Neue Aspekte der Immunantwort im Zusammenhang mit der Peritonealschädigung bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse

Abstrakt:Chronisches Nierenleiden(CKD)-Inzidenz nimmt weltweit zu, mit asignifikanter Prozentsatz der CNI-PatientenerreichenNierenerkrankung im Endstadium(ESRD) undNierenersatztherapien (KRT) erforderlich. Peritonealdialyse(PD) ist eine praktische KRT, die als Heimtherapie Vorteile bietet. Bei PD-Patienten ist das Peritoneum chronisch PD-Flüssigkeiten ausgesetzt, die supraphysiologische Konzentrationen an Glukose oder anderen osmotischen Wirkstoffen enthalten, was zur Aktivierung zellulärer und molekularer Schädigungsprozesse, einschließlich Entzündungen und Fibrose, führt. Wichtig ist, dass Peritonitis-Episoden den Entzündungsstatus des Peritoneums verstärken und die Verletzung des Peritoneums beschleunigen. Hier untersuchen wir die Rolle von Immunzellen bei der Schädigung der Peritonealmembran (PM) durch wiederholte Exposition gegenüber PD-Flüssigkeiten während der KRT sowie durch bakterielle oder virale Infektionen. Wir diskutieren auch die entzündungshemmenden Eigenschaften aktueller klinischer Behandlungen von CKD-Patienten in KRT und ihre mögliche Wirkung auf die Erhaltung der PM-Integrität. Angesichts der aktuellen Bedeutung der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) analysieren wir hier auch die Auswirkungen dieser Krankheit auf CKD und KRT.

Schlüsselwörter:Peritonealdialyse; Entzündung; Peritonealfibrose;Immunsystem; Niere;COVID-19

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1. Einleitung

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) werden bis 2040 die fünftgrößte Todesursache weltweit und vor dem Ende des Jahrhunderts die zweitgrößte Todesursache in den Ländern mit längerer Lebenserwartung sein, wie die Global Burden of Disease-Studie und die Spanische Gesellschaft prognostizieren der Nephrologie [1–3].Aktuelle Therapien verzögern nurBei fortschreitender CKD besteht bei vielen Menschen ein erhöhtes Risiko für eine Nierenersatztherapie (KRT), für kardiovaskuläre Komplikationen und für alle Todesursachen [2,3]. Die KRT umfasst Peritonealdialyse (PD), Hämodialyse oder Nierentransplantation. CKD wurde als der häufigste Risikofaktor für die tödliche Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) identifiziert [4]. Studien zu Nierenkomplikationen beim schweren akuten respiratorischen Syndrom (SARS) in Pandemiestudien wiesen darauf hin, dass Virusinfektionen eine aktive Rolle bei der Verschlechterung der Prognose von Patienten mit akuter Nierenschädigung (AKI) spielen. Bemerkenswerterweise liegt die Sterblichkeitsrate von AKI-Patienten mit einer SARS-Virusinfektion bei über 90 % [5].

