Optimale räumliche Bewertung einer anteiligen Impfstoffverteilungsregel für COVID-19

Der COVID-19 Vaccines Global Access (COVAX) ist eine Initiative der Weltgesundheitsorganisation (WHO), die sich für einen gleichberechtigten Zugang zu COVID-19-Impfstoffen einsetzt. Trotz möglicher heterogener Infektionsraten innerhalb eines Landes können Länder, die Impfstoffkontingente erhalten, die Zuteilungsrichtlinien der WHO befolgen und Impfstoffe auf der Grundlage der relativen Bevölkerungsgröße eines Rechtsgebiets verteilen. Mithilfe ökonomisch-epidemiologischer Modelle vergleichen wir die Leistung dieser anteiligen Zuteilungsregel, indem wir sie mit einer optimalen Regel vergleichen, die die wirtschaftlichen Schäden und Ausgaben im Laufe der Zeit minimiert, einschließlich einer Strafe, die die sozialen Kosten einer Abweichung von der anteiligen Strategie darstellt. Die Pro-rata-Regel funktioniert besser, wenn die Dauer der natürlichen und durch Impfstoffe erworbenen Immunität kurz ist, wenn es zu einer Durchmischung der Bevölkerung kommt, das Angebot an Impfstoffen hoch ist und wenn die demografische Heterogenität minimal ist. Obwohl verhaltensbedingte und epidemiologische Unsicherheiten die Leistung der optimalen Zuteilung beeinträchtigen, übertrifft sie im Allgemeinen die anteilige Impfstoffverteilungsregel.

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Nachdem nun mehrere Impfstoffe gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) auf der Notfallliste der Weltgesundheitsorganisation (WHO) stehen, entscheiden politische Entscheidungsträger auf der ganzen Welt, wie sie die begrenzten Vorräte innerhalb ihrer Grenzen verteilen. Während die Impfkampagne in Industrieländern wie den USA und Großbritannien stagniert, stehen die Entwicklungsländer in Asien und Afrika immer noch vor großen Problemen bei der Impfstoffversorgung. Im Vorgriff auf dieses Problem haben die WHO und andere Partner „COVID-19 Vaccines Global Access“ (COVAX) ins Leben gerufen – eine Initiative, die auf einen gleichberechtigten Zugang zu COVID-19-Impfstoffen abzielt. Die wissenschaftliche Literatur befasst sich mit der Frage der Impfstoffzuteilung, konzentriert sich jedoch größtenteils auf demografische Überlegungen innerhalb einer Gerichtsbarkeit1–3 oder auf globaler Ebene4–6. Diese früheren Arbeiten haben wichtige Beiträge zur Debatte geleistet. Bei der Zuteilungsfrage fehlt jedoch die Frage, wie begrenzte Mengen auf Gerichtsbarkeiten (z. B. Bundesstaat/Provinzen, Kreise/Regionen) aufgeteilt werden können, die möglicherweise unterschiedliche demografische und epidemiologische Merkmale aufweisen. In den USA empfiehlt die National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM), dass Impfstoffe „im Interesse der Schnelligkeit und Durchführbarkeit“ den Gerichtsbarkeiten auf der Grundlage ihrer relativen Bevölkerungsgröße zugeteilt werden7, und die WHO wendet eine ähnliche anteilige Verteilungsregel an sein COVAX-Programm8. Länder, deren Impfkampagne von der COVAX-Bereitstellung abhängt, könnten innerhalb ihrer Grenzen auch eine ähnliche anteilige Verteilungsregel anwenden. In diesem Artikel untersuchen wir die wirtschaftlichen und epidemiologischen Kompromisse einer solchen einfachen Zuteilungsregel für verschiedene Grade der Impfstoffknappheit. Wir leiten die optimale Zuteilung als Benchmark für den Vergleich mit der Pro-Rata-Regel ab und untersuchen, wie robust die optimale Zuteilung gegenüber falschen Verhaltensannahmen (z. B. Einhaltung nichtpharmazeutischer Interventionen) und epidemiologischen Annahmen (z. B. Dauer der Immunität) ist. Die optimale Zuteilung stellt einen Fall dar, in dem es den Gerichtsbarkeiten gestattet ist, Impfstoffe untereinander zu handeln, oder COVAX den Impfstoff so verteilt, dass die Gerichtsbarkeit, die den größten Nutzen aus dem Impfstoff ziehen würde, ihn erhält. Während die Pro-rata-Regel theoretisch keine bessere Leistung erbringen kann als die optimal abgeleitete Regel, trifft dies in der Praxis nicht unbedingt zu, da Schlüsselfaktoren den politischen Entscheidungsträgern möglicherweise unbekannt sind. Wir untersuchen auch, wie unterschiedlich die Wirksamkeit von Impfstoffen ist – indem sie das breite Wirkungsspektrum der zur Verteilung verfügbaren Impfstoffe nachahmen (für das untere und obere Ende des Spektrums siehe jeweils 9,10) und die verringerte Wirksamkeit von Impfstoffen angesichts neu auftretender besorgniserregender Varianten11. 12 – beeinflussen die optimale Zuordnung. Die von uns betrachtete optimale Benchmark-Regel minimiert die wirtschaftlichen Kosten aus Gesundheitsschäden, Impfausgaben und Umsetzbarkeitskosten, die dem Planer für die Abweichung von der Pro-Rata-Regel entstehen. In einer Welt, in der zwei Gerichtsbarkeiten hinsichtlich der Bevölkerungszahl identisch sind, würde die Pro-rata-Regel das begrenzte Angebot gleichmäßig zwischen den Gerichtsbarkeiten aufteilen. Es ist jedoch viel wahrscheinlicher, dass zwei Gerichtsbarkeiten, selbst wenn sie gleich groß sind, zu dem Zeitpunkt, an dem die Zentralregierung eines Landes eine Impfstoffkontingent erhält, heterogene Infektionsraten (z. B. in Bezug auf die Fälle) aufweisen. Basierend auf früherer Literatur zur räumlichen Dynamik des Krankheitsmanagements kann die Heterogenität der Infektionsraten zu erheblichen Abweichungen zwischen der optimalen räumlichen Zuordnung und der anteiligen Verteilung führen, was möglicherweise zu höheren wirtschaftlichen Kosten und schlechteren Ergebnissen für die öffentliche Gesundheit führt (siehe beispielsweise 13).

Zu den Mechanismen, die zu einer heterogenen Infektion führen, gehören der Zeitpunkt des Ausbruchs, demografische Merkmale der Bevölkerung (z. B. Altersstruktur14 und Status als unverzichtbarer Arbeitnehmer15) sowie die Umsetzung und Einhaltung präventiver nichtpharmazeutischer Interventionen; Weitere Informationen dazu, wie die Prävalenz von SARS-CoV-2 (d. h. dem Virus, das COVID-19 verursacht) im Weltraum variieren kann, finden Sie unter 16. Auch wenn die Einhaltung vorbeugender Maßnahmen unabhängig von der Impfstoffzuteilung zu sein scheint, wirkt sie sich auf die Ausgangsbedingungen (d. h. die Bedingungen vor der Zuteilung des Impfstoffs an das Land) und die Bedingungen aus, unter denen die begrenzten Vorräte innerhalb des Landes zugeteilt werden. Beispielsweise führt die Einhaltung von Schutzmaßnahmen und Reisebeschränkungen dazu, dass das Virus kaum oder gar nicht von einer Gerichtsbarkeit in eine andere übertragen wird. Wenn Regionen nicht interagieren, zeigen Brandeau et al.17 für ein allgemeines Susceptible-Infected-Susceptible (SIS)-Modell, dass die optimale Zuteilung von Ressourcen von zahlreichen intrinsischen Faktoren abhängt, einschließlich der Größe der Bevölkerung jeder Gerichtsbarkeit und der Höhe der Infektion zum Zeitpunkt der Impfstoffzuteilung. Wenn Regionen interagieren, zeigen Rowthorn et al.18, wenn keine Immunität besteht (dh in einem SIS-Modell), dass die Behandlung vorzugsweise auf die Region gerichtet werden sollte, die das geringere Infektionsniveau aufweist. Dieses Ergebnis gilt jedoch nur im Allgemeinen für den gesamten Zeithorizont und die Priorität kann im Verlauf eines Ausbruchs von einer Gerichtsbarkeit zur anderen wechseln. Wichtig ist, dass der Zeitpunkt des Prioritätswechsels von einem Rechtsgebiet zum anderen entscheidend ist, und andere Forscher19 haben herausgefunden, dass das Versäumen des Wechselpunkts zu suboptimalen Ergebnissen führen kann. Während diese Ergebnisse darauf hinweisen, dass eine feste Pro-Rata-Verteilungsregel in einem SIS-Modell weniger kosteneffektiv ist, ist offen, ob die Einhaltung von Reisebeschränkungen die Pro-Rata-Regel im Fall von COVID relativ kostengünstiger macht-19 Frage.

