Nukleare Sirtuine und die Alterung des Immunsystems

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Abstrakt:Das Immunsystem erfährt mit zunehmendem Alter große Veränderungen, die zu veränderten Immunpopulationen, anhaltenden Entzündungen und einer verringerten Fähigkeit führen, wirksame Immunantworten gegen Krankheitserreger und Krebszellen aufzubauen. Alterungsbedingte Veränderungen des Immunsystems sind mit anderen altersbedingten Krankheiten verbunden, was darauf hindeutet, dass die Verjüngung des Immunsystems einen gangbaren Weg zur Verbesserung der allgemeinen Gesundheit älterer Menschen darstellen könnte. Die Familie der Sir2-Proteine, auch Sirtuine genannt, ist in großem Umfang an der Genom-Homöostase, dem Zellstoffwechsel und dem Altern beteiligt. Sirtuine sind wichtige Responder auf zellulären und umweltbedingten Stress, und im Fall der nuklearen Sirtuine tun sie dies, indem sie Antworten auf Chromatin lenken, die die Regulation der Genexpression, die Repression von Retrotransposons, die verbesserte Reparatur von DNA-Schäden und eine zuverlässige Chromosomentrennung umfassen. Im Immunsystem instruieren Sirtuine die zelluläre Differenzierung von hämatopoetischen Vorläufern und fördern die Polarisierung und Aktivierung von Leukozyten. In hämatopoetischen Stammzellen schützen Sirtuine Ruhe und Sturheit, um eine zelluläre Erschöpfung zu verhindern. Die Regulierung der Zytokinproduktion, die in vielen Fällen eine NF-KB-Regulierung erfordert, ist der am besten charakterisierte Mechanismus, durch den Sirtuine die angeborene Immunreaktivität kontrollieren. Bei der adaptiven Immunität fördern Sirtuine die Differenzierung von T-Zell-Untergruppen, indem sie Hauptregulatoren kontrollieren, wodurch ein optimales Gleichgewicht der von Helferzellen (Th) T-Zellen abhängigen Antworten sichergestellt wird. Sirtuine sind sehr wichtig für die Immunregulation, aber die Mittel, durch die sie die Immunseneszenz regulieren, sind nicht gut verstanden. Dieser Übersichtsartikel bietet einen integrativen Überblick über die mit der Alterung des Immunsystems verbundenen Veränderungen und ihre mögliche Beziehung zu den Rollen von nuklearen Sirtuinen in Immunzellen und der allgemeinen Alterung des Organismus. Angesichts der Anti-Aging-Eigenschaften von Sirtuinen ist es von entscheidender Bedeutung, zu verstehen, wie sie zu Immunantworten beitragen, und kann uns dabei helfen, neue Strategien zur Verbesserung der Immunleistung im alternden Organismus zu entwickeln.

Schlüsselwörter:Sirtuine; Epigenetik; Altern; Immunsystem; Immunseneszenz; Entzündung

1. Einleitung

Zell- und Organismusfunktionen werden mit zunehmendem Alter unweigerlich beeinträchtigt.BioflavonoideMit zunehmendem Durchschnittsalter der Gesellschaften wächst der Forschungsaufwand für die molekularen und zellulären Grundlagen des Alterns. Das ultimative Ziel ist es, die Lebensspanne oder die Gesundheitsspanne durch Therapien oder Gewohnheiten zu verlängern, die entweder das Auftreten degenerativer Syndrome verzögern oder ihre Folgen lindern. 2013 haben Lopez-Otin et al. definierten aus zellulärer Perspektive neun Merkmale des Alterns von Säugetieren. Dazu gehörten Veränderungen im Epigenom, genomische Instabilität, Dysfunktion der Mitochondrien und Stammzellen sowie der Verlust der Proteostase[1]. Der Verlust der zellulären Fitness, der aus der fortschreitenden Entwicklung dieser pathologischen Defekte resultiert, beeinträchtigt schließlich die Funktionen des Organismus und es wird erwartet, dass er therapeutisch anvisiert werden kann.

