie Hefen, Würmern, Fliegen, Killifischen, Mäusen und Ratten in einigen Fällen dramatisch verlängern (das Zehnfache ist der aktuelle Rekord)[{{1 }}]. Wichtig ist, dass lebensverlängernde Eingriffe nicht nur die Lebenserwartung erhöhen, sondern auch das Auftreten altersbedingter Krankheiten verzögern können, was zu einer Verlängerung der Gesundheitsspanne (dh der Zeit, die man bei guter Gesundheit lebt) führt. Diese Durchbrüche in der Biologie des Alterns und seiner Auswirkungen auf Gesundheit und Krankheit, die von einigen als „Gerowissenschaft“ bezeichnet werden, haben zu dem Versprechen geführt, dass wir in der Lage sein werden, das menschliche Altern zu verzögern oder zu verlangsamen, was zu beispiellosen gesundheitlichen Vorteilen führt [4].

Die häufigsten Todesursachen weltweit und insbesondere in den Industrieländern sind altersbedingte Krankheiten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und neurodegenerative Erkrankungen (Abbildung 1). Aufgrund der starken Beziehung zwischen dem Alterungsprozess und altersbedingten Krankheiten [5,6] haben die Vorteile, die sich aus der Anti-Aging-Wissenschaft ergeben, ein enormes Potenzial. Unter Verwendung eines Modells der zukünftigen Gesundheit und Ausgaben in den USA würde der Effekt des verzögerten Alterns, der zu einer Verlängerung der Lebenserwartung um 2,2 Jahre führt, über 50 Jahre Einsparungen in Höhe von 7 Billionen US-Dollar bringen; während die Behandlung einzelner Pathologien wie Krebs und Herzerkrankungen weniger Ertrag bringen würde, hauptsächlich aufgrund konkurrierender Risiken [7].

Cistanche kann Anti-Aging

Altern kann definiert werden als eine fortschreitende Verschlechterung der physiologischen Funktion, begleitet von einer Zunahme der Vulnerabilität und Sterblichkeit mit zunehmendem Alter [8. Hier werden Anti-Aging-basierte Therapien als solche definiert, die das Einsetzen mehrerer Pathologien über zentrale biologische Prozesse verzögern, die mit altersbedingtem Funktionsabfall verbunden sind. Während einige Therapien aus finanziellen, geschäftlichen oder regulatorischen Gründen als einzelne Pathologien gebrandmarkt werden können, schließen wir sie dennoch ein, wenn sie auf alterungsbedingte Prozesse oder lebensdauerbestimmende Signalwege und Gene abzielen.

Abbildung 1. Führende Todesursachen in den USA.Hesperidin verwendetZwischen den Jahren 2010 und 2015 wurden in den USA durchschnittlich 2 577 202 Todesfälle pro Jahr bei einer durchschnittlichen jährlichen Bevölkerungsgröße von 315 109 368 verzeichnet (0,818 Prozent). Das Diagramm zeigt die acht häufigsten Todesursachen, wobei die Hauptursachen altersbedingte und chronische Krankheiten wie Krebs, Herzerkrankungen, Schlaganfall und Alzheimer sind. Die Kategorien im Tortendiagramm wurden basierend auf den ICD-Codes wie folgt gruppiert: Herzkrankheit (l00-l09, I11, I13, I20-I51); Krebs (C00-C97); chronische Erkrankungen der unteren Atemwege (J40-J47); Schlaganfall (I60-I69); unbeabsichtigte Verletzungen (O1-X59, Y85-Y86); Alzheimer-Krankheit (G3O); Diabetes (E10-E14); und Influenza und Lungenentzündung (J09-J18). Daten der Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Wide-Ranging Online Data for Epidemiological Research (CDC WONDER) (https://wonder.cdc.gov/ucd -icd10.html). Angesichts ihrer enormen potenziellen finanziellen Vorteile bietet die Anti-Aging-Wissenschaft enorme kommerzielle Möglichkeiten. Die Anti-Aging-Industrie hatte in der Vergangenheit mit ihrem Ruf zu kämpfen [9], aber angetrieben von neueren wissenschaftlichen Durchbrüchen ist sie mit mehreren jungen Unternehmen, die von weltweit führenden Marken wie Google unterstützt werden, erheblich gewachsen [10]. Hier betrachten wir zunächst Unternehmen und Ansätze in der Anti-Aging-Biotechnologie (Tabelle 1). Anschließend erörtern wir einige der Herausforderungen und Fallstricke in der Geschäftsentwicklung auf der Grundlage der Anti-Aging-Wissenschaft und geben schließlich eine Vision, wie sich das Gebiet in Zukunft weiterentwickeln könnte.