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Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Impfstoffe im Laufe der Zeit optimal verteilt werden sollten, abhängig davon, (i) ob die Gerichtsbarkeit zum Zeitpunkt der Impfstoffzuteilung eine niedrigere oder höhere Infektionsrate aufweist, (ii) ob die Immunität dauerhaft ist (siehe Zhou et al.20). ) oder vorübergehend (Gersovitz und Hammer21 haben bereits darauf hingewiesen, dass die optimale Zuteilung von der Dauer der Immunität abhängig ist), (iii) ob die Reisebeschränkungen eingehalten werden oder nicht, (iv) die Menge des verfügbaren Impfstoffs und (v) die durchschnittliche demografische Merkmale der Bevölkerung (Nachahmung der Altersstruktur und des Status eines wesentlichen Arbeitnehmers). Wir gehen von einer vereinfachenden Annahme und einer Proxy-Variabilität in der Demografie aus, indem wir davon ausgehen, dass die Bevölkerung einer Gerichtsbarkeit eine höhere Sterblichkeitsrate (z. B. eine ältere Bevölkerung14) oder eine höhere Kontaktrate (z. B. eine Bevölkerung mit mehr wichtigen Arbeitskräften15) aufweist als die andere . Wir stellen fest, dass eine Pro-rata-Verteilungsregel, bei der die Verteilungsgerechtigkeit im Vordergrund steht, relativ besser abschneidet, wenn die Immunität vorübergehend ist, Reisebeschränkungen nicht eingehalten werden, wenn das Impfstoffangebot hoch ist und wenn die Heterogenität der demografischen Merkmale minimal ist. Auf der anderen Seite führt die Zuteilung eines Impfstoffs auf der Grundlage einer anteiligen Verteilungsregel im Allgemeinen zu einer Überauslastung in Gerichtsbarkeiten, in denen die Krankheitsprävalenz höher ist, zu einer Unterauslastung in Gerichtsbarkeiten, in denen die Krankheitsprävalenz niedriger ist, und insgesamt zu einer höheren Anzahl kumulativer Fälle . Ob diese Ineffizienzen die „Geschwindigkeit und Durchführbarkeit“7 einfacher Zuteilungsregeln überwiegen, ist eine wichtige Frage für politische Entscheidungsträger. Unsere Forschung kann diese Diskussion unterstützen, indem sie die Kompromisse beleuchtet, die mit solch komplexen epidemiologischen, wirtschaftlichen und sozialen Entscheidungen einhergehen, indem sie optimale Benchmarks für den Vergleich von Zuteilungsregeln liefert. Während die optimale Zuteilung von einer Reihe der oben genannten Faktoren abhängig ist, ist die Dauer der Immunität gegen SARS-CoV-2 wissenschaftlich noch ungeklärt, und es ist schwierig, das Ausmaß vorherzusagen und anschließend abzuschätzen, in dem Bevölkerungsgruppen in verschiedenen Gerichtsbarkeiten betroffen sind die Reisebeschränkungen einhalten. Andererseits hat die Pro-rata-Regel den Vorteil, dass sie auf leicht beobachtbaren Faktoren (z. B. der Bevölkerungszahl eines Gerichtsbarkeitsgebiets) basiert. Um Einblicke in die Robustheit optimaler und anteiliger Richtlinien bei Vorliegen solcher Unsicherheiten zu gewinnen, untersuchen wir die wirtschaftlichen und gesundheitlichen Konsequenzen, die auftreten könnten, wenn wir eine optimale Richtlinie entwerfen oder die Leistung der anteiligen Regel unter einer Reihe von Kriterien bewerten Annahmen zu Immunität und Compliance, die sich als falsch erweisen.

Wir leisten eine Reihe von Beiträgen zur Literatur. Zunächst entwickeln wir eine Methode zur Bewertung der Leistung einer anteiligen Impfstoffverteilungsregel auf der Grundlage der relativen Bevölkerungsgröße: Wir entwickeln ein ökonomisch-epidemiologisches Modell und ermitteln die optimale Zuteilung von Impfstoffen im Laufe der Zeit, um die wirtschaftlichen Kosten im Gesundheitsbereich zu minimieren Schadensersatz, Impfkosten und Umsetzbarkeitskosten, die dem Planer für die Abweichung von der Pro-rata-Regel auferlegt werden. Anschließend vergleichen wir das Ergebnis einer solchen optimalen Regel mit dem Ergebnis der Pro-rata-Regel. In der bisherigen Literatur, die sich mit den Kompromissen befasst, die mit Faustregeln einhergehen (z. B. der Pro-rata-Regel, die wir in diesem Artikel betrachten), wird nicht berücksichtigt, dass eine Abweichung davon potenzielle Umsetzbarkeitskosten mit sich bringt (siehe beispielsweise 22). Zweitens betrachten wir, wie die Leistung einer Pro-rata-Regel durch die Einhaltung präventiver nichtpharmazeutischer Maßnahmen (z. B. Reisebeschränkungen) und verschiedene demografische Merkmale (wir vertreten die Altersstruktur und den Status eines wesentlichen Arbeitnehmers) beeinflusst wird. Drittens und vielleicht am wichtigsten: Wir zeigen, dass optimale Regeln im Allgemeinen robust gegenüber falschen epidemiologischen Annahmen (über die Dauer der Immunität) sind, dass jedoch falsche Verhaltensannahmen (über die Einhaltung von Reisebeschränkungen) und das Vorhandensein demografischer Heterogenitäten (im Alter) resistent sind Struktur der Gerichtsbarkeiten) kann zu einer erheblich schlechteren Leistung der optimalen Zuteilung (d. h. zu höheren kumulierten Fällen) führen, obwohl sie im Allgemeinen immer noch besser ist als die Pro-Rata-Regel. Die Arbeit ist wie folgt gegliedert. In „Materialien und Methoden“ gehen wir detailliert auf die verschiedenen Arten von Interventionen ein, stellen die Komponenten des ökonomisch-epidemiologischen Modells vor und erläutern die Technik zur Analyse der Allokationsfrage. „Ergebnisse“ präsentiert die Ergebnisse, während „Diskussion“ den Beitrag abschließt.

Materialen und Methoden

Wir entwickeln ein ökonomisch-epidemiologisches Modell zur Beschreibung der Dynamik von SARS-CoV-2. Das Modell erfasst eine Situation, in der eine zentrale Planungsbehörde (z. B. die Zentralregierung) entscheiden muss, wann und wie viel der knappen Impfstoffe zum Zeitpunkt der Zuteilung an zwei Gerichtsbarkeiten verteilt werden soll, in denen die Krankheitslast (d. h. das Infektionsniveau) heterogen ist des Impfstoffs. Wir gehen davon aus, dass das Ziel des zentralen Planers darin besteht, die Kosten in beiden Gerichtsbarkeiten zu minimieren, einschließlich der Schäden im Zusammenhang mit der Morbidität und dem Tod infizierter Personen, der Ausgaben im Zusammenhang mit der pharmazeutischen Intervention und einer Strafgebühr, die die erhöhten Kosten für die Durchführbarkeit bei Abweichungen nachahmt aus der Pro-rata-Verteilungsregel. Die Dynamik von SARS-CoV-2 wird mithilfe eines epidemiologischen SEIR-Modells modelliert, das die zeitliche Veränderung der anfälligen (S), exponierten (E), infizierten (I) und genesenen (R) Populationen für zwei Personen verfolgt getrennte Gerichtsbarkeiten (weitere Einzelheiten zur Kalibrierung des Modells finden Sie in Anhang A). Wir weisen darauf hin, dass wir diese Gerichtsbarkeiten im Allgemeinen zwar als zwei unterschiedliche Staaten bezeichnen, dass sie jedoch durchaus zwei beliebige subnationale Gerichtsbarkeiten wie Provinzen oder Territorien und sogar Kreise oder Regionen innerhalb einer subnationalen Gerichtsbarkeit darstellen können.

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Modellierung verschiedener Arten von Interventionen.

Wir berücksichtigen zwei verschiedene Arten von Interventionen: Reisebeschränkungen und Impfungen. Wir gehen davon aus, dass Reisebeschränkungen beide Gerichtsbarkeiten gleichzeitig betreffen (z. B. durch eine Anordnung der Zentralregierung) und dass die Bevölkerung die Reisebeschränkungen entweder vollständig oder unvollständig einhält (Beispiele für optimale Sperrrichtlinien finden Sie z. B. 23, 24). Wenn die Compliance perfekt ist, interagieren Personen in verschiedenen Gerichtsbarkeiten nicht miteinander und daher können anfällige Personen nur dann infiziert werden, wenn sie mit einer infizierten Person in ihrer eigenen Gerichtsbarkeit in Kontakt kommen. Wenn die Einhaltung nicht perfekt ist, können anfällige Personen aus einer Gerichtsbarkeit auch in die andere Gerichtsbarkeit reisen, wo sie mit infizierten Personen in Kontakt kommen können, oder infizierte Personen aus einer Gerichtsbarkeit können in die andere Gerichtsbarkeit reisen und dort anfällige Personen infizieren; Diese diskrete Verschiebung der Anzahl der Kontakte erhöht effektiv die Übertragbarkeit des Virus (weitere Einzelheiten siehe Anhang A). Wir gehen davon aus, dass die Analyse beginnt, wenn die zentrale Planungsbehörde eine Zuteilung an Impfstoffen erhalten hat und weiterhin eine kontinuierliche Zuteilung an Impfstoffen erhalten wird. Der Einfachheit halber wird davon ausgegangen, dass die Menge des verfügbaren Impfstoffs exogen für das Modell ist und im Laufe der Zeit festgelegt wird, was angesichts der kurzen Zeitrahmen, die wir in der Arbeit berücksichtigen (4 Monate), wahrscheinlich ist. Wir berücksichtigen jedoch unterschiedliche Ebenen der Impfstoffzuteilung bzw. -kapazität, um zu untersuchen, wie sich unterschiedliche Ebenen der Impfstoffknappheit auf deren optimale Zuteilung auswirken können. In unserem Modell reduzieren Impfstoffe den Pool anfälliger Personen, indem sie ihnen Immunität gegen das Virus verleihen, da erste Erkenntnisse darauf hindeuten, dass Impfstoffe zusätzlich zur Verhinderung schwerer Erkrankungen auch die Übertragung blockieren könnten25.