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In diesem Zusammenhang wird das Immunsystem mittlerweile als wichtiger Treiber des Alterungsprozesses erkannt. Beispielsweise führt die spezifische Deletion des DNA-Reparaturfaktors Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) in hämatopoetischen Stammzellen nicht nur zu größeren DNA-Schäden in Immunzellsubtypen, sondern auch zu vorzeitiger Seneszenz und Alterung des Organismus. Darüber hinaus reicht die Transplantation gealterter Splenozyten in junge Mäuse aus, um den Alterungsphänotyp zu beschleunigen, während die Transplantation junger Splenozyten in alte Mäuse Seneszenzmarker in mehreren Nicht-Immungeweben reduziert [2].

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Trotz dieser faszinierenden jüngsten Beweise sind die Mechanismen, durch die das Altern die Immunfunktion beeinflusst, seit langem von Interesse. Die ordnungsgemäße Funktion des Immunsystems hängt weitgehend von der konzertierten Wirkung seiner verschiedenen Komponenten ab, und die Alterung von Immunzellen wird bei praktisch allen Immunzelltypen beobachtet. Daher verringern kumulative Störungen in der Physiologie des Immunsystems schließlich seine Fähigkeit, sowohl auf exogene als auch auf endogene Angriffe zu reagieren[3]. Die praktischen Folgen der Immunoseneszenz umfassen eine fehlerhafte Beseitigung beschädigter und potenziell schädlicher Zellen; ein gleichzeitiger Anstieg von Seneszenzmarkern in Nicht-Immunorganen; ein höheres Risiko, Krebs, Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen, Autoimmunität und andere Krankheiten zu entwickeln; und eine schlechte Reaktion auf Infektionen und Impfstoffe[4-6]. Eine wichtige Manifestation der angeborenen Immunalterung ist das Filmemachen, eine anhaltende leichte Entzündung, die allmählich unter anderem zu einer Erschöpfung der hämatopoetischen Stammzellen (HSC) und T-Zellen führt und somit die Immunfunktion beeinträchtigt.Cistanche kaufenDarüber hinaus wird angenommen, dass Entzündungen das Auftreten altersabhängiger Krankheiten erleichtern [7] Beispielsweise wurde eine verstärkte Reaktivität von Mikroglia (ein Makrophagentyp im Gehirn) mit Neurotoxizität und neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht [8]. Zusammen untergraben diese Defekte in der Immunfunktion die Physiologie des Organismus enorm und unterstreichen die zentrale Rolle der Immunseneszenz im gesamten Alterungsprozess.