Die aktuelle PD-Therapie konzentriert sich auf die Entfernung gelöster Stoffe (Toxine) und den Flüssigkeitsausgleich. Die wiederholte Infusion von Peritonealdialyseflüssigkeiten (PDFs) in die Bauchhöhle ersetzt nicht nur teilweise die Nierenfunktion, sondern führt auch zu einer Reihe lokaler und systemischer Nebenwirkungen. Während der PD-Therapie ist die Peritonealmembran (PM) kontinuierlich überphysiologischen Glukosekonzentrationen ausgesetzt. Darüber hinaus wird angenommen, dass die Bildung von Glukoseabbauprodukten (GDPs) während der Hitzesterilisation von PDFs ein Schlüsselfaktor für die eingeschränkte Biokompatibilität von PDFs ist. Diese chronische Exposition gegenüber PDFs kann verschiedene zelluläre und molekulare Reaktionen im PM auslösen, darunter sterile Entzündung, Verlust der Mesothelzell-Monoschicht (MC), submesotheliale Fibrose, Vaskulopathie und Angiogenese [6,7]. Darüber hinaus können auch peritoneale Infektionen, hauptsächlich durch Episoden einer akuten bakteriellen Peritonitis, während der Parkinson-Krankheitsbehandlung und der Katheterpflege auftreten [7]. Alle diese Ereignisse tragen zur morphologischen und funktionellen PM-Transformation und letztendlich zum Technikversagen bei, das häufig bei Langzeit-PD-Patienten auftritt [8]. Andererseits umfassen die systemischen Auswirkungen einer chronischen PDF-Exposition eine metabolische, entzündliche und immunmodulatorische Belastung. Welche Auswirkungen dies auf das Patientenergebnis hat, ist jedoch noch nicht genau abgegrenzt. Wichtig ist, dass die neueren PDFs, darunter biokompatible Lösungen auf Glucosebasis, Icodextrin, Taurin und andere kürzlich vorgeschlagene Lösungen auf der Basis alternativer osmotischer Wirkstoffe (Stevia, Xylitol und L-Carnitin) sowie die Zugabe potenziell schützender Verbindungen, wie z Eine Alanyl-Glutamin-Supplementierung hat geringere schädliche Auswirkungen auf die PM [9–13]. Trotz Parkinson-Therapie besteht für CKD-Patienten weiterhin ein hohes Risiko schlechter Ergebnisse. Vor allem kardiovaskuläre Ereignisse und Marker einer systemischen Entzündung stehen in starkem Zusammenhang mit CKD-Patienten [10,14]. Die Lebenserwartung von Patienten, die eine KRT benötigen, ist insgesamt geringer als die der meisten häufigen Krebsarten, einschließlich solcher mit Ursprung in Brust, Lunge und Dickdarm [15].

In dieser Übersicht diskutieren wir neue Daten über die Rolle von Immunzellen und Entzündungen bei der Schädigung des PM während der PD-Therapie, sowohl durch Infektionen als auch durch chronische Exposition gegenüber PDFs, sowie mögliche Therapiestrategien zur Bekämpfung von Entzündungen, einschließlich einiger Aspekte der aktuellen klinischen Forschung Behandlungen bei CNI-Patienten. Da CKD das Sterberisiko bei COVID{0}}-Patienten erhöht und COVID-19 wiederum Nierenschäden komplizieren kann, analysieren wir hier schließlich auch die Auswirkungen von COVID-19 auf die KRT.

2. Zelluläre und molekulare Mechanismen, die an der Schädigung des Peritoneums beteiligt sind

Peritoneale Schäden hängen von komplexen Wechselwirkungen zwischen externen Reizen, intrinsischen Eigenschaften des PM und nachfolgenden Aktivitäten des lokalen angeboren-adaptiven Immunsystems ab [16]. Bei PD-Patienten kann die wiederholte Exposition des PM gegenüber PDFs eine lokale Entzündungsreaktion auslösen, die durch die Aktivierung verschiedener Entzündungswege wie des NLRP3-Inflammasoms und der Kernfaktor-Kappa-B-Wege (NF-κB) vermittelt wird [17, 18]. An dieser sterilen Entzündungsreaktion sind mehrere Zelltypen beteiligt, darunter die MCs selbst, Neutrophile, Mastzellen, Monozyten/Makrophagen (MØs), T-Lymphozyten, dendritische Zellen (DCs) und residente Fibroblasten [16,19]. Darüber hinaus vermitteln Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sterile Entzündungen, indem sie schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) erkennen, die durch zellulären Stress freigesetzt werden [20]. Bei infektiösen Erkrankungen kommt es zu einer Überproduktion von Zytokinen, die hauptsächlich durch ein komplexes Netzwerk verschiedener Immunzellen reguliert wird [21]. PM ist aufgrund seiner Nähe zum Darm auch potenziell Infektionen durch Mikroorganismen ausgesetzt, von wo aus Mikroorganismen bei pathologischen Zuständen in die Bauchhöhle gelangen können. Darüber hinaus können externe Faktoren zum Eindringen von Mikroorganismen in den Peritoneumraum beitragen, wie etwa medizinische Eingriffe bei der Katheterpositionierung und -wartung, die Durchführung einer Peritonealdialyse und Bauchoperationen [22]. Die postoperative Peritonitis macht bis zu 65 % der bei Intensivpatienten beobachteten abdominalen Infektionen aus [23] und gilt daher als die häufigste Form einer intraabdominalen Infektion [24]. Bei PD-Patienten erfolgt die Notfallbehandlung dieser klinischen Komplikation bei akuten Infektionen nach standardisierten Protokollen und weist eine hohe Erfolgsquote auf. Bei Patienten mit Peritonitis kommt es jedoch aufgrund schlecht definierter Mechanismen zu erhöhten Technikenversagen und kardiovaskulären Komplikationsraten [14,24].