Modell der Krankheitsübertragung.

Wir verwenden ein frequenzabhängiges26 Susceptible-Exposed-Infected-Recovered (SEIR)-Modell, das die Dynamik von COVID-19 in zwei separaten Gerichtsbarkeiten i=1, 2 (z. B. Bundesstaaten/Provinzen oder Landkreise/Regionen) beschreibt ); In jeder Gerichtsbarkeit gibt es eine Population von Ni-Individuen, die entweder anfällig, exponiert, infiziert oder genesen sind (siehe Abb. 1). Wir betrachten auch Szenarien, in denen die Immunität vorübergehend ist (d. h. 6 Monate anhält, weitere Einzelheiten finden Sie unter 27) und verwenden daher auch ein SEIR-Susceptible (SEIRS)-Modell (für COVID-19-Anwendungen siehe z. B. 28–31). In solchen Szenarien sind die von Ri genesenen Personen durchschnittlich für einen Zeitraum von 1 ω Monat immun. In jeder Gerichtsbarkeit i stehen die Si-anfälligen Personen mit der Rate ii mit den Ii-infizierten Personen ihrer eigenen Gerichtsbarkeit in Kontakt und mit der Rate ij mit den Ij-infizierten Personen der anderen Gerichtsbarkeit. Wir gehen davon aus, dass ij=0 (d. h. keine Vermischung zwischen Gerichtsbarkeiten) vorliegt, wenn die Reisebeschränkungen vollständig eingehalten werden, und ij > 0, wenn dies nicht der Fall ist. Um die Rolle der Einhaltung von Reisebeschränkungen und der anfänglichen Krankheitslast hervorzuheben, gehen wir zunächst davon aus, dass die Kontaktrate in allen Gerichtsbarkeiten identisch ist, was bedeutet, dass 11= 22=ii und 12= 21=ij (weiterhin lockern wir diese Annahme und untersuchen die optimale Zuordnung bei Heterogenität der Kontaktrate). Wir gehen davon aus, dass es keine dauerhafte Migration von Personen von einer Gerichtsbarkeit in eine andere gibt (siehe Beispiel 32) in dem Sinne, dass Personen, die sich nicht an Reisebeschränkungen halten, nicht dauerhaft in den anderen Staat ziehen, sondern stattdessen vorübergehend dorthin reisen. Eine Implikation ist, dass wir davon ausgehen, dass die beiden Gerichtsbarkeiten nahe genug beieinander liegen, dass solche Reisen und Vermischungen wirtschaftlich machbar sind. Wir modellieren die Kontrollvariablen für Impfstoffe als nichtproportionale Kontrollen, das heißt, sie stehen jeden Monat in einer konstanten Menge zur Verfügung2,18,33. Die Veränderung bei anfälligen Personen ist

Dabei stellt uVi die Anzahl der Personen dar, die in einem bestimmten Zeitraum (d. h. einem Monat) in Gerichtsbarkeit I mit einem Impfstoff behandelt werden, und qV stellt die Wirksamkeit des Impfstoffs dar (beachten Sie, dass wir das untere Ende der Impfstoffwirksamkeit als konservativ betrachten; siehe Weitere Informationen finden Sie unter „Sensitivitätsanalysen“. Wir stellen fest, dass unser Modell nicht zwischen Personen unterscheidet, deren Impfung versagt hat, und solchen, die überhaupt nicht geimpft wurden. Daher können Personen mit Impfversagen in den folgenden Monaten erneut geimpft werden. Nach der Infektion gehen anfällige Personen in die exponierte Klasse Ei über, wo die Krankheit für einen durchschnittlichen Zeitraum von 1 σ latent bleibt, bevor die Infektiosität einsetzt. Die Veränderung der Anzahl der exponierten Personen beträgt

Exponierte Personen werden schließlich für einen durchschnittlichen Zeitraum von 1 +ϕi infektiös und können wiederum anfällige Personen infizieren. Infizierte Personen erholen sich entweder auf natürlichem Weg von der Krankheit mit einer Rate von ϕi oder sterben an infektionsbedingten Komplikationen mit einer krankheitsbedingten Sterblichkeitsrate von ϕi. In unserem Basisfall gehen wir von identischen krankheitsbedingten Sterblichkeitsraten in allen Gerichtsbarkeiten aus, d. Das Wachstum der infizierten Personen ist

Abbildung 1. Modellinterventionen und Krankheitsübertragungswege für unser COVID-Modell-19. Die durchgezogenen Linien stellen den Übergang zwischen oder aus den Kompartimenten dar, während die gepunkteten Linien den Kontakt zwischen anfälligen und infizierten Personen darstellen. Schwarze Linien stellen Situationen dar, die sich nicht ändern, während gelbe Linien Schlüsselfaktoren darstellen, die wir in unserem Modell variieren, um zu sehen, wie sie sich auf unsere Ergebnisse auswirken. Die grüne Linie repräsentiert die Impfstoffe und die rote Linie repräsentiert die Mortalität.

Die genesene Population Ri umfasst Personen, die sich auf natürliche Weise mit einer Rate von der Krankheit erholen, und die Personen, die jeden Monat erfolgreich geimpft werden (qV uVi); Wenn die Immunität vorübergehend ist (ω > 0), verlässt ein Teil der wiederhergestellten Personen dieses Kompartiment. Unser Modell unterscheidet nicht zwischen durch Impfung erworbener Immunität und natürlich erworbener Immunität. Die Zahl der genesenen Personen in der Gerichtsbarkeit ändert sich somit entsprechend

Zu jedem Zeitpunkt haben wir Ni=Si + Ei + Ii + Ri, was wiederum impliziert, dass das Bevölkerungswachstum im Zeitverlauf gleich ist

In Übereinstimmung mit einem Großteil der bisherigen Literatur zur Wirtschaftsepidemiologie21 haben wir natürliche Geburten und nicht-COVID-bedingte Todesfälle aufgrund des kurzen Zeitrahmens unseres Modells (4 Monate) weggelassen und gehen davon aus, dass eine Reduzierung des internationalen Reiseverkehrs34 effektiv zu einer geschlossenen Population führt (d. h , es gibt keinen exogenen Import infizierter Personen). Weitere Einzelheiten zur Parametrisierung des epidemiologischen Modells finden Sie in Anhang A.

Modellierung der Pro-Rata-Verteilungsregel.

Wir modellieren eine Pro-Rata-Regel, die „Geschwindigkeit und Durchführbarkeit“ begünstigt7. Wir folgen den NASEM7- und WHO8-Grundsätzen und schreiben eine anteilige Impfstoffverteilung basierend auf der relativen Bevölkerungsgröße vor. Die Regel für die Zuständigkeit i lautet insbesondere:

Dabei ist ¯uV die begrenzte Menge an Impfstoffen, die der Zentralregierung zugeteilt wird. Wenn die Bevölkerungsgrößen gleich sind, werden die begrenzten Dosen durch die Pro-rata-Verteilungsregel gleichmäßig auf die beiden Gerichtsbarkeiten aufgeteilt.

In den Szenarien, in denen wir die Pro-rata-Verteilungsregel berücksichtigen, modellieren wir die Zuteilungsregel als Ungleichheit, da gegen Ende des Horizonts nach den Impfperioden der Grad der Anfälligkeit in der Bevölkerung möglicherweise so hoch ist, dass dies bei der begrenzten Versorgung mit Impfstoffen nicht der Fall ist ein Problem. Andere Faustregeln sind möglich, wie etwa die Zuordnung aller zur größten oder kleinsten Population22, wir konzentrieren uns jedoch auf diejenige, die derzeit von NASEM7 und WHO8 befürwortet wird.

Modell der wirtschaftlichen Kosten.