Sirtuine sind eine evolutionär konservierte Familie von Proteinen, die NADt-abhängige Deacetylase- und ADP-Ribosyltransferase-enzymatische Aktivitäten beherbergen[9]. Bei Säugetieren gibt es sieben Sirtuine [10], die entweder im Zellkern wie SIRT1, SIRT6 und SIRT7 oder in den Mitochondrien wie SIRT3, SIRT4 und SIRT5 lokalisiert sein können. SIRT2 kommt hauptsächlich im Zytoplasma vor, bindet aber während der Mitose an Chromosomen. Sirtuine fördern die zelluläre Anpassung an Stress, indem sie die Epigenetik im Zellkern, den Zellstoffwechsel in den Mitochondrien und die Wechselwirkung zwischen ihnen regulieren. Nukleare Sirtuine regulieren die Chromatinfunktion durch komplexe regulatorische Netzwerke von Histon- und Nicht-Histon-Substraten. In dieser Hinsicht ist die Sirtuin-abhängige Regulation epigenetischer Informationen eng mit der Lysin (K)-Acetylierung (ac) der Histone H3 und H4 verbunden, einschließlich H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac und H3K36ac (Abbildung 1). Wichtig ist Sirtuin -abhängige Histon-Deacetylierung ist eng mit der Regulierung der Histon-Methylierung (me) derselben oder benachbarter Lysinreste verbunden. Zum Beispiel orchestriert SIRT1 die Heterochromatinbildung durch H3K9ac-Deacetylierung und Suppressor of Variegation 3-9 Homolog 1 (SUV39H1)-Aktivierung [11], wodurch H3K9me3, eine archetypische heterochromatische Markierung, erhöht wird. Während des G2/M-Übergangs unterstützt SIRT2 die Chromosomenkondensation durch Deacetylierung von H4K16ac und gleichzeitiger Aktivierung der PR/SET-Domänen-enthaltenden Protein 7 (PR-SET7)-Methyltransferase, um die Monomethylierung von H4K20 (H4K20mel) zu induzieren [12], einer weiteren epigenetischen Markierung mit repressiven Funktionen. SIRT6 spielt eine wichtige Rolle beim Gen-Silencing[13], der Reparatur von DNA-Schäden [14] und der Chromosomentrennung [15] durch H3K9ac-, H3K56ac- bzw. H3K18ac-Regulierung, und SIRT7-Funktionen beim Gen-[16] und Retrotransposon-Silencing [17] und DNA Schadensreparatur [18] durch H3K18ac- und H3K36ac-Deacetylierung. Es ist besonders zu beachten, dass die Autoribosylierung von SIRT7 unter zellulärem Stress zu seiner Rekrutierung zu Chromatin durch Makro-H2Al-Wechselwirkung führt, was zu einer Anpassung der Gentranskription führt [16]. Sirtuine sind ubiquitär exprimierte Proteine ​​mit wichtiger Rolle in zahlreichen Geweben [19]. Auf der Ebene des Organismus spielen nukleare Sirtuine eine wichtige Rolle bei der Bestimmung des Alterungsbeginns und der Gesundheitsspanne. SIRT1, SIRT6 und SIRT7 sind mit der Langlebigkeit von Menschen und Nagetieren assoziiert [20-22], und Mäuse, die SIRT6 im ganzen Körper oder SIRT1 speziell im Gehirn überexprimieren, verlängern beide die Lebensdauer [23,24]. Dementsprechend entwickeln Mäuse, denen die Gene Sirt1, Sirt6 und Sirt7 fehlen, Progeroid.-ähnliche Syndrome [18,25,26], und Mäuse mit Sirt2--Mangel haben ein erhöhtes Krebsrisiko[12,27]. Sirtuine werden in Immunzellen stark exprimiert und spielen mehrere Rollen bei der Zytokinproduktion, Entzündungen und der Entwicklung angeborener und adaptiver Reaktionen. Hier überprüfen wir die Rolle von nuklearen Sirtuinen in Immunzellen und diskutieren ihre Zusammenhänge mit der Alterung des Immunsystems.

2.HSCS

HSCs sind für die langfristige Bildung von Blutzelltypen verantwortlich und können in Langzeit- und Kurzzeit-HSCs eingeteilt werden. Langzeit-HSCs (LT-HSCs) sind eine ruhende Population, die eine lebenslange Generation von Blutzelltypen aufrechterhält. Sie differenzieren sich zunächst in Kurzzeit-HSCs (ST-HSCs), die in der Lage sind, das myeloide und lymphoide Kompartiment für mehrere Wochen zu rekonstituieren (Abbildung 2). Während des Alterns unterliegen HSCs einer erheblichen altersbedingten Verschlechterung. Zell-intrinsische und zell-extrinsische Veränderungen führen fortschreitend zum Prime-Aging von HSCs, um einen Phänotyp zu bilden, der dem von aktivierten jungen HSCs ähnelt[28]. Im Steady-State sind junge HSCs ruhend, es sei denn, es treten Herausforderungen für den Organismus auf, insbesondere Infektionen. In diesem Fall stellen sie ihren Stoffwechsel dramatisch um, um die massive De-novo-Produktion von Immunzellvorläufern aufrechtzuerhalten. Daher stört die zunehmende Häufigkeit dieser Herausforderungen mit zunehmendem Alter zusammen mit chronischen Entzündungen und organismischen Stressoren allmählich die HSC-Ruhezeit. Abnormale HSC-Aktivität führt schließlich zu HSC-Erschöpfung, reduzierter Regenerationsfähigkeit und myeloider Verzerrung [29]. Darüber hinaus trägt die klonale Hämatopoese dazu bei, die Fitness des Immunsystems mit zunehmendem Alter hierarchisch zu dämpfen. Bei gealterten HSCs verursachen defekte DNA-Reparatur, kumulative DNA-Schäden und Replikationsstress zunehmend genomische Instabilität, die klonal an ihre zellulären Nachkommen vererbt werden kann [30]. Somit beeinflusst die HSC-Alterung die Quantität und Qualität von Vorläufer- und reifen Immunzellen.