2.1. An Peritonitis-Episoden während der Parkinson-Krankheit beteiligte Mikroorganismen

Grampositive Bakterien der Haut spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Peritonitis-Episoden, wobei gramnegative Bakterien, die vermutlich aus der Darmflora stammen, eine untergeordnete Rolle spielen [25]. Virusinfektionen von PM werden bei Peritonitis-Fällen kaum gemeldet, da es an Standarddiagnosetests mangelt. Dennoch besteht der Verdacht einer Virusinfektion, wenn die mikrobielle Kultur der Peritonitis negativ ausfällt, ein Ereignis, das in etwa 20 % der Fälle auftritt [26]. In der Literatur werden Fälle von Virusinfektionen bei Peritonitis beschrieben, beispielsweise eine Coxackievirus-B1-Infektion, die durch das Vorliegen einer Monozytose im PD-Abwasser gekennzeichnet ist [27]. Es wurde auch gezeigt, dass das Virus der viralen hämorrhagischen Septikämie (VHSV) die Bauchhöhle infizieren und die Expansion und Differenzierung einer bestimmten Klasse residenter IgM+-B-Zellen aktivieren kann [28]. Weniger untersucht sind auch Bauchfellentzündungen, die durch Pilzinfektionen verursacht werden. Sie machen zwischen 1 und 15 % aller PD-assoziierten Peritonitis-Episoden aus und stellen eine schwerwiegende Komplikation für PD-Patienten dar. Die meisten dieser Episoden werden durch Candida-Arten wie Candida albicans verursacht [29,30].