Das Modell der wirtschaftlichen Kosten umfasst Schäden im Zusammenhang mit Morbidität und Todesfällen, die für die Impfstoffe aufgewendeten Kosten und die oben beschriebenen Durchführbarkeitskosten, die bei Abweichungen von der Pro-Rata-Regel anfallen. Schäden stellen Folgen im Zusammenhang mit einer vorübergehenden Behinderung dar, die mit schweren oder kritischen Symptomen einhergeht und im schlimmsten Fall zum Tod führen kann. Obwohl wir uns dafür entschieden haben, Infektionen als primären Schadensindikator zu verwenden, könnten auch Alternativen wie die Schwere der Erkrankung in Betracht gezogen werden. Es wird davon ausgegangen, dass die Schäden linear sind und sich additiv über die verschiedenen Gerichtsbarkeiten auftrennen lassen, was bedeutet, dass sie für Einzelpersonen und für alle Gerichtsbarkeiten identisch sind. Der Grenzwert des Schadens (d. h. der Schaden, der mit dem Tod einer Person verbunden ist) wird als über die Zeit konstant angenommen und durch den Wert einer statistischen Lebensdauer (VSL) angegeben, den die US-Umweltschutzbehörde35 verwendet (weitere Informationen finden Sie in Anhang A). Details zur Parametrierung). Schäden, die durch eine vorübergehende Behinderung in Verbindung mit schweren oder kritischen Symptomen entstehen, können über ein gewisses Behinderungsgewicht w mit Todesfällen verglichen werden; Da wir keine veröffentlichten Behinderungswerte im Zusammenhang mit COVID-19 gefunden haben, folgen wir der Literatur (siehe z. B. Beispiel36) und verwenden den Behinderungswert im Zusammenhang mit Infektionen der unteren Atemwege. Die Schadensfunktion für Jurisdiction i ist

wobei c der mit infektiösen Personen verbundene Schadensparameter ist. Während wir diesen Kostenparameter mit krankheitsbedingter Behinderung und dem Verlust von Menschenleben begründen, umfassen andere potenzielle Kostenpfade, die mit der Infektionsrate variieren, direkte Gesundheitskosten37, psychische Belastungen38 oder die Kosten für die Schließung der Wirtschaft als Reaktion auf erhöhte Infektionen39. Wir modellieren ein Szenario, in dem sich der zentrale Planer auf die Zuteilung von Impfstoffen konzentriert, bei denen die Kosten für deren Entwicklung bereits angefallen sind. Dies bedeutet, dass die Kosten für die Impfstoffentwicklung bereits genutzt wurden (in der Fachsprache sagen wir, dass die Kosten gesunken sind) und daher keinen Einfluss auf die Entscheidung der zentralen Planungsbehörde haben. Wir modellieren die Impfkosten als linear, wobei der Kostenparameter die Kosten für die Impfung einer Person darstellt. Die Impfkostenfunktion wird mit cVi(uVi) bezeichnet, mit i=1, 2. Wir gehen davon aus, dass die Impfkosten additiv über verschiedene Gerichtsbarkeiten trennbar sind, sodass wir die Kosten für die Impfung von uVi-Personen als bezeichnen

Dabei stellt cV die Kosten für die Behandlung einer Person mit einem Impfstoff dar. Beachten Sie, dass die Kalibrierung des Kostenparameters auf den aktuellen Impfstoffpreisen basiert (weitere Einzelheiten zur Parametrisierung des Wirtschaftsmodells finden Sie in Anhang A), er könnte aber auch die Kosten darstellen, die der zentrale Planer für die Verabreichung des Impfstoffs zahlt. Wir gehen davon aus, dass der zentralen Planungsbehörde Umsetzbarkeitskosten entstehen, die die sozialen (Transaktions-)Kosten einer Abweichung von der Pro-rata-Regel darstellen (für eine andere Anwendung dieses Konzepts siehe 40). Die Funktion der Verarbeitbarkeitskosten lautet:

Dabei ist cA der mit den Verarbeitbarkeitskosten verbundene Parameter. Wenn die Gewinne aus der Abweichung von der Pro-rata-Verteilungsregel (d. h. eine Verringerung des Schadensersatzes in einem Rechtsgebiet) die Kosten überwiegen (d. h. eine Erhöhung des Schadensersatzes in dem anderen Rechtsgebiet und die erhöhten Arbeitsfähigkeitskosten), wird die zentrale Planungsbehörde Prioritäten setzen Diese Zuordnung wird nicht empfohlen, da sie zu geringeren Gesamtkosten führt. Durch die ex-ante Einführung der Pro-rata-Regel geht der Entscheidungsträger im Wesentlichen davon aus, dass diese Umsetzbarkeitskosten unendlich sind. Wenn alles andere gleich bleibt, gehen wir davon aus, dass das Vorhandensein der Umsetzbarkeitskosten die optimale Zuteilung in Richtung der Pro-Rata-Regel vorantreiben wird (siehe ergänzende Abbildung S18 im Anhang für eine Sensitivitätsanalyse unserer Ergebnisse für den Umarbeitbarkeitskostenparameter). Wenn wir Abweichungen feststellen, müssen wir daher berücksichtigen, dass die Abweichungen und der Kompromiss größer wären, wenn die Umsetzbarkeitskosten geringer wären.

Ziel des Planers.

In der Theorie der optimalen Kontrolle hängt der beste oder optimale Weg der Kontrollvariablen (hier die Zuteilung des begrenzten Impfstoffvorrats) von der Zielsetzung der zentralen Planungsbehörde ab. Wir gehen davon aus, dass das Ziel darin besteht, den wirtschaftlichen Schaden und die Kosten der pharmazeutischen Intervention in allen Gerichtsbarkeiten im Laufe der Zeit zu minimieren, und nicht ein rein epidemiologisches Ziel (siehe zum Beispiel 18). Die Zielfunktion ist der Nettobarwert der Schäden, der mit der Impfung verbundenen Ausgaben und der Umsetzbarkeitskosten über einen exogen bestimmten Planungshorizont (4 Monate). Konkret ist das Ziel des Planers:

wobei r der monatliche Diskontsatz ist. Der Planer löst Gleichung (10) über ein festes Zeitintervall T, vorbehaltlich der Gleichungen (1), (2), (3), (4) und (5) sowie Einschränkungen hinsichtlich der Verfügbarkeit von Impfstoffen (uV{ {6}} uV2 Kleiner oder gleich ¯uV), Nichtnegativitätsbedingungen, physische Einschränkungen bei Impfstoffen, anfängliche Krankheitslasten in den einzelnen Gerichtsbarkeiten und freie Endpunkte (siehe Diskussion zu Endbedingungen im nächsten Abschnitt). In den Pro-Rata-Regelszenarien setzen wir auch Gl. (6).

Anfangs- und Endbedingungen.

Die Krankheitslast in jeder Gerichtsbarkeit zu Beginn des Zeithorizonts (d. h. in t=0, wenn die Impfstoffzuteilung zum ersten Mal erhalten wird) wird mithilfe des epidemiologischen Modells kalibriert (Gl. (1), (2). ), (3), (4) und (5)). Zu Beginn des Ausbruchs gehen wir davon aus, dass es in jeder Gerichtsbarkeit eine exponierte Person in einer ansonsten völlig anfälligen Bevölkerung von 10 Millionen Personen gibt und dass die Bevölkerung der verschiedenen Gerichtsbarkeiten die Reisebeschränkungen einhält. Der einzige Unterschied zwischen den beiden Gerichtsbarkeiten besteht darin, dass der Ausbruch in Gerichtsbarkeit 2 eine Woche früher begann. Wir simulieren den Ausbruch etwa neun Monate lang, um die Ausgangsbedingungen zu erreichen; Weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang B. In einem späteren Abschnitt stellen wir auch die Heterogenität der demografischen Merkmale dar (durch Variation der Sterblichkeitsquote und der Kontaktrate) und modifizieren die Ausgangsbedingungen entsprechend unter der Annahme eines identischen Zeitpunkts beim Ausbruch der Krankheit. Wir stellen keine Bedingungen an die Anzahl der anfälligen, exponierten, infizierten und genesenen Personen am Ende des Planungshorizonts; Technisch gesehen sagen wir, dass die Zustandsvariablen frei sind (weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang B). Unter unseren freien Endpunktbedingungen gibt es eine Transversalitätsbedingung (d. h. eine notwendige Bedingung für eine optimale Impfstoffzuteilung) für jede Zustandsvariable, die das Produkt der Zustandsvariablen (Si, Ei, Ii, Ri oder Ni) und ihrer erfordert Die entsprechende Costa-Variable (d. h. der mit der State-Variable verbundene Schattenwert oder Kosten) ist gleich Null. Daher ist am Ende des Zeithorizonts entweder die Zustandsvariable gleich Null, der mit der Zustandsvariablen verbundene Schattenwert ist gleich Null oder beides. In jedem Fall ist durch die Zulässigkeit der Zustandsvariablen gewährleistet, dass die Endniveaus der Zustandsvariablen optimal bestimmt werden. Eine andere mögliche Annahme könnte sein, dass wir über einen festgelegten Zeitraum die optimale Strategie finden, sodass am Ende des Horizonts eine bestimmte prozentuale Reduzierung der infizierten oder anfälligen Personen erfolgt. Unser Ansatz verschachtelt dieses eingeschränktere Szenario.