Anti-Aging Biotech-Unternehmen und Ansätze Pharmakologisches Targeting des Alterns

Wie bei den meisten Krankheiten sind traditionelle pharmakologische Ansätze die einfachste und am weitesten erforschte Methode, um dem Altern entgegenzuwirken. Dieses Thema wurde überprüft[1,4,11,12]und wird daher hier nur kurz diskutiert (Kasten 1).

Kasten 1. Eine Fülle potenzieller Wirkstoffziele

Die Vielzahl von Genen, Prozessen und Signalwegen, die das Altern in kurzlebigen Modellorganismen modulieren, bieten eine Fülle potenzieller Ziele für die Wirkstoffforschung[1]. Hunderte von Genen, die das Altern und/oder die Langlebigkeit modulieren, wurden in Modellorganismen identifiziert [2], von denen die meisten in gemeinsame Wege und Prozesse wie Insulin/insulinähnliche Signalübertragung, Autophagie, oxidative Phosphorylierung und TOR-Signalübertragung eingeteilt werden können [6]. Es gibt auch Hinweise darauf, dass lebensverlängernde Signalwege tendenziell evolutionär konserviert sind [62].Zum Beispiel.verlorenes Reich cistancheEs wurde gezeigt, dass eine Unterbrechung des Insulin-IGF1-Signalwegs die Lebensdauer bei Hefen, Würmern, Fliegen und Mäusen verlängert, und IGF1R-Mutationen wurden mit der Langlebigkeit des Menschen in Verbindung gebracht [3]. Daher sind evolutionär konservierte lebensverlängernde Gene und Signalwege wichtige Ziele für die Wirkstoffforschung [1].

Bemerkenswerte Beispiele für Bemühungen zur Entdeckung von Anti-Aging-Medikamenten sind pharmakologische Manipulationen von Sirtuinen, insbesondere Sirtuin 1 (SIRT1) (gegen Resveratrol) und TOR (gegen Rapamycin), die derzeit erforscht werden [1]. Die TOR-Hemmung durch Rapamycin führt zu einer verlängerten Lebensdauer von Hefe zu Säugetieren[1,13]. In einer kleinen, aber bahnbrechenden klinischen Studie von Novartis verbesserte Rapamycin die Immunfunktion bei älteren Freiwilligen [14]. Da Rapamycin verschiedene Nebenwirkungen hat, versuchen Unternehmen und Labors, sicherere Analoga zu entwickeln, die als „Rapalogs“ bekannt sind. Ein Unternehmen, das sich auf den TOR-Signalweg konzentriert, ist Navitor Pharmaceuticals, das darauf abzielt, Alterskrankheiten durch selektive Regulierung des mTOR-Signalwegs zu behandeln. Ein weiteres ähnliches Unternehmen, das sich auf Rapalogs konzentriert, Mount Tam Biotechnologies, besitzt weltweite Lizenzrechte an den Forschungsressourcen des Buck Institute im Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen, einschließlich des Rapalog TAM-01 (http://www.buckinstitute.org/buck-news/buck -mt-tam-biosciences-target-lupus).