2.2. Rezeptoren und Liganden, die an der Infektion des Peritoneums beteiligt sind

Angeborene Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) sind die Sensoren, die an PM-Schäden durch infektiöse und endogene Ursachen beteiligt sind. Dazu gehören TLRs, ein Retinsäure-induzierbares Gen I (RIG-I)-ähnliche Rezeptoren, NOD-ähnliche Rezeptoren und C-Typ-Lektinrezeptoren. Die durch PRRs aktivierte intrazelluläre Signalkaskade bestimmt die Expression von Entzündungsmediatoren, die bei der Eliminierung von Krankheitserregern und infizierten Zellen wirken [31]. PRRs sind in der Lage, Moleküle zu erkennen, die in mikrobiellen Spezies konserviert sind und als Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) sowie DAMPs bezeichnet werden [20,32]. Unter den PRRs spielen TLRs eine entscheidende Rolle bei der angeborenen Immunantwort, indem sie spezifisch molekulare Muster einer Vielzahl von Mikroorganismen, darunter Bakterien, Pilze und Viren, erkennen. TLRs sind für die Erkennung eindringender Krankheitserreger außerhalb der Zelle sowie in intrazellulären Endosomen und Lysosomen verantwortlich [31]. Bisher wurden zehn verschiedene TLRs beim Menschen und zwölf bei Mäusen identifiziert. Jeder von ihnen erkennt unterschiedliche molekulare Muster von Mikroorganismen und Eigenbestandteilen. TLR2 und TLR5 erkennen grampositive Bakterien [33], beide eher einzeln als überkreuzend, um bakteriellen Infektionen besser entgegenzuwirken [34]. TLR2 kann eine große Anzahl mikrobieller Moleküle teilweise durch Heterodimerisierung mit anderen TLRs wie TLR1 und TLR6 oder nicht verwandten Rezeptoren wie Dectin-1, CD36 und CD14 erkennen. TLR5 erkennt Flagellin, einen Flagellumbestandteil vieler beweglicher Bakterien [35]. TLR4 wurde ursprünglich als Detektor für Lipopolysaccharid (LPS) identifiziert, der eine Reaktion gegen gramnegative Bakterien auslöst. Eine Reihe von TLRs, bestehend aus TLR3, TLR7, TLR8 und TLR9, wirken im intrazellulären Raum, um Nukleinsäuren zu erkennen, die von Viren und Bakterien stammen, sowie endogene Nukleinsäuren in pathogenen Zusammenhängen [31]. TLR3 vermittelt die Erkennung viraler Reize und wird in peritonealen MCs funktionell exprimiert [36]. Es wurde gezeigt, dass TLR3 auf den Beginn der Fibrose wirkt, insbesondere auf Matrix-Remodelling-Proteine, da es mit der zeit- und dosisabhängigen Hochregulierung von Matrix-Metalloproteinase (MMP) 9 und Metalloproteinase-Inhibitor 1 (TIMP1) korreliert [37]. Mehrere Studien haben die aktive Rolle von TLRs bei der Modulation der peritonealen Fibrose gezeigt, wobei der Schwerpunkt insbesondere auf TLR2 lag, das für die Erkennung eines von S. epidermidis stammenden zellfreien Überstands entscheidend ist und umfassend zur Modellierung einer akuten peritonealen Entzündung genutzt wurde [38,39] . In einem experimentellen In-vivo-Modell einer S. epidermidis-Infektion wurde auch gezeigt, dass die Behandlung mit dem löslichen Toll-like-Rezeptor 2, einem TLR2-Inhibitor, Entzündungen erheblich reduziert [20].

2.3. Rolle polymorphkerniger Neutrophiler bei akuten Infektionen und früher angeborener Reaktion

Eine Pathogen-assoziierte Infektion im Peritoneum fördert zunächst eine Welle polymorphkerniger Neutrophilen, die durch Chemoattraktoren bakteriellen Ursprungs oder durch Chemokine wie CXC rekrutiert werdenMotiv-Chemokin-Ligand(CXCL) 1 und CXCL8, hauptsächlich produziert von MCs und omentalen Fibroblasten. Neutrophile können hochendotheliale Venolen nutzen, die in anatomischen Strukturen, sogenannten Milchflecken oder fettassoziierten Lymphoidclustern (FALCs), vorhanden sind, um unter der Führung von CXCL1 in die Bauchhöhle einzudringen [40] (Abbildung 1). Der Zustrom von Neutrophilen in die Bauchhöhle löst eine anfängliche Entzündungsreaktion aus, die durch von Neutrophilen sezernierte Proteasen ausgelöst wirdreaktive Sauerstoffspezies(ROS). Zweitens unterliegen Neutrophile, sobald sie in das Peritoneum gelangt sind, einer NETose, die aus der Freisetzung nekrotischer Zell-DNA besteht, die ein Netz aus aggregierten Neutrophilen bildet, das in der Lage ist, Mikroorganismen in FALCs einzufangen und zu binden und so deren Ausbreitung einzuschränken [41]. Neutrophile beteiligten sich auch an der Rekrutierung mononukleärer Infiltrate durch die Sekretion von IL6R, einer abgespaltenen Form des Interleukin (IL)-6-Rezeptors. Der lokale Anstieg von IL-6R fördert eine IL-6-vermittelte Neutrophilen-Clearance nach der Rekrutierung mononukleärer Zellen durch einen Mechanismus namens Transsignalisierung [42,43]. Apoptotische Neutrophile werden von MØs und in geringerem Maße von denselben MCs phagozytiert [44]. Nekrotische Neutrophile und NETs fördern die Infiltration reifer MØs, die auch durch lokal produzierte Chemokine wie CXCL8 und CCL2 rekrutiert werden [45]. Zwei weitere Zytokine, IL-17A und Interferon (IFN)-, regulieren ebenfalls die Funktionen von Neutrophilen, einschließlich ihres Einstroms in das Peritoneum und des Clearance-Prozesses.