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Ergebnisse

Um die Leistung der Pro-Rata-Regel im Verhältnis zu den optimalen Impfstoffzuteilungen im Laufe der Zeit zu beurteilen, lösen wir numerisch das Problem der optimalen Kontrolle in drei verschiedenen Szenarien: keine Kontrollen, optimale Impfstoffzuteilung und anteilige Impfstoffzuteilung. Wir untersuchen, wie Impfstoffe zugeteilt werden können, indem wir die verschiedenen Zuteilungsregeln für unterschiedliche Immunitäts-Reisebeschränkungen und Kapazitätsszenarien abbilden. Jede Abweichung von der Pro-Rata-Regel ist trotz der damit verbundenen Kosten für die Umsetzbarkeit optimal. Wenn der Bearbeitbarkeitskostenparameter cA auf Null geht, wird das Problem in den Kontrollen linear, wobei die optimalen Zuordnungen in linearen Problemen singulären Lösungen folgen. Wir verwenden pseudospektrale Kollokation, um die optimale Dynamik von Impfstoff und Infektion im Laufe der Zeit zu lösen, wodurch das zeitkontinuierliche optimale Kontrollproblem in ein eingeschränktes nichtlineares Programmierproblem umgewandelt wird, das die Koeffizienten der Approximationspolynome an den Kollokationsknoten löst (siehe41,42). Weitere Informationen zu dieser Technik finden Sie in Anhang B. Wir präsentieren die Ergebnisse für unsere bevorzugte Spezifikation der Parameter (d. h. gemäß den Schätzungen in der Literatur; Einzelheiten siehe Anhang A) und für den Fall, dass die Immunität dauerhaft ist, und für den Fall, dass die Immunität vorübergehend ist. Wir beschreiben detailliert die Leistung der Pro-Rata-Regel im Verhältnis zur optimalen Zuteilung (im Folgenden die optimale Abweichung), basierend darauf, ob die Bevölkerung der verschiedenen Gerichtsbarkeiten die Reisebeschränkungen einhält oder nicht, und für unterschiedliche Ebenen der Impfstoffkapazitätsbeschränkungen. Die insgesamt verfügbare Impfstoffmenge in einem bestimmten Zeitraum (dh einem Monat; ¯uV) basiert auf einem bestimmten Prozentsatz (5 %, 10 % oder 15 %) der Gesamtbevölkerung. Wir konzentrieren unsere Analyse auf den Zeitraum, in dem die Knappheit der Impfstoffbeschränkung bindend ist, da die Frage der Zuteilung strittig wird, sobald die Beschränkung nachlässt. Wir untersuchen weiter, wie sich zwei Schlüsselparameter auf diese Ergebnisse auswirken, und konzentrieren uns schließlich auf Fälle, in denen Schlüsselparameter dem politischen Entscheidungsträger unbekannt sind.

Basisfall: wenn Entscheidungen mit perfektem Wissen getroffen werden.

Im Vergleich zu einer anteiligen Impfstoffverteilung priorisiert die optimale Zuteilung die Gerichtsbarkeit mit der niedrigsten Anfangsinfektionsrate (d. h. Staat 1, in Blau, in Abb. 2). Die Amplitude der optimalen Abweichung und die Häufigkeit, mit der die Priorität optimal von einer Gerichtsbarkeit in eine andere wechselt, ist jedoch szenariospezifisch und hängt von Reisebeschränkungen (siehe Abbildung 2 und ergänzende Abbildung S1) und der Impfstoffkapazität (siehe ergänzende Abbildungen S2) ab , S3, S4 und S5), Immunitätslänge (siehe ergänzende Abbildungen S6 und S7) und demografische Merkmale (siehe ergänzende Abbildungen S11, S12, S13 und S14). Ähnliche Ergebnisse zum optimalen Schaltpunkt wurden in Ndefo Mbah und Gilligan gefunden19. Bevölkerungsbewegungen von einer Gerichtsbarkeit in eine andere (z. B. wenn der politische Entscheidungsträger die Nichteinhaltung von Reisebeschränkungen feststellt oder keine auferlegt werden) verringert die strukturelle Heterogenität im System. Infolgedessen schneidet die Pro-rata-Regel relativ besser ab, wenn sich Populationen vermischen (siehe Abbildung 2 für den Fall, dass die Immunität dauerhaft ist, und siehe ergänzende Abbildung S1 für den Fall, dass die Immunität vorübergehend ist), obwohl die Vermischung der Populationen negative Auswirkungen auf die Gesundheit hat weil es durchschnittlich mehr Kontakte gibt. Unabhängig davon, ob sich Populationen vermischen oder nicht und unabhängig davon, ob die Immunität vorübergehend oder dauerhaft ist, impliziert eine höhere Impfstoffkapazität eine relativ geringere Abweichung von der Pro-Rata-Regel, was bedeutet, dass ein höheres Impfstoffangebot die relative Leistung der Pro-Rata-Regel erhöht (Siehe die ergänzenden Abbildungen S2 und S3 für den Fall, dass die Immunität dauerhaft ist; siehe die ergänzenden Abbildungen S4 und S5 für den Fall, dass die Immunität vorübergehend ist).

Interessanterweise hängt die Auswirkung der vorübergehenden Immunität auf die relative Leistung der Pro-rata-Regel davon ab, ob die Bevölkerungsgruppen aus den Gerichtsbarkeiten interagieren oder nicht. Wenn sich Bevölkerungsgruppen nicht vermischen (d. h. Reisebeschränkungen einhalten), hat die vorübergehende Immunität nur geringe Auswirkungen auf ihre Leistung (siehe ergänzende Abbildung S6; sie erhöht leicht die Hin- und Herbewegung von Ressourcen zwischen Gerichtsbarkeiten), aber wenn sich Bevölkerungsgruppen vermischen (d. h , Reisebeschränkungen nicht einhalten oder wenn keine verhängt werden), dämpft es die strukturelle Heterogenität im System weiter, da die Infektions- und Erholungsrate beider Gerichtsbarkeiten letztendlich das gleiche positive Steady-State-Niveau erreichen wird (erinnern Sie sich an die einzige Heterogenität in der System ist die anfängliche Krankheitslast im Basisfall; siehe ergänzende Abbildung S7). Im letzteren Fall bedeutet die vorübergehende Immunität, dass die Pro-rata-Regel relativ besser abschneidet. Während die von uns verwendete Pro-Rata-Regel per Definition eine gerechte Verteilung priorisiert, ist die optimale Zuteilung von Impfstoffen, die wir als Benchmark ableiten, aus Sicht der Ressourcenzuteilung ungleich. Stattdessen besteht die Tendenz darin, die aktuellen Infektionsraten in allen Gerichtsbarkeiten anzugleichen, was bedeutet, dass die Gleichheit der Ergebnisse im Vordergrund steht. Infolgedessen führen diese optimalen kostenminimierenden Abweichungen von der Pro-rata-Regel zu mehr Ungleichheit bei der kumulativen Infektionsrate, während die Pro-rata-Regel zu mehr Gleichheit bei der kumulativen Infektionsrate führt (siehe ergänzende Abbildungen S8, S9 und S10). wenn die Impfkapazität 5 %, 10 % bzw. 15 % beträgt).

Abbildung 2. Impfstoffzuteilung mit und ohne Einhaltung von Reisebeschränkungen. Zeitliche Veränderung der optimalen und anteiligen Zuteilungen (A, B) und der entsprechenden Infektionsraten (C, D) für Staat 1 (in Blau der anfänglich am wenigsten belastete Staat) und Staat 2 (in Rot der anfänglich am höchsten belastete Staat) (belasteter Staat) abhängig davon, ob die Reisebeschränkungen eingehalten werden (A, C) oder nicht (B, D), für den Fall, dass die Impfkapazitätsbeschränkung 10 % beträgt und die Immunität dauerhaft ist. Beachten Sie die sich ändernde Y-Achse in den Feldern (C) und (D), um die Infektionsniveaus besser hervorzuheben.

Die Einführung einer Heterogenität in den demografischen Merkmalen der Gerichtsbarkeiten wirkt sich auch auf die relative Leistung der Pro-Rata-Regel aus. Wenn eine Gerichtsbarkeit im Durchschnitt eine ältere Bevölkerung hat, gehen wir davon aus, dass SARS-Cov-2 in dieser Gerichtsbarkeit eine höhere Fall-Todesrate aufweist14. Diese Unterschiede in der Altersstruktur führen dazu, dass die optimale Zuteilung noch stärker dem am wenigsten infizierten Rechtsgebiet zugute kommt, das auch am anfälligsten (d. h. mit mehr älteren Personen) der beiden Bevölkerungsgruppen ist, da die Vorteile der Impfung nicht mehr in allen Rechtsgebieten homogen sind (siehe Ergänzende Abbildung S11 für den Fall, dass die Immunität dauerhaft ist, und siehe ergänzende Abbildung S12 für den Fall, dass die Immunität 6 Monate anhält. Wenn in einer Gerichtsbarkeit mehr wichtige Arbeitskräfte beschäftigt sind als in der anderen (weitere Einzelheiten dazu, wie das Infektionsrisiko vom Beruf abhängt, siehe 15), wird in fast allen Gerichtsbarkeiten die Gerichtsbarkeit mit einer höheren Kontaktrate (d. h. mit mehr wichtigen Arbeitskräften) bevorzugt Fälle (siehe ergänzende Abbildung S13 für den Fall, dass die Immunität dauerhaft ist, und siehe ergänzende Abbildung S14 für den Fall, dass die Immunität 6 Monate anhält). Insgesamt bedeutet die Einführung einer Heterogenität bei der Sterblichkeitsquote, dass die Ausrichtung auf die am stärksten gefährdeten (d. h. ältere Personen oder wichtigere Arbeitskräfte) Gerichtsbarkeit vorzuziehen ist, und als solche schwächen diese Heterogenitätsquellen die relative Leistung der Pro-rata-Regel. Wenn andererseits die Altersstruktur und die Anzahl der wesentlichen Arbeitskräfte in den verschiedenen Gerichtsbarkeiten nur minimal heterogen sind, schneidet die Pro-rata-Verteilung relativ besser ab.

