Neuartiger Ansatz für unangenehme Symptomcluster im Zusammenhang mit Juckreiz bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und Dialysetherapie

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Zweck der Überprüfung

Chronischer Nierenkrankheits-assoziierter Pruritus (CKDaP) ist ein häufiges Symptom bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz [ESKD], die sich einer Dialyse unterziehen. CKD-aP tritt typischerweise zusammen mit anderen schwächenden Symptomen auf und kann sogenannte Symptomcluster umfassen, die synergistische Effekte haben, die die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQol) des Patienten beeinträchtigen. Wichtig ist, dass Symptome in einem Cluster einen gemeinsamen biologischen Mechanismus haben können Überprüfung der klinischen Auswirkungen von CKDAP und ihrer Assoziation mit anderen Symptomen, die von Dialysepatienten berichtet werden. Der klinische Nutzen der Behandlung von Juckreiz und seine möglichen Auswirkungen auf andere Symptome werden ebenfalls angesprochen. Jüngste Ergebnisse: Studien haben gezeigt, dass CKD-aP die HRQolL von stationären Patienten mit ESKD signifikant beeinträchtigt Dialyse und ist mit nachteiligen klinischen Ergebnissen verbunden, einschließlich eines erhöhten Risikos für Infektionen, Krankenhauseinweisungen und Sterblichkeit.Trotz dieser negativen Auswirkungen wird CKDaP in der klinischen Praxis nach wie vor zu wenig erkannt und behandelt, CKD-aP wird häufig mit anderen Symptomen in Verbindung gebracht, einschließlich Schlafstörungen/schlecht Schlafqualität, Angstzustände, Depressionen und Schmerzen Klinische Studien zu Antip Ruritische Therapien zeigen, dass die Verringerung der Juckreizintensität auch andere damit verbundene Symptome lindern kann, wie z. B. schlechte Schlafqualität.

Zusammenfassung: CKD-aP und die damit verbundenen Symptome werden in der klinischen Praxis unzureichend behandelt. Ein besseres Verständnis und Bewusstsein für CKD-aP und die umgebenden Symptomcluster bei Dialysepatienten kann ihr allgemeines Symptommanagement und ihre HRQol verbessern.

Schlüsselwörter: chronische Nierenerkrankung, Dialyse, Pruritus, Symptomcluster, unangenehmes Symptom

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EINLEITUNG

Menschen, die an einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD), auch bekannt als Stadium 5, leidenchronisches Nierenleiden (CNE), leiden unter einer hohen Symptomlast, die ihre physische und psychische Lebensqualität (HRQoL) sowie ihre Fähigkeit zur Bewältigung von Alltagsaktivitäten deutlich beeinträchtigt [1,2]. Menschen mit ESKD, die eine Hämodialyse für eine Nierenersatztherapie benötigen, schätzen die Verringerung ihrer Symptomlast bei längerem Überleben [3,4], was die verheerenden Auswirkungen dieser Symptome auf ihr Leben veranschaulicht. Daher sind die proaktive Erkennung und Linderung von Symptomen für die ganzheitliche Behandlung dieser Personen von entscheidender Bedeutung. CNE-assoziierter Pruritus (CKD-aP; früher bekannt als urämischer Pruritus) ist ein häufiges und belastendes Symptom, das von Patienten mit CNE berichtet wird, und oft „Department of Medicine, Division of Nephrology Hypertension and Kidney Transplantation, University of California Irvine (UCL), Orange, 5Division of Nephrology, Hypertension and Kidney Transplantation, University of California, Irvine, Kalifornien, USA, cDepartment of Cardiovascular Sciences, University of Leicester, Leicester, UK; University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester, UK und "Department of Biobehavioral Nursing Wissenschaft, University of Illinois at Chicago, College of Nursing, Chicago, Illinois, USA