Abbildung 1. Akute Infektion und frühe angeborene Reaktion im Peritoneum. Mesothelzellen (MCs) können eindringende Mikroorganismen über eine bestimmte Untergruppe von Toll-Like-Rezeptoren (TLRs) erkennen. Eine Pathogeninfektion stimuliert MCs zur Produktion von Chemokinen wie CXCL1 und CLXL8, die die Rekrutierung einer ersten Welle von Neutrophilen fördern, die in die Bauchhöhle gelangen und den Prozess der NETose durchlaufen. Zytokine und Chemokine, die während dieser ersten Welle des Entzündungsprozesses sowohl von MCs als auch von Neutrophilen freigesetzt werden, induzieren die Rekrutierung mononukleärer Phagozyten. In diesem Bereich rekrutierte Makrophagen (MØs) weisen unterschiedliche Phänotyp-Subtypen auf. Der M1-Subtyp weist entzündungsfördernde und zytotoxische Eigenschaften auf, während der M2-Subtyp eine entzündungshemmende Wirkung aufweist. Darüber hinaus spielen M2-MØs aufgrund der Scavenger-Aktivität eine Schlüsselrolle bei der Beseitigung von Neutrophilen-Trümmern. Um die adaptive Immunantwort zu aktivieren, sezernieren M1 MØs CCL2, CCL5 und CXCL8, die als Chemoattraktant für die Lymphozytenrekrutierung in der Bauchhöhle wirken

2.4. Rolle polymorphkerniger Makrophagen und dendritischer Zellen bei akuten Infektionen und chronischen Entzündungen

Zu den im Peritonealgewebe ansässigen Zellen gehören MØs und DCs als Komponenten des peritonealen Immunsystems. Sie sind an der Auslösung einer Entzündungsreaktion, der Beseitigung von Krankheitserregern, der Gewebereparatur und der Antigenpräsentation beteiligt [47,48]. MØs sind plastische Zellen, die an verschiedenen Krankheiten beteiligt sind und sowohl wesentliche schützende als auch pathologische Rollen spielen [47,48]. MØs können zwei verschiedene Phänotypen aufweisen, die als M1 und M2 bezeichnet werden und unterschiedliche Eigenschaften und Funktionen ausüben. Kurz gesagt, M1 MØs sind an der Verstärkung der ersten Phase des Entzündungsprozesses beteiligt und erzeugen einen Gradienten chemotaktischer Zytokine wie CXCL8, CC-Motiv-Chemokinligand (CCL)-2 und CCL5, der für die Rekrutierung anderer Leukozyten erforderlich ist. Dieser Prozess geht mit einer durch Zytokine gesteuerten Hochregulierung der Expression von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1 und VCAM-1) auf der Oberfläche von MCs einher, was die Adhäsion von Leukozyten an MCs erleichtert. Stattdessen wirken M2 MØs dem Entzündungsprozess aktiv entgegen, indem sie lösliche entzündungshemmende Mediatoren produzieren und aufgrund ihrer Scavenger-Aktivität Ablagerungen wie apoptotische oder nekrotische Produkte beseitigen [49].