Wenn Entscheidungen ohne perfektes Wissen getroffen werden müssen.

Es besteht erhebliche Unsicherheit hinsichtlich der Dauer der Immunität (dh, ob sie dauerhaft oder vorübergehend ist) und inwieweit die Bevölkerung die Reisebeschränkungen einhält. Ein Argument für die Pro-Rata-Regel ist, dass die Unsicherheit dieser Parameter es unmöglich macht, eine optimale Zuteilung zu erreichen. Diese Unsicherheit ist noch nicht gelöst und die Gesundheitsbehörden müssen die Impfstoffzuteilungen auf der Grundlage möglicherweise falscher Annahmen auswählen. Wir vergleichen die Robustheit der optimalen räumlichen Zuordnung mit der Pro-Rata-Regel. Per Definition minimiert die optimale Zuteilung den Nettogegenwartswert der gesundheitsbezogenen Schäden und der Gesamtausgaben (einschließlich der Impfausgaben und der Durchführbarkeitskosten, die aufgrund der Abweichungen von der Pro-rata-Regel anfallen). Wenn sie also auf korrekten Annahmen basiert, In dieser Dimension kann es nicht schlechter abschneiden als die Pro-rata-Regel. Wir messen die Robustheit, indem wir zunächst die optimale Lösung unter einem Satz von Annahmen in die Krankheitsdynamik unter einem anderen Satz einfügen und die Änderungen der Gesamtausgaben (d. h. der pharmazeutischen Intervention und der Durchführbarkeitskosten) und der Ergebnisse für die öffentliche Gesundheit (kumulative Fälle) im Laufe der Zeit berechnen. Anschließend berechnen wir den prozentualen Abstand dieser Änderungen zur optimalen Lösung, die unter den „richtigen“ Annahmen abgeleitet wurde (dargestellt durch den Punkt (0, 0) in Abb. 3). Angenommen, die Immunität ist dauerhaft und eine Reisebeschränkung wird vollständig eingehalten (Abb. 3A). Wir leiten die optimale Richtlinie unter diesen Annahmen ab und verwenden sie, um die Robustheit der optimalen Richtlinien zu messen, die unter der Annahme abgeleitet werden, dass die Immunität vorübergehend ist und/oder eine Nichteinhaltung vorliegt. Die auf beobachtbaren Faktoren basierende Pro-Rata-Regel wird dann mit den falsch angewendeten optimalen Richtlinien verglichen. Fahren wir mit dem obigen Beispiel fort, bei dem die Immunität dauerhaft ist und eine Reisebeschränkung vollständig eingehalten wird (Abb. 3A), wenn die optimale Zuteilung unter der Annahme abgeleitet wird, dass eine dauerhafte Immunität besteht, aber eine Reisebeschränkung nicht eingehalten wird (Sternmarkierung in Abb . 3A), dann beobachten wir einen Anstieg der kumulierten Anzahl von Fällen in den verschiedenen Gerichtsbarkeiten um etwa 0,1 % und einen Rückgang der kumulierten Ausgaben um 50 %. Nachfolgend veranschaulichen wir den Fall einer 10-prozentigen Knappheit und nehmen weitere Knappheitsfälle in Anhang C auf.

Auch wenn Ärzte im öffentlichen Gesundheitswesen möglicherweise verpflichtet sind, Zuteilungsentscheidungen auf der Grundlage unvollständiger Informationen zu treffen, was die Leistung der optimalen Zuteilung beeinträchtigt, übertrifft die optimale Zuteilung in den meisten Fällen immer noch die Pro-Rata-Regel. Wenn die demografischen Merkmale in allen Gerichtsbarkeiten homogen sind, stellen wir insgesamt fest, dass die Dauer der Immunität einen geringeren Einfluss auf die wirtschaftlichen und epidemiologischen Ergebnisse hat als die Einhaltung von Reisebeschränkungen (vergleichen Sie den Abstand vom Ursprung zwischen den Pluszeichen und den Sternen in Abb. 3). Wichtig ist, dass die Pro-rata-Regel bei Einhaltung von Reisebeschränkungen schlechter abschneidet als jede der optimalen Zuteilungen, während sie bei Nichteinhaltung von Reisebeschränkungen relativ gut abschneidet. In der gesamten Wirtschaftsdimension (Ausgaben) stellen wir beispielsweise fest, dass die Annahme einer Einhaltung, obwohl sie in Wirklichkeit sehr gering ist, zu höheren Ausgaben führt (denken Sie daran, dass die Pro-rata-Regel konstruktionsbedingt zu geringeren Ausgaben führt als die optimalen Richtlinien, da dies der zentrale Planer ist es entstehen keine Umsetzbarkeitskosten durch Abweichung von der Zuteilung). Gleichzeitig kommt es häufiger zu Fällen, in denen das Gegenteil gilt, d. h. es wird von keiner Compliance ausgegangen, obwohl tatsächlich Compliance vorliegt. Es gibt jedoch differenziertere Kompromisse (vergleichen Sie z. B. die Position der Sterne auf den Feldern in Abb. 3), und in einigen Fällen kann der kombinierte Effekt einer falschen Annahme der falschen Immunität und Compliance einige Abweichungen ausgleichen (z. B. siehe Abb. 3C), während in anderen Fällen die Ergebnisse durch die Nichteinhaltung von Reisebeschränkungen dominiert werden (siehe z. B. Abb. 3A). Eine Variation des Ausmaßes der Knappheit ändert nichts an der qualitativen Natur der Ergebnisse (siehe ergänzende Abbildungen S15 und S16 für Impfstoffkapazitäten von 5 % bzw. 15 %), mit Ausnahme einer Anomalie, bei der die Pro-Rata-Regel nicht immer schlechter abschneidet Annahmen zur Einhaltung von Reisebeschränkungen (Ergänzende Abbildung S16).

Abbildung 3. Robustheit der epidemiologischen und wirtschaftlichen Ergebnisse in verschiedenen Szenarien, wenn die Ursache der Heterogenität der Zeitpunkt des Ausbruchs ist (der Ausbruch begann früher in einer Gerichtsbarkeit). Prozentuale Änderung der Ausgaben (y-Achse) und prozentuale Änderung der kumulierten Fälle (x-Achse) gegenüber der optimalen Zuteilung für verschiedene Szenarien mit Immunitäts-Reisebeschränkungen und für einen Fall, in dem die Impfkapazität 10 % beträgt. Die x-Achse stellt kleine prozentuale Veränderungen dar, aber wenn man sie auf die Bevölkerungsebene hochskaliert, führen die Auswirkungen zu erheblichen Unterschieden bei den Ergebnissen im Bereich der öffentlichen Gesundheit.

Abbildung 4. Robustheit epidemiologischer und wirtschaftlicher Ergebnisse in verschiedenen Szenarien, wenn die Quelle der Heterogenität das Fall-Todes-Verhältnis ist. Prozentuale Änderung der Ausgaben (y-Achse) und prozentuale Änderung der kumulativen Schäden (x-Achse) gegenüber der optimalen Zuteilung für verschiedene Szenarien mit Immunitäts-Reisebeschränkungen und für einen Fall, in dem die Impfkapazität 10 % beträgt. Beachten Sie, dass die Verwendung des kumulativen Schadensersatzes in dieser Abbildung im Vergleich zur ergänzenden Abbildung S17 eine genauere Darstellung der Situation liefert, da Fälle in verschiedenen Gerichtsbarkeiten nicht homogen sind, wenn das Verhältnis von Fällen zu Todesfällen unterschiedlich ist.