Die Forschung zu Resveratrol und Sirtuinen war im Jahr 2008 hoch angesehen, als GlaxoSmithKline (GSK) das auf Sirtuin fokussierte Biotech-Unternehmen Sirtris (basierend auf Arbeiten an der Harvard Medical School) für 720 Millionen US-Dollar kaufte. Die Begeisterung für Resveratrol und Sirtuine als Anti-Aging-Wirkstoffe hat in den letzten Jahren wohl abgenommen.mikronisierte gereinigte Flavonoidfraktion 1000 mg verwendetKurz gesagt, die Ergebnisse waren seitdem weitgehend enttäuschend [1], wobei Resveratrol die Lebensdauer in Studien an Mäusen [15] unter anderen Kontroversen nicht verlängerte [16]. GSK hat Sirtris geschlossen, obwohl Forschungen zu Sirtuinen und neuen chemischen Verbindungen, von denen angenommen wird, dass sie aktive Sirtuine sind [17], bei GSK Berichten zufolge noch andauern (http://blogs.nature.com/news/2013/03/gsk-absorbs -umstrittenes-langlebigkeitsunternehmen.html). Während Sirtris gezeigt hat, dass Anti-Aging-Biotech-Unternehmen schnell an Wert gewinnen und ein finanzieller Erfolg für Gründer und frühe Investoren werden können, könnten seine neueren Probleme nachfolgende wissenschaftsbasierte Anti-Aging-Unternehmen schädigen, indem sie Investoren und Unternehmer entmutigen.

Antioxidantien waren historisch gesehen ein bedeutender Schwerpunkt auf diesem Gebiet. Derzeit wird jedoch die Vorstellung in Frage gestellt, dass antioxidative Signalwege eine wichtige Rolle beim Altern spielen [8,18,19], und epidemiologische Studien haben die angeblichen Vorteile von Antioxidantien weitgehend nicht bestätigt [20]. Während sich viele Nahrungsergänzungsmittel immer noch auf Antioxidantien konzentrieren, behalten nur wenige Unternehmen auf diesem Gebiet einen solchen Fokus bei. Eine Ausnahme bildet das 2005 gegründete Unternehmen Antoxis, das therapeutische Antioxidantien entwickelt und synthetisiert.

Telomere, die proteingebundenen Strukturen an den Enden der Chromosomen, verkürzen sich mit der Zellteilung und, zumindest in einigen Geweben, mit dem Alter [8,21].OteflavonoidObwohl genetische Manipulationen der Telomerase bei Mäusen zu widersprüchlichen Ergebnissen geführt haben [8,21], fand eine Studie heraus, dass eine Überexpression von Telomerase bei erwachsenen Mäusen zu einer 24-prozentigen Verlängerung der mittleren Lebensdauer führte, ohne die Krebsinzidenz zu erhöhen [23,24]. Daher bleibt die Idee, Telomerase als Anti-Aging zu aktivieren, stark, was sogar zu einem Selbstversuch mit der Gentherapie von BioViva geführt hat [25]. Ein bemerkenswertes Unternehmen, das an der Telomerase-Aktivierung arbeitet, Sierra Science, behauptet, 250 000-Verbindungen gescreent zu haben. Andere Unternehmen konzentrieren sich auf bestimmte altersbedingte Krankheiten, wie Telocyte, das an der Telomerase-Aktivierung für die Alzheimer-Krankheit arbeitet.