Korrespondenz mit Mark B.Lockwood, Ph.D., MSN, RN, Pronomen: he/him/his, Assistant Professor, Department of Biobehavioral Nursing Science, University of Ilinois at Chicago, College of Nursing. 845 South Damen Avenue, Raum 658 (MC802), Chicago, IL 60612-7350, USA. Tel: plus 312413 5181; Fax: plus 312 996 4979;E-Mail:lockmar@uic.edu Curr Opin Nephrol Hypertens 2022, 31:63-71 DOI:10.1097/MNH.0000000000000752

Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution-Non-Commercial-No Derivatives License 4.0 (CCBY-NC-ND) vertrieben wird, wobei es zulässig ist, die bereitgestellte Arbeit herunterzuladen und zu teilen es wird richtig zitiert. Die Arbeit darf ohne Genehmigung der Zeitschrift in keiner Weise verändert oder kommerziell genutzt werden.

WICHTIGE PUNKTE

● Chronischer Nierenkrankheits-assoziierter Pruritus (CKD-aP) ist ein häufiges, unterschätztes Symptom bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESKD), die sich einer Dialyse unterziehen.

●Studien haben gezeigt, dass CKD-aP die HRQol von Patienten mit ESKD, die sich einer Dialyse unterziehen, signifikant beeinträchtigt und mit negativen klinischen Ergebnissen verbunden ist, einschließlich eines erhöhten Risikos für Infektionen, Krankenhauseinweisungen und Sterblichkeit.

● Die Ätiologie von CKD-aP ist nicht vollständig geklärt, aber mehrere mögliche Mechanismen wurden mit der Entstehung von Juckreiz in Verbindung gebracht, einschließlich (1) Ablagerung von urämischen Toxinen in der Haut und im subkutanen Gewebe; (2)immunSystemDysregulation uEntzündung;(3)periphere Neuropathie;(4) Dysregulation des endogenen Opioidsystems; und (5) Veränderungen in der Struktur und Funktion des Hautmikrobioms.

●Es gibt Hinweise darauf, dass die Symptome, die bei Patienten mit ESKD auftreten, in Clustern auftreten können, daher kann die Identifizierung von Symptomclustern bei ESKD dazu beitragen, individualisierte Symptommanagementstrategien zu informieren, was zu Verbesserungen der HRQol und anderer klinischer Ergebnisse führt.

·Difelikefalin, ein peripherer, selektiver KOR-Agonist, wurde kürzlich von der US-Zulassungsbehörde FDA als erste Therapie zur Behandlung von CKD-aP zugelassen. verschlechtert sich, wenn CNE zu ESKD fortschreitet und eine Nierenersatztherapie erforderlich ist.

Die Symptomlast bei Menschen mit ESKD unter Hämodialyse ist hoch und die Symptompräsentation ist oft komplex. CKD-aP tritt selten isoliert auf und ist oft eine Ursache für Leiden bei Patienten, die sich einer Dialyse unterziehen. In den meisten Fällen tritt CKD-aP in einer Konstellation mit anderen schwächenden Symptomen auf, die synergistisch aufeinander wirken und das Leiden der Patienten verstärken. Wenn zwei oder mehr Symptome gleichzeitig auftreten und zusammenhängen, werden sie als Symptomcluster bezeichnet [7,8]. Da einzelne Symptome verwandt sind, teilen sie möglicherweise einen gemeinsamen biologischen Mechanismus, der für eine Intervention anvisiert werden kann. Daher kann die gezielte Behandlung eines Symptoms im Cluster eine Auswirkung auf andere Symptome in einem bestimmten Symptomcluster haben. Die Symptomcluster-Wissenschaft über das gesamte Spektrum der CKD steckt jedoch noch in den Kinderschuhen, und es bedarf weiterer Forschung, um die komplexen Beziehungen zwischen Symptomen und Patientenergebnissen zu entwirren. Die Identifizierung von Symptomclustern bei Patienten mit ESKD, die sich einer Dialyse unterziehen, kann dazu beitragen, die Symptombewertung, die Risikostratifizierung und die Entwicklung patientenzentrierter Interventionen zur Verringerung der Symptombelastung zu informieren und dadurch die negativen Auswirkungen auf die HRQoL des Patienten zu verringern.