MØs können als die wichtigste residente Immunpopulation im PM angesehen werden, wo sie eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase spielen [50], da sie der vorherrschende Zelltyp im Dialyseabwasser sind [51,52]. Unter entzündlichen oder infektionsbedingten Bedingungen wurde über eine Erschöpfung der residenten peritonealen MØs-Populationen berichtet [53], ein Phänomen, das als Macrophage Disappearance Reaction (MDR) bekannt ist [54]). Im Gegensatz dazu verhindert die Reduzierung des Zustroms von aus Monozyten stammenden MØs oder die Dezimierung aller MØs-Populationen normalerweise Verletzungen in experimentellen Modellen von Peritonealschäden [55]. Primäre peritoneale M2-MØs zeigten ein überlegenes entzündungshemmendes Potenzial als immobilisierte Zelllinien. Interessanterweise kann eine hohe Anzahl von MØs, Neutrophilen oder ein höheres Verhältnis von MØs/DCs mit schweren und wiederkehrenden Peritonitis-Episoden verbunden sein [51]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass peritoneal residente M2-MØs eine aktive Rolle bei der Abschwächung des Zytokinsturms bei schweren akuten Infektionen spielen [56].

Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass eine chronische Exposition gegenüber PDFs den homöostatischen Phänotyp des MØ des Bewohners verändert, einschließlich des Verlusts der Expression von entzündungshemmenden und Efferozytose-Markern und einer verstärkten Entzündungsreaktion [57]. Eine andere Studie zeigte die Rolle von M1- anstelle von M2-MØs bei Peritonealschäden durch Dezimierung und Transplantation verschiedener MØs-Populationen in PDF-exponierte Mäuse [58]. Im Gegensatz dazu berichtete eine andere Studie über eine erhöhte Expression der M2-MØs-Marker CD206, transformierender Wachstumsfaktor Beta (TGF-), Ym- 1 und Arginase-1 bei experimenteller PDF-Exposition, zusammen mit Fibrosemarkern, die wurden durch Clodronat-Liposomen-vermittelte MØs-Depletion wiederhergestellt [59]. In einem durch Natriumhypochlorit induzierten Peritonealschädigungsmodell wechseln entzündliche M2-MØs zu CCL-17-, das den profibrotischen Phänotyp exprimiert, um die Aktivierung von Fibroblasten zu fördern [60].

Bei Patienten mit kontinuierlicher ambulanter PD (CAPD) wurde eine Abnahme der peritonealen MØs-Funktion beobachtet [61], zusammen mit Veränderungen in der MØs-Heterogenität (d. h. unterschiedliche Reifungs- und Aktivierungszustände), die mit unterschiedlichen PD-Ergebnissen in Verbindung gebracht wurden [51]. . Darüber hinaus weisen peritoneale MØs, die von Patienten unter CAPD während Peritonitis-Episoden isoliert wurden, im Vergleich zu Makrophagen von CAPD-Patienten ohne Peritonitis eine erhöhte Expression proinflammatorischer Zytokine wie IL- 1 und Tumornekrosefaktor (TNF) auf [62]. Zusätzliche Studien zeigten, dass peritoneale CD206+CD163+ M2-MØs in PD-Abflüssen von PD-Patienten mit Peritonitis vorhanden sind und dass diese MØs zur Peritonealfibrose beitragen, indem sie das Wachstum von Fibroblastenzellen stimulieren und die Produktion des löslichen Faktors erhöhen CCL-18 [63]. Daher hängt die Rolle von MØs bei PDF-induzierten Peritonealschäden vom pathologischen Kontext und dem MØs-Subtyp ab. Daher müssen therapeutische Ansätze, die auf die gesamte MØ-Population abzielen, evaluiert werden, da residente peritoneale MØs eine Schlüsselrolle bei der peritonealen Immunität spielen