Eine Verkürzung der Telomere sowie verschiedene Stressoren können dazu führen, dass sich proliferierende Zellen nicht mehr teilen und in einen proinflammatorischen Alterszustand eintreten. Es gibt Hinweise darauf, dass sich seneszente Zellen mit dem Alter anreichern, zumindest in einigen Geweben [8,26]. In einer wegweisenden Studie verlängerte die arzneimittelinduzierte Clearance von p16'nk4a-positiven Zellen (ein Marker für Seneszenz) einmal pro Woche ab einem Alter von 1 Jahr die mittlere Lebensdauer bei zwei normalen Mäusestämmen um 24-27 Prozent, obwohl die maximale Lebensdauer war nur bei einem Stamm (leicht) erhöht. Die Tumorentstehung und die altersbedingte Verschlechterung von Herz und Niere wurden verzögert oder verlangsamt [27]. Infolgedessen hat Unity Biotechnology, ein Unternehmen, das von Forschern der Mayo Clinic, die an den oben genannten Arbeiten beteiligt sind, sowie vom Buck Institute gegründet wurde, 116 Millionen US-Dollar von Investoren, darunter Amazon-Gründer Jeff Bezos, aufgebracht, um Senolytika (d. h. einen Wirkstoff) zu entwickeln die seneszente Zellen zerstört) Behandlungen. Die fortgesetzte Forschung der Mitbegründer konzentrierte sich auf senolytische Wirkstoffe, einschließlich der Abtötung alternder Fibroblasten mit Piper Linguine und ABT-263 [28]. Interessanterweise haben sie auch ein Patent erworben, das sich auf einen seneszenten Zellantikörper zur Bildgebung und Verabreichung von Therapeutika bezieht [29].

Andere Unternehmen, die sich auf Analytik konzentrieren, sind Oisin Biotechnologies, obwohl sie laut ihrer Website anscheinend eine genetisch gezielte Intervention entwickeln, um seneszente Zellen zu beseitigen, was auf einen anderen Ansatz als Unity hindeutet. Darüber hinaus hat Everon Biosciences gezeigt, dass ein erheblicher Teil der Zellen mit p16nk4-Expression eine Unterklasse von Makrophagen sein kann, die als seneszente assoziierte Makrophagen (SAMs) bezeichnet wird [30]. Nach dieser Entdeckung hat Everon angekündigt, sich auf diese SAMolytic-Wirkstoffe zu konzentrieren. Schließlich konzentriert sich Siwa Therapeutics auf die Entwicklung von Antikörpern gegen seneszente Zellmarker, die in der Lage sind, seneszente Zellen zu identifizieren und zu entfernen.

Angesichts der zahlreichen Gene, Prozesse und Wege, die mit dem Altern verbunden sind, gibt es viele Möglichkeiten, pharmakologische Ansätze gegen das bevorzugte Ziel zu entwickeln (Kasten 1). Beispielsweise hat die Idee, dass die Proteinhomöostase während des Alterns wichtig ist, zur Gründung von Proteostasis Therapeutics geführt, das darauf abzielt, Medikamente zu entwickeln, die die Proteinhomöostase des Körpers kontrollieren, was zu Therapien gegen genetische und degenerative Störungen, einschließlich mehrerer altersbedingter Krankheiten, führen könnte.puritaner vitamin cAußerdem konzentriert sich Retrotope auf die Entwicklung von Medikamenten zur Wiederherstellung der mitochondrialen Gesundheit. Ihr erster Produktkandidat, RTO01, wird derzeit bei Friedreich-Ataxie klinisch getestet. Unterdessen plant Cohbar für 2018 Phasenstudien für ein Analogon des mitochondrialen MOTS-c-Peptids, das nachweislich altersabhängige Insulinresistenz bei Mäusen verhindert [31]. Schließlich basieren die meisten bisher erwähnten Bemühungen auf Entdeckungen in Modellorganismen, und Medikamente, die auf mit der menschlichen Langlebigkeit assoziierte Gene abzielen, sind ebenfalls vielversprechend [1]. Beispielsweise konzentriert sich Androcyte auf Supercentenarians – Personen über 110 Jahre – in der Hoffnung, einzigartige Determinanten dieser menschlichen Langlebigkeitsausreißer zu identifizieren, die dann pharmakologisch angegangen werden können.

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Trends in Biotechnology, 2. November017, Vol. 35, Nr. 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004 © 2017 Die Autoren. Veröffentlicht von Elsevier Ltd. Dies ist ein Open-Access-Artikel unter der CC BY-Lizenz (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).