Hier überprüfen wir die klinischen Auswirkungen von CKD-aP auf gleichzeitig auftretende Symptome und wichtige Patientenergebnisse, einschließlich HRQoL, das Risiko für Infektionen, Krankenhauseinweisungen und Mortalität, bei Patienten mit ESKD, die sich einer Dialyse unterziehen. Der potenzielle klinische Nutzen der Linderung von CKD-aP und die potenziellen Auswirkungen auf andere Symptome werden ebenfalls diskutiert.

PRURITUS IM ZUSAMMENHANG MIT CHRONISCHER NIERENERKRANKUNG: EPIDEMIOLOGIE, PATHOPHYSIOLOGIE UND KLINISCHE PRÄSENTATION

Obwohl die Prävalenzschätzungen von CKD-aP bei Dialysepatienten zwischen den epidemiologischen Studien variieren, weisen Patientenberichte aus der Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) darauf hin, dass etwa zwei Drittel der Hämodialysepatienten an CKD-aP leiden, 37 Prozent davon erfahren mittelschwere bis schwere Symptome [6". Trotz seiner hohen Prävalenz wird CKD-aP von medizinischem Fachpersonal übersehen und von Patienten in der klinischen Praxis zu wenig berichtet; 17 Prozent der Patienten, die immer oder fast immer von Juckreiz geplagt werden, geben ihre Symptome nicht an für jeden [5,11].

Die komplexe Pathophysiologie des chronischen Juckreizes ist noch nicht vollständig verstanden; es ist jedoch wahrscheinlich ein Ergebnis der Freisetzung von Pruritogenen (z. B. Histamin, Prostaglandine, Zytokine, Neuropeptide und Proteasen) durch Keratinozyten, Immunzellen oder benachbarte Neuronen in der Haut [12. Chronischer Pruritus kann als ein unangenehmes Gefühl auf der Haut definiert werden, das zu Kratzlust führt und länger als 6 Monate anhält [13]. CKD-aP ist eine systemische Erkrankung, die durch Pruritus im Zusammenhang mit CKD gekennzeichnet ist, der durch keine andere Ätiologie erklärt werden kann [12]. Die Identifizierung und Diagnose von CKD-aP werden durch ihr variables klinisches Erscheinungsbild erschwert. Es gibt eine erhebliche intra- und interindividuelle Variabilität mit CKD-aP in Bezug auf die Schwere und räumliche Verteilung des Juckreizes im Laufe der Zeit. Die Pruritus-Intensität kann von sporadischen leichten Beschwerden bis hin zu unerbittlich und störend reichen.[14] Obwohl seine Verteilung generalisiert sein kann, zeigt sich CKD-aP oft in bilateralen, symmetrischen Mustern oder kann in bestimmten Bereichen des Körpers lokalisiert sein, am häufigsten im Gesicht, Rücken oder Fistelarm [15] Pruritus kann jederzeit auftreten und sein Auftreten oder seine Intensität hängt nicht vom Zeitpunkt der Dialysesitzungen ab [5,16,17 ] Viele Patienten klagen über schlimmere Symptome in der Nacht, wenn sie stärker wahrnehmbar sind [5,18].Beobachtungsstudien zur Bewertung der Dauer von CKD-aP zeigen, dass Pruritus typischerweise mehrere Jahre anhält|19,20].In co Im Gegensatz zu anderen Juckreizzuständen dermatologischer Ursache ist CKD-aP nicht mit primären Hautmanifestationen verbunden, obwohl einige Patienten sekundäre Kratzläsionen aufweisen können [14]. Trockene Haut (Xerose) wird zwar nicht als primäre Ursache der Erkrankung angesehen, tritt jedoch häufig bei CKD-aP auf und kann die Schwere des Juckreizes verschlimmern [21].