2.5. Rolle von Th17-Lymphozyten und ihrem Effektorzytokin IL-17A bei akuten Infektionen und chronischen Entzündungen

Th17-Zellen sind eine Art differenzierter T-Helfer-Lymphozyten, die durch ein spezifisches Sekretom gekennzeichnet sind, das Zytokine der IL-17-Familie, hauptsächlich IL-17A, sein Effektorzytokin und andere Th17--spezifische Zytokine, enthält , wie IL-22, IL-26 und CCL20 [64]. Th17 spielt eine Schlüsselrolle bei der Reaktion auf Krankheitserreger, ist aber auch an der Pathogenese vieler entzündlicher und Autoimmunerkrankungen beteiligt, darunter Psoriasis, rheumatoide Arthritis und Multiple Sklerose [65]. Neben Th17-Zellen kann IL-17A von verschiedenen Leukozyten-Subpopulationen sezerniert werden, darunter Neutrophile, Th1- und δ-T-Lymphozyten, und seine Expression korreliert mit der Dauer der Parkinson-Behandlung und dem Ausmaß der peritonealen Entzündung und Fibrose [46,66]. In Peritonealbiopsien von Parkinson-Patienten wurden IL17--positive Zellen als Th17-Zellen, δ-Lymphozyten, Mastzellen und Neutrophile identifiziert und korrelierten positiv mit Peritonealfibrose [66].

Mehrere experimentelle Belege belegen die Beteiligung von Th17/IL17A an akuten Peritonealschäden. In einem Mausmodell einer intraperitonealen Sepsis mit Abszessbildung wurde ein Anstieg der Anzahl von Th17-Zellen in der Bauchhöhle beobachtet, wohingegen die Behandlung mit einem neutralisierenden Antikörper gegen IL-17A die Abszessbildung verhinderte [67]. Kurioserweise wurden bei der Peritonitis, die durch S. aureus-Einbringung und Blinddarmligatur und -punktion (CLP) bei Mäusen hervorgerufen wurde, δ-T-Lymphozyten anstelle von Th17-Zellen als Hauptquelle für IL-17A gefunden [68]. Im CLP-Modell waren die intraperitonealen IL-17A- und andere Zytokinspiegel erhöht und die IL-17A-Neutralisierung verringerte die proinflammatorischen Zytokinspiegel und verbesserte das Überleben der Mäuse [69]. Wie bereits erwähnt, reguliert IL-17A mehrere Neutrophilenfunktionen [46]. Es wurde gezeigt, dass IL-17A in kultivierten menschlichen MCs verschiedene Entzündungswege aktiviert, hauptsächlich den kanonischen NF-κB-Weg und seine nachgeschalteten Zytokine, wie den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF), und wachstumsreguliert Alpha-Protein (GRO, auch bekannt als CXCL1), letzteres ist an der Neutrophileninfiltration in das Peritoneum beteiligt [70,71].

Neben ihrer Rolle bei akuten Infektionen ist die Th17/IL-17A-Achse auch an chronischen Entzündungen des PM beteiligt. In Mäusemodellen der PDF-Exposition wurde eine Dominanz von Th17-Zellen gegenüber Treg-Zellen im Peritoneum beobachtet [72] sowie eine Aktivierung der Transkriptionsfaktoren, die an der Th17-Differenzierung des Retinsäure-bezogenen Orphan-Rezeptors (ROR t) und des Signaltransducers beteiligt sind und Aktivator der Transkription 3 (STAT3) [66]. Darüber hinaus induziert die Exposition gegenüber PDF die lokale Produktion von Th17--verwandten Zytokinen (IL-17A und IL-6) zusammen mit einer Korrelation zwischen den peritonealen IL-17A-Proteinspiegeln und Membrandicke [66]. Darüber hinaus führten Studien an Genmäusen mit einem Mangel an CD69, einem Leukozytenprotein, das die Th17-Zelldifferenzierung moduliert, durch die chronische Exposition gegenüber PDFs zu einer starken Steigerung der Th17-Reaktion und der IL-17A-Produktion, was zu einer Verschlimmerung der entzündlichen und fibroproliferativen Reaktion führte [ 73,74]. In diesen PDF-Expositionsmodellen verbesserte die Behandlung mit neutralisierenden Anti-IL-17A-Antikörpern die Peritonealschädigung [66,74]. Eine andere Studie zur PDF-Exposition bei urämischen Mäusen zeigte, dass die konventionelle PDF-Behandlung die CD4+/IL- 17+-Zellen in der Bauchhöhle erhöhte [75], während ein biokompatibles, auf Bikarbonat/Laktat basierendes PDF mit niedrigem BIP die Peritonealhöhle erhöhte Rekrutierung von M1-Makrophagen und verringerte Anzahl von CD4+/IL-17+-Zellen, was mit einer besseren Erhaltung der PM-Integrität verbunden war [75]. Diese experimentellen Studien belegen die schädliche Wirkung einer verstärkten Th17-Reaktion und IL-17A-Expression im PDF-exponierten Peritoneum, wohingegen Th17-Modulation und IL-17-Targeting ein wirksamer therapeutischer Ansatz für Peritonealschäden sein könnten.

In peritonealen Abflüssen von Parkinson-Patienten, die verschiedene konventionelle PDF verwenden, wurde festgestellt, dass IL-17A zusammen mit anderen Zytokinen wie IL-6, IL-1, TNF- und TNF ansteigt -ähnlicher schwacher Apoptoseinduktor (TWEAK) [76–78]. In Peritonealbiopsien von PD-Patienten wurden IL-17A-positive Zellen in der submesothelialen Zone gefunden, die sich mit Entzündungs- und Fibrosebereichen überlappte. Interessanterweise waren die IL-17A-Werte im Abwasser bei Langzeit-PD-Patienten nach 3 Jahren Dialyse signifikant höher [66]. Andererseits können während Peritonitisepisoden die IL-17A-Abflusswerte aus dem Peritoneum einen enormen Anstieg erreichen [79], was die Beteiligung von IL-17A an chronischen und akuten Peritonealschäden zeigt.

Insgesamt stützen diese Beweise den Beitrag von Th17-Zellen und IL-17A-produzierenden Zellen zu peritonealen Entzündungen im Zusammenhang mit der Dialyse.

2.6. Andere Zellen, die an der peritonealen Reaktion auf Infektionen beteiligt sind: Mastozyten und natürliche Killerzellen

Die Rolle von Mastozyten, einer weiteren residenten Leukozytenpopulation, bei Peritonealschäden ist umstritten. Eine an einem Rattenmodell mit Mastzellmangel durchgeführte Studie zeigte, dass Mastzellen die Dicke des Omentums und die Adhäsionsbildung erhöhen und so die Rekrutierung von Leukozyten begünstigen [80]. An PD-Patienten durchgeführte Studien zeigten eine erhöhte Anzahl von Mastozyten in Proben verschiedener entzündlicher und fibrotischer Peritonealerkrankungen, einschließlich PD und einkapselnder Peritonealsklerose (EPS) [81]. Studien zur Peritonitis haben gezeigt, dass natürliche Killerzellen (NK) eine Rolle bei der Apoptose von Neutrophilen und der anschließenden Auflösung der Entzündung spielen [82,83]. Beispielsweise korreliert eine Nierenfunktionsstörung mit der Induktion von Fibrose und dem Fortschreiten der CKD mit der Aktivierung von tubulointerstitiellem humanem CD56bright NK [84]. Studien am Menschen sind jedoch begrenzt. NK-Zellen können in Kombination mit IL-2 bei Patienten mit malignen Erkrankungen eine Peritonealfibrose verursachen [85].

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