Abbildung 2. Überblick über die Ontogenese des Immunsystems und ihre Beziehung zur nukleären Sirtuinaktivität. Die Hämatopoese beginnt im Knochenmark durch sequentielle Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen (HSC) in verschiedene Immunzellvorläufer (oberer Teil). Angeborene Immunzellen stammen von einem gemeinsamen myeloischen Vorläufer (MCP) ab und umfassen eine Vielzahl von Immunzelltypen, darunter Monozyten (Mo), Makrophagen (Mϕ), Eosinophile (Eos), Basophile (Baso) und Neutrophile (Neu) (linker unterer Teil). Common lymphoid progenitors (CLP) führen zu B-Zellen im Knochenmark und T-Zellen im Thymus (thy) (rechter unterer Teil). Natürliche Killerzellen (NK) spielen trotz ihres lymphoiden Ursprungs eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunität gegen Tumore und virusinfizierte Zellen. Dendritische Zellen (DC) haben einen lymphoiden und myeloiden Ursprung (in dieser Figur nicht gezeigt) und sitzen an der Interphase der angeborenen und adaptiven Immunität. Sirtuin-Symbole bezeichnen Sirtuin-Zelltyp-spezifische Rollen. ST-HSC: Kurzzeit-HSC; LT-HSC: Gong-Term; MPP: Multipotenter Vorläufer. Abbildung erstellt mit BioRender.com.

Gleichzeitig sind metabolische Deregulierung, epigenetische Veränderungen und der Verlust der mitochondrialen Homöostase Schlüsselmerkmale der HSC-Alterung [28,29]. Diese Defekte sind stark miteinander verbunden, und es wurde vorgeschlagen, dass sich Sirtuine an ihren Kreuzungen befinden [29]. Tatsächlich werden SIRT1, SIRT2 und SIRT7 während des Alterns in HSCs herunterreguliert (Abbildungen 2 und 3), und die SIRT7-Expression ist in seneszenten iPSCs reduziert [31-33]. Darüber hinaus ist die SIRT1- und SIRT2-Ziel-Histonmarkierung H4K16ac bei gealterten HSCs reduziert [34].Mehrere Studien haben berichtet, dass SIRT1 für die Integrität von HSC und für die Aufrechterhaltung ihrer Selbsterneuerungskapazität und Abstammungsspezifikation wesentlich ist. Sirt1/HSCs rekapitulieren mehrere Merkmale gealterter HSCs [39]. Ähnlich wie beim Altern entgehen Sirtl/HSCs der Ruhe und zeigen erhöhte DNA-Schäden und ROS-Akkumulation. Bemerkenswerterweise wird die Aktivität des Transkriptionsfaktors Forkhead Box (FOXO3), der die Ruhe- und Selbsterneuerungskapazität in HSCs aufrechterhält, durch SIRT1-Deacetylierung in HSCs und anderen Zelltypen positiv reguliert.ZistanchDie SIRT1-Deletion bei erwachsenen Mäusen macht HSCs myeloisch und induziert Anämie und Lymphopenie. Ebenso zeigen mehrere Gene, die bei gealterten HSCs häufig hochreguliert sind, eine erhöhte Expression nach Sirt1-Deletion. Während des Alterns nimmt die Zahl der HSCs paradoxerweise als Folge des Ruheverlusts zu, was letztendlich dazu führt, dass die Regenerationsfähigkeit der HSCs abnimmt. Dementsprechend nimmt in Abwesenheit von SIRT1 die Häufigkeit von LSK-Zellen (Lineage-Sca-1 plus Kit plus , eine heterogene Zellpopulation, die HSCs enthält) und LT-HSCs zu, obwohl die Häufigkeit von ST-HSCs unbeeinflusst bleibt [39 ]. Im Gegensatz dazu reduziert die akute pharmakologische Hemmung von SIRT1 mit Sirtinol (Tabelle 1) in murinen fötalen LSK-Zellen die Häufigkeit von LSK-Zellen, was darauf hinweist, dass ein vorübergehender oder chronischer Verlust der SIRTI-Aktivität unterschiedliche Auswirkungen auf die HSC-Biologie haben kann. In ex vivo kultivierten LSK-Zellen fördert der Pan-Sirtuin-Inhibitor Nicotinamid (NAM) die HSC-Differenzierung, während der Sirtuin-Agonist Resveratrol die Stimulierung aufrechterhält, indem er die HSC-Differenzierung unterdrückt. In ähnlicher Weise zeigen in vitro kultivierte LSK-Zellen von Sirtl/Mäusen eine geringere Selbsterneuerungskapazität als Folge eines Mechanismus, der FOXO-Suppression, p53-Aktivierung und ROS-Akkumulation umfasst [35].Obwohl bei älteren HSCs über eine SIRT1-Herunterregulierung berichtet wurde, gibt es diesbezüglich einige widersprüchliche Ergebnisse, sodass dies umstritten ist. Rimmele und Mitarbeiter berichteten bei Mäusen, dass die SIRT1-Expression in LSK-Zellen höher war als in den gesamten Knochenmarkzellen (BM), während gealterte murine HSCs reduzierte SIRT1-Spiegel exprimierten [39]. Chambers et al. fanden keine altersbedingte transkriptionelle Herunterregulierung von SIRT1 in den murinen HSCs [32]. Die Studie von Xu et al. zeigten auch keine unterschiedliche Expression von SIRT1 in LSK-Zellen von gealterten Mäusen. Sie berichteten jedoch über einen interessanten Mechanismus, durch den die SIRT1-Proteinspiegel aufgrund des selektiven autophagischen Abbaus des SIRT1-Proteins posttranskriptionell verringert werden [49].