Die Ätiologie von CKD-aP ist nicht vollständig geklärt, aber mehrere mögliche Mechanismen wurden mit der Entstehung von Pruritus in Verbindung gebracht, darunter (1) Ablagerung von urämischen Toxinen in der Haut und im subkutanen Gewebe; (2) Dysregulation und Entzündung des Immunsystems; (3 ) periphere Neuropathie; (4) Dysregulation des endogenen Opioidsystems und (5) Veränderungen in der Struktur und Funktion des Hautmikrobioms.

BELASTUNG VON PRURITUS IM ZUSAMMENHANG MIT CHRONISCHEN NIERENKRANKHEITEN BEI HÄMODIALYSE-PATIENTEN

Auswirkungen von Pruritus im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung auf die klinischen Ergebnisse

CKD-aP ist unangenehm und potenziell schwächend für Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen, und wurde mit schlechteren klinischen Ergebnissen in Verbindung gebracht, einschließlich eines größeren Infektionsrisikos, Krankenhauseinweisungen und Mortalität [6", 23]. Daten von DOPPS zeigten auch, dass Hämodialysepatienten mit extremen Pruritus hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, sich von der Dialyse zurückzuziehen, geplante Dialysesitzungen zu verpassen und länger zu brauchen, um sich von der Dialysebehandlung zu erholen, verglichen mit Patienten, die nicht von Pruritus geplagt wurden [6"]. In ähnlicher Weise beobachtete eine große retrospektive Kohortenstudie mit Hämodialysepatienten in den USA (n=38,315) auch eine höhere Anzahl versäumter Hämodialysesitzungen sowie einen erhöhten Medikamentenverbrauch (intravenöse [IV] Antibiotika, Erythropoietin-stimulierende Mittel und IV-Eisen) bei Patienten, die selbst über schweren Juckreiz berichteten, im Vergleich zu denen, die nicht unter Juckreiz litten [24].

Auswirkungen auf den allgemeinen Gesundheitszustand und die Lebensqualität

Many observational studies have shown CKD-aP is associated with reduced HRQoL for patients with ESKD undergoing hemodialysis [6",19,20,23,25-33]. Figure 1 provides an overview of patient-reported outcome instruments used to capture CKD-aP HRQoL, with validated measures described in Table 1. Among the largest epidemiological studies was a recent analysis of the international DOPPS patient cohort (Phases 4-6; 2009-2018)that included >23, 000 Hämodialysepatienten aus 21 Ländern, die die Beziehung zwischen dem Schweregrad des Juckreizes und den von den Patienten berichteten Ergebnissen bewerteten [6]. Die Intensität des Juckreizes wurde anhand der Juckreizfrage aus der selbstberichteten 36-Item Short-Form Survey Kidney Disease Quality of Life (KDQOL-36) ​​beurteilt, bei der die Patienten gefragt werden, inwieweit sie durch juckende Haut gestört wurden in den letzten 4 Wochen (5-Kategorienskala: 'überhaupt nicht bis 'extrem'). Die gesundheitsbezogene QoL wurde mithilfe des 12-Item Short-Form Health Survey (SF-12) bewertet, einer Komponente des KDQOL-36, die ein allgemeines Maß für die geistige und körperliche HRQoL bietet durch a Ergebnisse der Mental Component Scale (MCS) und der Physical Component Scale (PCS) (Bereich: 0-100).

Hämodialysepatienten, die berichteten, dass sie extrem von Juckreiz geplagt wurden, hatten MCS- und PCS-Scores, die 6,7 und 9,1 niedriger waren als Patienten, die überhaupt nicht von Juckreiz geplagt wurden (die Autoren stellten fest, dass ein Unterschied von 3- bis 5- Punkten als klinisch relevant angesehen wurde)[ 6". Darüber hinaus zeigten Längsschnittdaten aus der deutschen epidemiologischen Hämodialyse-Itch-Studie (GEHIS), die eine Kohorte von Hämodialysepatienten mit CKD-aP (N=212) über einen Zeitraum von 4- Jahren beobachtete, dies HRQoL (bewertet durch den SF-12-Fragebogen) verbesserte sich bei den Patienten, die nach 4 Jahren nicht mehr über CKD-aP berichteten [29].