Wir untersuchen auch die Robustheit der optimalen Zuweisungen, wenn die demografischen Merkmale in den verschiedenen Gerichtsbarkeiten heterogen sind. Wenn Gerichtsbarkeiten ein anderes Fall-Todesfall-Verhältnis aufweisen, ist die Pro-rata-Regel besser als die optimale Zuteilung, wenn Fälle als wichtigstes Gesundheitsergebnis betrachtet werden (ergänzende Abbildung S17). Dieser Ansatz ist jedoch irreführend, denn wenn die Sterblichkeitsraten in den einzelnen Gerichtsbarkeiten heterogen sind, ist die kumulative Gesamtzahl der Fälle (alle Gerichtsbarkeiten zusammen) ein schlechtes Ergebnismaß, da ein Fall an einem Ort nicht mit einem Fall in einer anderen Gerichtsbarkeit gleichwertig ist. In diesem Fall geben die Krankheitslast und die kumulativen Schäden ein genaueres Bild der Situation ab. Tatsächlich übertrifft die Pro-rata-Regel die optimalen Zuteilungen hinsichtlich der kumulativen Fälle, schneidet jedoch bei der Berücksichtigung der kumulativen Schäden deutlich schlechter ab. Wir stellen im Allgemeinen fest, dass die optimalen Zuteilungen in allen betrachteten Szenarien die Pro-Rata-Regel übertreffen (Abb. 4). Die Nuance, sich auf Fälle oder Krankheitslast zu konzentrieren, unterstreicht, wie wichtig es ist, dass Entscheidungsträger ihr Ziel genau festlegen: Fälle verhindern, unabhängig von der Schwere, oder ein gewisses Maß an Krankheitslast verhindern? Wenn das Ziel letzteres ist, wie wir in dieser Arbeit angenommen haben, schneidet die einfache Zuteilungsregel erheblich schlechter ab, da sie die Priorisierung bestimmter Personengruppen (z. B. älterer Personen) nicht berücksichtigt. Die demografische Heterogenität hat einen erheblichen Einfluss auf die optimale Impfstoffzuteilung (vergleiche ergänzende Abb. S11 mit Abb. 2 und ergänzende Abb. S12 mit ergänzender Abb. S1). Beim Vergleich der Abb. Anhand der 3 und 4 können wir sehen, dass die Einführung von Heterogenität im Fall-Todesfall-Verhältnis die Pro-rata-Regel relativ schlechter macht als die optimalen Zuteilungen, selbst wenn die optimalen Zuteilungen auf falschen Annahmen basieren (dies war in Abb. 3 nicht immer der Fall). ). Dies verdeutlicht, dass in bestimmten Fällen, in denen die Bevölkerungsdemographie in den verschiedenen Gerichtsbarkeiten homogen ist, große Heterogenitäten in den demografischen Merkmalen die Leistung der Pro-Rata-Regel und der maßgeschneiderten Optimalzuweisungen tatsächlich beeinträchtigen können, Zuweisungen jedoch zu einem erheblichen Nutzen für die öffentliche Gesundheit führen können.

Abbildung 5. Robustheit epidemiologischer und wirtschaftlicher Ergebnisse in verschiedenen Szenarien, wenn die Kontaktrate die Quelle der Heterogenität ist. Prozentuale Änderung der Ausgaben (y-Achse) und prozentuale Änderung der kumulierten Fälle (x-Achse) gegenüber der optimalen Zuteilung für verschiedene Szenarien mit Immunitäts-Reisebeschränkungen und für einen Fall, in dem die Impfkapazität 10 % beträgt.

Wenn Gerichtsbarkeiten eine unterschiedliche Kontaktstruktur haben – beispielsweise weil eine Gerichtsbarkeit über mehr wichtige Arbeitskräfte verfügt15 – gilt das gleiche Muster wie in Abb. 3 in dem Sinne, dass bei Einhaltung von Reisebeschränkungen die optimalen Zuteilungen auf der Grundlage falscher Informationen die pro- Rata-Regel, während die Pro-rata-Regel bei Nichteinhaltung von Reisebeschränkungen im Allgemeinen besser abschneidet als die optimalen Zuteilungen auf der Grundlage falscher Informationen (Abb. 5). Im Vergleich zum Basisfall von Abb. 3 ist der Maßstab der Achsen ein wichtiger Unterschied. In der wirtschaftlichen Dimension (Ausgaben) ändert sich die Zuteilungsentscheidung erheblich, je nachdem, ob die Gerichtsbarkeiten die Reisebeschränkungen einhalten oder nicht, was zu großen Schwankungen bei den Umsetzbarkeitskosten und damit bei den Ausgaben führt (siehe ergänzende Abbildungen S13 und S14). Im Vergleich zu Abbildung 3 zur Gesundheitsdimension (kumulierte Fälle) zeigt sich, dass die gesundheitlichen Folgen falscher Informationen bei Vorliegen einiger Heterogenitäten in der Kontaktstruktur deutlich höher sind und dass die Pro-Rata-Regelung im Allgemeinen fast genauso gut funktioniert wie eine optimale Zuordnung basierend auf falschen Informationen.

Sensitivitätsanalysen.

Im vorherigen Abschnitt wird die Robustheit optimaler Zuordnungen gegenüber falschen Annahmen über Parameter betrachtet (z. B. die Annahme einer dauerhaften Immunität, obwohl diese tatsächlich nur vorübergehend ist). Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens möchten außerdem wissen, um wie viel sich die optimalen Zuteilungen ändern, wenn sich Parameter ändern (z. B. weil die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen einen neuen Virusstamm geringer ist). Auf diese Fragen gehen wir in diesem Abschnitt ein. Während sich beide Analysereihen mit der Parameterunsicherheit befassen, können Sie in diesem Abschnitt davon ausgehen, dass die Unsicherheit behoben ist, bevor die Gesundheitsbehörden die Impfstoffzuteilung vornehmen müssen, während im vorherigen Abschnitt die Unsicherheit nicht behoben wurde und die Gesundheitsbehörden eine Auswahl treffen mussten Allokationen basieren auf möglicherweise falschen Annahmen.

Zwei Schlüsselparameter in unserer Analyse sind das Ausmaß der Durchführbarkeitskosten (cA in Gleichung (9)) und der Grad der Impfstoffwirksamkeit (weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang C). Während die Einführung der Pro-rata-Regel implizit implizit bedeutet, dass die Kosten einer Abweichung davon unendlich sind, sind sie in der Praxis wahrscheinlich begrenzt, aber schwer zu quantifizieren, da sie von logistischen, politischen und kulturellen Faktoren abhängen. Wir untersuchen die Sensitivität unserer Ergebnisse, indem wir über einen Wertebereich nach der optimalen Impfstoffzuteilung suchen. Wir finden größere Abweichungen von der Pro-Rata-Regel bei niedrigeren Umsetzbarkeitskosten, die zu größeren Unterschieden in kumulativen Fällen führen, und kleinere Abweichungen, wenn der Umarbeitbarkeitskostenparameter zunimmt (ergänzende Abbildung S18A – D). Insbesondere stellen wir fest, dass der Planer nicht mehr von der Pro-Rata-Regel abweicht, wenn die Kosten in der Nähe des VSL liegen (c in Gleichung (7) und die schwarze Linie in der ergänzenden Abbildung S18 stellt den VSL dar). Der Basisfallparameter für die Impfstoffwirksamkeit, den wir in der Arbeit verwendet haben, basiert auf Schätzungen des Grippeimpfstoffs43 (weitere Einzelheiten finden Sie in Anhang A) und stellt eine konservative Schätzung dar, ähnlich den Impfstoffen mit geringerer Wirksamkeit, die von der WHO für den Notfall gelistet sind (d. h Sinopharm COVID-19-Impfstoff, siehe zum Beispiel9 ). Hinweise auf andere COVID-19-Impfstoffe (z. B. Pfizer/BioNTech- und Moderna-Impfstoffe) deuten darauf hin, dass die Wirksamkeit erheblich höher sein könnte als in unserem Basisszenario10, es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen neue Varianten (z. B. Delta11 und .) geringer ist Omicron12-Varianten). Zusätzlich zu den oben genannten immunologischen Beweggründen für diese Sensitivitätsanalyse gibt es auch eine wichtige Modellierungsmotivation dafür. In diesem Artikel gingen wir vereinfachend davon aus, dass nur empfängliche Personen einen Impfstoff erhalten können, obwohl dies in der Praxis eindeutig nicht der Fall ist. Die Einbeziehung dieser Änderung in unser Modell würde bedeuten, dass nur ein Bruchteil aller verfügbaren Impfstoffe effektiv zur Reduzierung der anfälligen Klasse beitragen würde, was im Wesentlichen zu einer Verringerung der Wirksamkeit des Impfstoffs führt. Bei der Variation der Wirksamkeit des Impfstoffs stellen wir fest, dass ein zentraler Planer umso mehr von der Pro-rata-Regel abweichen möchte, je wirksamer ein Impfstoff ist (in Blau; ergänzende Abbildung S19A–D). Aufgrund dieser größeren Abweichung sehen wir einen größeren Unterschied hinsichtlich der Reduzierung der kumulativen Fälle (in rot; ergänzende Abbildung S19A–D).