Sirtuine sind auch an der Erhaltung der mitochondrialen Integrität in HSCs während des Alterns beteiligt. Tatsächlich wurde SIRT2 mit der Aufrechterhaltung der HSC-Homöostase in gealterten Mäusen über die Unterdrückung der Pyrindomäne der NLR-Familie in Verbindung gebracht, die das 3 (NLRP3)-Inflammasom enthält, einen multimeren Proteinkomplex, der an der Erkennung von mit Schäden und Pathogenen verbundenen molekularen Mustern beteiligt ist. mitochondrialer Stress kann die Aktivierung von NLRP3 auslösen, und es ist bekannt, dass eine fehlerhafte Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms den Zelltod und den Funktionsabfall in HSCs während des Alterns vorantreibt.Cistanche AustralienWährend junge Sirt2/Mäuse normale HSC-Frequenzen bei voller Regenerationsfähigkeit aufweisen, ist die von HSCs bei alten Sirt27-Mäusen niedriger. Bemerkenswerterweise wird SIRT2 in gealterten HSCs in reduzierten Mengen exprimiert, was mit einer stärkeren NLRP3-Inflammasomaktivierung assoziiert ist, wodurch ein plausibler Mechanismus des HSC-Abfalls bei gealterten Sirt2-/Mäusen dargestellt wird [36].

SIRT6 wurde im Kontext des Alterns nicht direkt mit HSCs in Verbindung gebracht, aber es ist bekannt, dass es für die Stilllegung und das Wohlbefinden von HSCs notwendig ist. SIRT6-Mangel führt zu einem progeroiden HSC-Phänotyp aufgrund einer epigenetischen Dysregulation der Wnt-Signalübertragung. Die HSC-Homöostase wird weitgehend von Wnt-Liganden und -Signalen beeinflusst, die zur Aufrechterhaltung der HSC-Integrität beitragen [50,51]. SIRT6 interagiert mit dem Wnt-Signalisierungs-Transkriptionsfaktor LEF1 (Lymphoid Enhancer Binding Factor 1), der SIRT6 zu Wnt-Zielgenen rekrutiert. An den Promotoren dieser Gene deacetyliert SIRT6 sein Ziel H3K56ac und stoppt dadurch deren Expression.Cistanche-VorteileIn Abwesenheit von SIRT6 werden Wnt-Zielgene überexprimiert, was zu einer aberranten HSC-Proliferation führt, die letztendlich zu einer HSC-Erschöpfung und einer verminderten Selbsterneuerungskapazität führt. Dieser Sirt6-defiziente Phänotyp kann durch Hemmung des Wnt-Signalwegs rückgängig gemacht werden[37].