Assoziation zwischen chronischem Nierenkrankheits-assoziiertem Pruritus und anderen Symptomen

Mögliche Symptom-Cluster einschließlich Pruritus im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung Es gibt Hinweise darauf, dass die Symptome, die bei Patienten mit ESKD auftreten, in Clustern auftreten können. Ein Symptomcluster kann als zwei oder mehr gleichzeitig auftretende Symptome definiert werden, die miteinander verwandt sind, eine gemeinsame Ursache haben können und unabhängig von anderen Symptomclustern auftreten [7]. Ein Schlüsselkonzept der Symptom-Cluster-Wissenschaft ist die Annahme, dass die Linderung eines Symptoms die Schwere anderer Symptome, die in dem Cluster enthalten sind, verringern kann [8]. Die Identifizierung von Symptomclustern bei ESKD kann daher dazu beitragen, individualisierte Symptommanagementstrategien zu informieren, was zu Verbesserungen der HRQoL und anderer klinischer Ergebnisse führt.

Obwohl die Anwendung der Symptom-Cluster-Wissenschaft auf CKD immer noch ein aufstrebendes Gebiet ist, haben mehrere veröffentlichte Studien versucht, Symptom-Cluster bei Patienten mit ESKD zu identifizieren, die sich einer Dialyse unterziehen [34,35", 36-42, im Gegensatz zur Onkologie, wo sie gut etabliert ist. 43"]. Die Zusammensetzung der durch diese Studien identifizierten Symptomcluster variierte je nach den spezifischen Bewertungsinstrumenten und angewandten statistischen Methoden [38]. In Bezug auf Symptomcluster ist ein wichtiger Punkt, dass viele gleichzeitig auftretende Symptome bei CKD/ESKD in dieser Weise bisher in der Nephrologie nicht berücksichtigt wurden. Daher besteht die große Chance, anders über CKD/ESKD-Symptome nachzudenken, indem latente Modelle verwendet werden, um Beziehungen zwischen Symptomen zu bestimmen, mit der Idee, dass das Eingreifen bei Symptomen mit gemeinsamen biologischen Grundlagen und Auswirkungen auf mehrere Symptome in einem bestimmten Symptomcluster (z Juckreiz/Schlafstörungen/Ermüdung/Schmerzen). Bisher wurde nur wenig Arbeit geleistet, um die Existenz von Symptomclustern in der Nephrologie nachzuweisen, obwohl nachgewiesen wurde, dass CKD-aP zusammen mit anderen häufigen Symptomen bei Patienten mit ESKD auftritt, darunter Schlafstörungen, Depressionen, Schmerzen und Unruhe Legs-Syndrom, was darauf hindeutet, dass diese ein spezifisches Symptomcluster umfassen können (Abb. 2).

Schlaf und Müdigkeit

Many studies have reported a negative association between CKD-aP as well as sleep quality and quantity among patients with ESKD undergoing hemo-dialysis[6",19,20,23,28,33,44].In the recent DOPPS analysis (Phases 4-6), poor sleep quality(defined as ≥3 nights in the past week of restless sleep as assessed by the sleep question from the Center for Epidemiologic Studies-Depression [CES-D] sleep questionnaire) was more commonly reported by patients bothered (vs not bothered) by pruritus. Furthermore, the prevalence of patients who reported feeling 'washed out or drained' was >2-mal größer bei Personen mit mäßigem bis extremem Juckreiz als bei Personen, die nicht von Juckreiz betroffen sind[60]. Eine frühere Analyse der DOPPS-Kohorte (Phasen 1 und 2; 1996-2004) hat beobachtet, dass etwa 45 % der Patienten mit mittelschwerem bis schwerem Juckreiz über eine schlechte Schlafqualität berichteten, im Vergleich zu 29 % der Patienten ohne oder mit leichtem Juckreiz [23 ].In dieser Analyse wurde die schlechte Schlafqualität auf die höhere Sterblichkeitsrate (17 Prozent) bei Patienten mit Pruritus im Vergleich zu Patienten ohne Pruritus zurückgeführt [23].

Die Längsschnittstudie des Nationalen Registers ITCH zur Bewertung des natürlichen Verlaufs von CKD-aP in einer Kohorte von US-Hämodialysepatienten (N=103)beobachtete einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Intensität des Juckreizes und Schlafstörungen, die durch Juckreiz verursacht wurden, wie durch zwei separate Schlafmessungen bewertet wurde (eine angepasste Version des Schlaffragebogens der Itch Medical Outcomes Study [MOS] und der Schlaffrage aus dem BriefItching Inventory [BII-Fragebogen) [19].

Die GEHIS-Studie analysierte Schlafdaten von 860 Huntington-Patienten mit und ohne CKD-aP. Es zeigte sich, dass die Mehrheit der Patienten mit CKD-aP (54,5 Prozent) mehr als einmal pro Woche über Einschlafschwierigkeiten berichtete, während 48,3 Prozent über eine beeinträchtigte Schlafqualität klagten [20]. Die Autoren berichteten, dass eine Beeinträchtigung der Schlafqualität mit dem Vorhandensein von Pruritus assoziiert war, jedoch nicht mit der Schwere des Pruritus [20].

Depression und Angst

Mehrere Studien haben auch einen positiven Zusammenhang zwischen CKD-aP und Depression beobachtet [6,28,31,45]. Analysen des DOPPS beobachteten, dass Hämodialysepatienten, die von Juckreiz geplagt wurden, mit größerer Wahrscheinlichkeit depressive Symptome hatten (bewertet anhand der vom Arzt diagnostizierten Depression [Phasen 1 und 2]【23】 und des selbstberichteten CES-D-Scores 之1{{23 }} 【Phasen 4-6])[6"]. Eine Querschnittsstudie mit Hämodialysepatienten in Brasilien (N=980) beobachtete auch, dass Patienten, die selbst über schweren Pruritus berichteten, wie vom KDQOL beurteilt{ {17}} Juckreiz hatte auch höhere CES-D-Scores als Patienten, die leichten oder keinen Juckreiz berichteten [28]. Eine Längsschnittstudie mit 1799 japanischen Patienten aus der J-DOPPS-Kohorte (Nachbeobachtungszeitraum: 0,{{24} },5 Jahre) fanden heraus, dass Patienten ohne oder mit leichtem Pruritus, die zu Beginn der Studie selbst berichteten, mit größerer Wahrscheinlichkeit schweren Pruritus entwickelten, was auf einen möglichen Zusammenhang zwischen diesen beiden Symptomen hinweist [45]. Pruritus hatte signifikant höhere Angstwerte als diejenigen ohne Pruritus, wie vom Hospital and Anxiety D ausgewertet epression Scale (HADS), fand aber keinen Unterschied in den Depressionswerten [20].

Andere Symptome im Zusammenhang mit Juckreiz im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung

Die GEHIS-Studie beobachtete, dass Patienten mit CKD-aP zusätzlich zu Schlafstörungen häufiger unter Schmerzen litten als Patienten ohne CKD-aP, und dass dies auch zu ihrer verringerten HRQoL beitrug [31]. Es wurde berichtet, dass das Restless-Legs-Syndrom und Pruritus bei Patienten mit ESKD häufig gleichzeitig auftreten [46,47].

POTENZIELLE AUSWIRKUNGEN DER LINDERUNG VON PRURITUS AUF VERWANDTE SYMPTOME UND KLINISCHE ERGEBNISSE

Daten aus interventionellen Studien zu juckreizstillenden Behandlungen zeigen, dass die Verringerung der Pruritusintensität bei Patienten mit CKD-aP, die sich einer Hämodialyse unterziehen, mit entsprechenden Verbesserungen ihrer HRQoL verbunden ist [48,49], und dass eine Verringerung der Pruritusintensität die Schlafqualität dieser Patienten verbessern kann.

Difelikefalin ist ein peripher eingeschränkter, selektiver Kappa-Opioid-Rezeptor (KOR)-Agonist, der kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von mäßigem bis schwerem Pruritus in Verbindung mit CKD bei erwachsenen Hämodialysepatienten zugelassen wurde [50]. Difelikefalin ist mit Ausnahme von Nalfurafin in Japan die erste zugelassene Behandlung für CKD-aP. Klinische Phase-3-Studien haben gezeigt, dass lebensechtes Falin die Juckreizintensität signifikant reduzieren und die juckreizbedingte Lebensqualität bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CKD-aP verbessern kann [ 51",52",53"]. Diese Studien weisen auch darauf hin, dass eine Verringerung des Juckreizes auch die Schlafqualität verbessern kann. Studien mit Gabapentin und anderen Anti-Juckreiz-Medikamenten sind nicht Gegenstand dieser Übersicht, da es sich um nicht zugelassene Behandlungen handelt.

Eine 12--wöchige, einarmige Phase-3-Studie (Studie 3105) fand heraus, dass die Behandlung mit i.v. Difelikefalin mit Verbesserungen der von Patienten berichteten Schlafqualitäts-Fragebogenergebnisse assoziiert war [52]. Eine Post-hoc-Analyse dieser Studie zeigten anschließend, dass diese stark korrelierten (r=0.78) mit der Abnahme der Juckreizintensität in Woche 12, bewertet durch Änderungen im wöchentlichen Mittelwert der von den Patienten berichteten 24-h schlimmsten numerischen Bewertungsskala für Juckreiz ( WI-NRS)[54"]. Darüber hinaus ergab eine explorative Analyse der gepoolten Daten aus den randomisierten, placebokontrollierten, 12-wöchigen, klinischen Phase-3-Studien KALM-1 und KALM-2 zu IV Lifelike-Falin ebenfalls eine moderate Korrelation zwischen der Verringerung der Juckreizintensität mit Difelikefalin, gemessen mit WI-NRS, und der Verbesserung der Schlafqualität, bewertet anhand des mittleren 5-D Itch-Fragebogen-Scores zur Schlafbehinderung [55"].

Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie mit Nalbuphin, einem zentral wirksamen Mu-Opioidrezeptor (MOR)-Antagonisten/KOR-Agonisten, zeigte ebenfalls eine Verringerung der Juckreizintensität mit dieser Behandlung, was auch zu einer Verbesserung der Schlafunterbrechung bei der Hämodialyse bei Erwachsenen führte Patienten mit CKD-aP [49].

Basierend auf den zuvor beschriebenen Studienergebnissen zeigt sich, dass Patienten mit schwerer CKD-aP sich eher aus der Dialyse zurückziehen als Patienten mit leichten Symptomen [6", 24]. Daher ist es möglich, dass die Linderung von Juckreiz die Patientenzufriedenheit mit der Dialyse erhöhen und folglich ihre klinischen Ergebnisse verbessern.

BEHANDLUNG VON PRURITUS IM ZUSAMMENHANG MIT DER CHRONICKIDNEY-KRANKHEIT: KLINISCHE BEWEISE FÜR DIFELIKEFALIN

Difelikefalin, ein peripherer, selektiver KOR-Agonist, wurde kürzlich als erste Therapie von der US-Zulassungsbehörde FDA für die Behandlung von CKD-aP zugelassen [50]. Lifelike-falin soll Pruritus durch die Aktivierung von KORs auf peripheren sensorischen Neuronen und dem Immunsystem behandeln Zellen [56].

Die Wirksamkeit und Sicherheit von i.v. Difelikefalin wurden in zwei ähnlich konzipierten, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studien (KALM-1 und KALM-2) bewertet, in die zusammen 851 erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CKD eingeschlossen waren -aP in Hämodialyse 【48",53"】. IV lebensechtes Falin ({{1{{20}}}}},5 ug/kg Körpertrockengewicht) oder Placebo wurde nach Hämodialysesitzungen dreimal pro Woche für 12 Wochen verabreicht. Beide Studien erreichten ihre primären Endpunkte und zeigten, dass der Anteil der Patienten, die eine klinisch bedeutsame (größer als oder gleich 3- Punkt) Reduktion der täglichen 24--h-WI-NRS-Scores gegenüber dem Ausgangswert erreichten, mit Difelikefalin signifikant größer war als mit Difelikefalin Placebo in Woche 12 (KALM-1:50,0 Prozent vs. 27,6 Prozent; KALM-2:54,0 Prozent vs. 42,2 Prozent)[48",53"].

Die Wirksamkeit von i.v. Difelikefalin zur Verringerung des Juckreizes wurde auch in einer gepoolten Analyse der KALM-1- und KALM-2-Studien bewertet, die auch die Wirkung der Behandlung auf die juckreizbedingte Lebensqualität bewerteten, wie vom Skindex{ bewertet. {3}} und 5-Fragebögen zur Grabenskala [57]. Diese gepoolte Analyse zeigte, dass das Erreichen einer WI-NRS-Verbesserung von größer als oder gleich 3- Punkten gegenüber dem Ausgangswert mit Difelikefalin im Vergleich zu Placebo zu allen Zeitpunkten ab Woche 1 signifikant größer war (Abb. 3a).

Der Anteil der Patienten, die eine klinisch bedeutsame Verbesserung des Gesamt-Skindex-10-Scores erreichten (größer als oder gleich 15- Punktereduktion), war in den Wochen 4, 10 und 12 unter Difelikefalin signifikant größer als unter Placebo (Abb . 3b), wohingegen diejenigen, die klinisch bedeutsame Verbesserungen des gesamten 5- Ditch-Scores (größer als oder gleich 5- Punktreduktion) erreichten, mit Difelikefalin im Vergleich zu Placebo zu allen untersuchten Zeitpunkten signifikant größer waren (Abb. 3c ).

Sowohl die KALM-1- als auch die KALM-2-Studie hatten offene Verlängerungsphasen, in denen geeignete Patienten aus den Difelikefalin- und Placebo-Armen eine Behandlung mit Difelikefalin für bis zu 52 Wochen erhalten konnten. Eine gepoolte Analyse von KALM-1 und KALM-2 zeigte, dass IV Difelikefalin die Wirksamkeit in Bezug auf Juckreizreduktion und Verbesserungen der juckreizbedingten QoLover über 1 Jahr Behandlung in den Open-Label-Verlängerungen beibehielt.

FAZIT

Trotz der klaren Assoziationen mit schlechteren Gesundheitsergebnissen und reduzierter HRQoL wird CKD-aP nach wie vor unterschätzt, zu wenig gemeldet und zu wenig diagnostiziert. Die Forschung, die sich auf einzelne Symptome konzentriert, hat zu erheblichen Fortschritten in unserem Verständnis von CKD-aP geführt, aber Menschen mit fortgeschrittener Nierenerkrankung stellen sich selten mit nur einem vor; Die Zukunft der Forschung zum Symptommanagement muss sich auf die Bewertung der Beziehungen zwischen mehreren Symptomen, spezifischen Interventionen und Patientenergebnissen konzentrieren. Symptomcluster sind solche, die einen gemeinsamen Mechanismus oder eine gemeinsame Ätiologie haben und deren Wechselbeziehung zu unterschiedlichen Ergebnissen führt, wenn man sie mit jedem einzelnen Komponentensymptom vergleicht. Mit neuen Behandlungsstrategien am Horizont stellt dieses Konzept der Symptomcluster eine Chance nicht nur für das Management von CKD-aP dar, sondern auch für alle damit verbundenen Symptome, von denen wir wissen, dass sie für unsere Patienten wichtig sind.