Diskussion

In jüngsten Studien wurde diskutiert, wie ein Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit (COVID-19) innerhalb eines geografischen Gebiets (siehe Beispiel 1–3) und auf globaler Ebene (siehe Beispiel 4–6) verteilt werden sollte. Aufbauend auf der räumlich-dynamischen Literatur in der Epidemiologie tragen wir zu dieser Arbeit bei, indem wir uns mit der Frage der Verteilung einer knappen Menge an COVID-19-Impfstoffen auf kleinere geografische Gebiete wie Kreise oder Bundesstaaten befassen und zeigen, wie a Eine anteilige Impfstoffverteilungsregel, die „Geschwindigkeit und Durchführbarkeit“ begünstigt (vorgeschlagen von den Nationalen Akademien der Wissenschaften, Ingenieurwissenschaften und Medizin (NASEM)7, und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) hat ein ähnliches Prinzip8), schneidet im Vergleich zu einem Optimum ab Zuteilung, wenn Zuteilungsentscheidungen getroffen werden müssen, bevor die Unsicherheit über wichtige Verhaltensfaktoren (z. B. Einhaltung von Reisebeschränkungen) und epidemiologischen Faktoren (z. B. die Dauer der Immunität gegen die Krankheit) beseitigt wird. Länder, die Kontingente an Impfstoffen über COVAX erhalten – eine von der WHO geleitete Initiative, die darauf abzielt, einen gleichberechtigten Zugang zu COVID-19-Impfstoffen zu ermöglichen – könnten den Grundsätzen von NASEM7 und WHO8 folgen und einen COVID-19-Impfstoff den jeweiligen Gerichtsbarkeiten zuweisen ihre Grenzen basieren auf der Bevölkerungszahl der Gerichtsbarkeiten. Dieser Ansatz, bei dem die Verteilungsgerechtigkeit im Vordergrund steht, stellt eine bessere Annäherung an die optimale Zuteilung dar, die enger an der Ergebnisgleichheit ausgerichtet ist, wenn die Immunität kürzer ist, wenn sich Bevölkerungen aus verschiedenen Gerichtsbarkeiten vermischen, wenn das Impfstoffangebot hoch ist und wann Die demografischen Merkmale sind in allen Gerichtsbarkeiten ähnlich. Trotz der potenziellen wirtschaftlichen und gesundheitlichen Vorteile einer Abweichung von dieser vorherrschenden Pro-rata-Regel verringert die Unsicherheit hinsichtlich der Verhaltens- und epidemiologischen Faktoren, die zur Bestimmung der optimalen Zuteilung erforderlich sind, die Durchführbarkeit und möglicherweise die Leistung der optimalen Zuteilung. Während bei diesen Allokationsentscheidungen viele Faktoren eine Rolle spielen, bietet die hier vorgeschlagene Methodik eine Möglichkeit, diese Regeln zu vergleichen, um den Trade-of zu veranschaulichen. Andere Methoden, die nicht die optimale Richtlinie ermitteln, müssen die Pro-rata-Regel mit einer anderen Faustregel vergleichen, bei der die Menge möglicher Faustregeln unendlich ist.

Wir haben verschiedene Szenarien in Betracht gezogen, in denen die Dauer der Immunität, die Einhaltung von Reisebeschränkungen, die Größe der Impfstoffkontingente und die Demografie in den einzelnen Gerichtsbarkeiten unterschiedlich sind. In den meisten dieser Szenarien sind wir der Meinung, dass Gerichtsbarkeiten Vorrang eingeräumt werden sollte, die anfänglich eine geringere Krankheitslast (d. h. ein niedrigeres Infektionsniveau) aufweisen. Die Intuition hinter diesem Ergebnis – die bereits von Rowthorn et al.18 vorgebracht wurde, als sie die optimale Kontrolle von Epidemien in einem Szenario untersuchten, in dem keine Immunität gegen die Krankheit entwickelt wurde – besteht darin, dass der Schutz der größeren Population anfälliger Personen Vorrang haben sollte und dass dieser Schwerpunkt darauf liegen sollte auf eine Untergruppe der Bevölkerung und nicht auf die Gesamtbevölkerung kann einen erheblichen Unterschied machen44. Die Priorisierung der Gerichtsbarkeit mit einer geringeren Krankheitslast impliziert jedoch gewisse Umsetzbarkeitskosten7, d. h. soziale Kosten aufgrund logistischer, politischer oder kultureller Faktoren, die durch die Abweichung vom Status quo entstehen; Je größer diese Kosten sind, desto näher kommt die Pro-rata-Regel der optimalen Zuteilung. Zukünftige Untersuchungen zur Berücksichtigung nichtlinearer Schäden aufgrund einer Überlastung der Gesundheitssysteme45 und einer entsprechend schwankenden Sterblichkeitsrate aufgrund knapper Intensivbetten23 sowie anderer Probleme zweiter Ordnung wie Konsumverluste46,47, Übersterblichkeit48 und psychische Belastung38 wären erforderlich die relative Leistung der Pro-rata-Regel weiter beurteilen.

Vorteile von Cistanche: Stärkung des Immunsystems

Auch wenn andere Faustregeln der von NASEM7 und WHO8 vorgeschlagenen Pro-rata-Regel vorzuziehen sind, stellt die vollständige Bewertung ihrer Wirksamkeit eine Herausforderung dar, da nicht sofort klar ist, wie hoch die durch die Übernahme dieser alternativen Regeln eingesparten Umsetzbarkeitskosten wären (d. h., sie würden). nicht Null sein, da sie eine Abweichung vom Status quo implizieren). Zukünftige Arbeiten, die sich mit der Wirksamkeit einer anderen Faustregel in Bezug auf die optimale Zuteilung befassen, könnten die in diesem Papier verwendete optimale Kontrollmethode nutzen, um politischen Entscheidungsträgern, die vor der Herausforderung stehen, knappe lebensrettende Ressourcen ihren Gerichtsbarkeiten zuzuweisen, wichtige Informationen bereitzustellen. Es gibt weitere wichtige Faktoren, denen in der Literatur große Aufmerksamkeit geschenkt wurde und die im Mittelpunkt zukünftiger Forschung stehen könnten. Wir sind beispielsweise davon ausgegangen, dass die Gerichtsbarkeiten über die gleichen Kapazitäten für die Verteilung von Impfstoffen verfügen, während es in der Praxis wahrscheinlich ist, dass sich die Gerichtsbarkeiten in diesem Aspekt aus verschiedenen Gründen unterscheiden, wie z. Unser Modell geht außerdem davon aus, dass Entscheidungsträger über umfassende Kenntnisse über die Anzahl der infizierten Personen in beiden Phasen verfügen. Bei Infektionskrankheiten51, einschließlich COVID-1952–54, treten jedoch häufig Probleme bei der Meldung auf. Wir sind auch davon ausgegangen, dass Einzelpersonen ihr Verhalten nach der Impfung nicht ändern, obwohl Einzelpersonen riskanteres Verhalten an den Tag legen können55 oder Verhaltensinterventionsrichtlinien aufgehoben werden56. Dadurch entsteht effektiv ein Kompromiss zwischen dem Impfniveau und der Kontaktrate. Wir haben auch die Kostenstruktur des Modells vereinfacht, indem wir nur die wirtschaftlichen Gesundheitskosten berücksichtigten, die sich aus der Infektionsrate ergeben; Die Kosten für die Schließung der Wirtschaft39 können sich auf die Entscheidungen über die Zuteilung von Impfstoffen auswirken, wenn die wirtschaftlichen Auswirkungen in den einzelnen Gerichtsbarkeiten heterogen sind. Wir haben die Impfstoffdosierung vereinfacht – zum Beispiel, ob die zweite Dosis verzögert werden soll oder nicht57 und ob eine Teildosierung verwendet werden soll oder nicht58. Wir haben auch die Impfung vereinfacht, indem wir davon ausgegangen sind, dass ein Impfversagen leicht zu beobachten war und diese Personen erneut geimpft werden konnten. Während in der Praxis Personen mit Impfversagen weiterhin anfällig wären. Wir überlassen es der zukünftigen Arbeit, den Fall zu untersuchen, in dem die Zahl der Personen mit Impfversagen ausreichend groß ist. Schließlich haben wir nur Unsicherheiten berücksichtigt, die entweder vor der Zuteilungsentscheidung gelöst werden oder überhaupt nicht gelöst werden; Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass während der Zuteilungsentscheidung mehr Informationen über Parameter gelernt werden (siehe zum Beispiel 59, wo Mobilfunkdaten nach und nach die Mobilitätsmuster für COVID beeinflussen-19). In solchen Fällen können adaptive Managementansätze von Relevanz sein60. Weitere Untersuchungen, die diese Aspekte einbeziehen, könnten zusätzliche wertvolle Erkenntnisse über den Austausch dieser unterschiedlichen Zuteilungsregeln liefern.

Während sich unser Artikel und der größte Teil der Diskussion schließlich um die Zuteilung eines Impfstoffs drehen, ist ein ähnliches Zuteilungsproblem mit der Verfügbarkeit antiviraler Medikamente aufgetreten (für eine Diskussion über antivirale Behandlungen für SARS-Cov-2 siehe 61). Da Medikamente und Impfstoffe unterschiedliche Ziele verfolgen – die Behandlung infizierter Personen bzw. die Prophylaxe –, können die wirtschaftlichen und gesundheitlichen Kompromisse unterschiedlicher Zuteilungsregeln je nach Art der pharmazeutischen Intervention unterschiedlich sein. Zukünftige Arbeiten zur Frage der gemeinsamen Zuordnung von antiviralen Medikamenten und Impfstoffen könnten hilfreich sein, um die Kompromisse und Komplementaritäten zwischen diesen verschiedenen pharmazeutischen Interventionen zu verstehen.

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