SIRT7 wird im gesamten hämatopoetischen System stark exprimiert [52]. SIRT7-Knockout-Mäuse weisen einen progeroiden Ganzkörper-Phänotyp auf [18], und Sirt7/HSCs zeigen mehrere Merkmale von gealterten HSCs: Verlust der Ruhe, myeloische Verzerrung und erhöhte Neigung, in den Zellzyklus einzutreten, wenn sie ex vivo mit Zytokinen stimuliert werden [31 ].In HSCs unterdrückt SIRT die Expression mehrerer Gene, die für mitochondriale ribosomale Proteine ​​und Transkriptionsfaktoren codieren, durch direkte Interaktion mit ihren Promotoren in einer vom Kernatmungsfaktor 1 (NRF1) abhängigen Weise. Gealterte Immunzellen zeigen eine mitochondriale Dysregulation, die eine ineffiziente mitochondriale Funktion und eine erhöhte mitochondriale Masse beinhaltet [38]. Eine mitochondriale Dysfunktion führt zur Akkumulation von fehlgefalteten Proteinen und ruft die mitochondriale entfaltete Proteinantwort (mtUPR) hervor, eine adaptive Reaktion, die darauf abzielt, die beeinträchtigte mitochondriale Proteostase wiederherzustellen . Sirt7/HSCs zeigen eine erhöhte mitochondriale Masse und eine verbesserte basale Expression von mtUPR-Genen, während SIRT7- anklopfte. down (KD)-Zellen zeigen eine ineffiziente Beseitigung von fehlgefalteten Proteinen. Dies deutet darauf hin, dass Sirt7-h-HSZ einem konstitutiven mitochondrialen Stress ausgesetzt sind, wodurch sie einen gealterten Immunzellen-Phänotyp annehmen. Bei gealterten HSCs wurde die Transkription der ribosomalen DNA (rDNA) mit der Replikation und erhöhten DNA-Schäden in Verbindung gebracht. SIRT7 ist ein wichtiger Regulator der rDNA-Transkription [52], der durch die Kontrolle verschiedener Komponenten der basalen Transkriptionsmaschinerie wirkt, aber ob diese Funktion eine Rolle bei der Proteostase und dem Metabolismus bei gealterten HSCs spielen könnte, ist nicht bekannt.

3. Angeborene Immunität

An der angeborenen Immunität sind verschiedene Zelltypen beteiligt, darunter natürliche Killerzellen (NK), verschiedene Makrophagenpopulationen, Monozyten, dendritische Zellen, Neutrophile, Eosinophile und Basophile (Abbildung 2). Angeborene Immunzellen entstehen aus hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark und in einigen Fällen durch direkte Selbsterneuerung [53]. Im Erwachsenenalter befinden sich angeborene Immunzellen in den meisten unserer Gewebe, wo sie eine wichtige Rolle bei der Reaktion auf äußere Bedrohungen und bei der Gewebehomöostase spielen. Die Menge, Verteilung und Funktion angeborener Immunzellen werden mit zunehmendem Alter deutlich verändert, wobei die langfristige und konstitutive geringgradige Sekretion proinflammatorischer Zytokine ein wichtiges Merkmal ist, das zum Alterungsprozess beiträgt. Tatsächlich ist dieser Zustand der chronischen Entzündung oder Entzündung ein typisches Merkmal der Immunseneszenz, das aktiv zur Verschlechterung von Immun- und Nicht-Immungewebe beiträgt [54]. Sirtuine regulieren die Funktion angeborener Immunzellen auf mehreren Ebenen mit wichtigen Auswirkungen auf die Alterung des Immunsystems und des Organismus (Abbildung 2). Die Sirtuin-Herunterregulierung in menschlichen angeborenen Immunzellen ist größtenteils mit proinflammatorischen Prozessen verbunden, und es wird angenommen, dass ihre Überexpression das Gewebe schützt. In ähnlicher Weise führt ein Ganzkörper- oder Myeloid-spezifischer Sirtuinmangel bei Mäusen zur Entwicklung verschiedener Entzündungszustände, einschließlich Autoimmunität, Fettleibigkeit und Neurodegeneration [55-58].

Dieser Artikel ist ein Auszug aus Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes