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Matthieu Jamme et al

Abstrakt

Hintergrund: Akut NiereVerletzung(AKI) ist eines der häufigsten Organversagen bei Intensivpatienten. Neben den bekannten Sofortkomplikationen (Hydroelektrolysestörungen, Hypervolämie, Medikamentenüberdosierung) wurde das Auftreten von Langzeitkomplikationen und/oder chronischen Komorbiditäten im Zusammenhang mit AKI lange Zeit unterschätzt. Das Ziel dieses Manuskripts ist es, kurz die kurz- und langfristigen Folgen von AKI zu überprüfen und Strategien zu diskutieren, die wahrscheinlich das Ergebnis von AKI verbessern.

Hauptkörper:Wir überprüften die Literatur und konzentrierten uns auf die Folgen von AKI in all ihren Aspekten und das Management von AKI. Wir haben die Bedeutung des klinischen Managements für die Verbesserung der AKI-Ergebnisse angesprochen. Schließlich haben wir auch die zukünftigen Strategien und Managementperspektiven der Kandidaten vorgeschlagen.

Fazit:AKI muss als systemische Erkrankung angesehen werden. Aufgrund seiner kurz- und langfristigen Auswirkungen wird erwartet, dass Maßnahmen zur Prävention von AKI und zur Begrenzung der Folgen von AKI die globalen Ergebnisse von Patienten mit kritischen Erkrankungen verbessern.

Schlüsselwörter: AkutNiere Verletzung, Langzeitergebnis,ChronischNiereErkrankung, Intensivstation

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Einführung

Das akute Nierenversagen (AKI) ist eines der häufigsten Organversagen auf Intensivstationen (ICU). Seit seiner ersten Definition durch Homer W. Smith in den fünfziger Jahren [1] wurden mehr als 30 verschiedene Definitionen verwendet, was zu einer beträchtlichen epidemiologischen Heterogenität [2] mit einer Inzidenz von 5 [3] bis 25 Prozent [4] führte.

Seit 2004 wurden drei Definitionen basierend auf Serumkreatinin (SCr) bzw. Urinausscheidung vorgeschlagen: RIFLE [5], AKIN [6] und die eigentliche KDIGO-Klassifikation [7], die eine Homogenisierung der AKI-Definition sowie der epidemiologischen ermöglicht Assoziation zwischen AKI und chronischer Nierenerkrankung (CKD). Basierend auf der neuesten KDIGO-Definition tritt AKI bei mehr als einem Drittel der Intensivpatienten auf [8, 9].

Warum sollten sich Ärzte über AKI Sorgen machen?

Das Auftreten von AKI stellt eine scharfe prognostische Wende für Patienten dar, da es sowohl Kurz- als auch Langzeitprognosen beeinflusst.

AKI und globale (kurz- und langfristige) Prognose

Die multinationale EPI-AKI-Studie hat hervorgehoben, dass AKI in Abhängigkeit vom Schweregrad mit kurzfristiger Mortalität assoziiert war (OR=2.19 [1,44–3,35], 3,88 [2,42–6,21] und 7,18 [5,13–10,04 ] für KDIGO Stufe 1, 2 bzw. 3) [8]. Alle Untergruppen von Intensivpatienten schienen betroffen zu sein [10–15]. Ein schlechtes kurz- und mittelfristiges Outcome wurde auch bei Patienten mit subklinischer AKI (definiert durch positive Biomarker einer Nierenschädigung, die aber nicht der aktuellen Definition von AKI entsprechen) beobachtet [16].

Darüber hinaus wurde AKI wiederholt mit schlechten Langzeitergebnissen in Verbindung gebracht [17]. In einer großen Studie, in der die Ergebnisse von 1-Jahren von mehr als 16.000 Patienten berichtet wurden, die lebend aus dem Krankenhaus entlassen wurden und auf der Intensivstation an AKI litten, wurden fünf Profile gemäß dem Nierenstatus während des Aufenthaltes auf der Intensivstation und im Krankenhaus identifiziert : Patienten mit frühen (<7 days="" from="" admission)="" or="" late="" (="">7 Tage) anhaltende Erholung, Rezidiv mit (Rezidiv keine Erholung) oder ohne veränderte Nierenfunktion bei Krankenhausentlassung (relapse recovery) und anhaltendes Nierenversagen [18]. Patienten mit veränderter Nierenfunktion bei der Entlassung aus dem Krankenhaus (keine Rückbildung oder Rückfall ohne Erholung) hatten das schlechteste Ergebnis. Interessanterweise hatten sogar Patienten, die sich anscheinend bei der Entlassung aus der Intensivstation (basierend auf Serumkreatinin) von AKI erholt hatten, aber positive Biomarker für Nierenschäden aufwiesen, ein höheres Sterberisiko im Jahr nach der Entlassung aus der Intensivstation. Dies deutet erneut darauf hin, dass Nierenschäden über die Auswirkungen einer verminderten Nierenfunktion hinaus die langfristigen Ergebnisse beeinflussen [19].

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AKI und chronische Nierenerkrankung (CKD) Das Ende der 2010er Jahre war gekennzeichnet durch die Veröffentlichung mehrerer Studien, die einen Zusammenhang zwischen AKI und dem späteren Auftreten von CNI hervorhoben. Waldet al. haben 3.769 mit 13.598 übereinstimmenden Patienten verglichen, die auf der Intensivstation mit oder ohne Nierenersatztherapie (RRT) behandelt wurden, und eine höhere Inzidenz von Nierenerkrankungen im Endstadium mit RRT beobachtet (2,63 vs. 0,91/100 Patientenjahre, Hazard Ratio){{12} }.23 [2.70–3.86]) [20]. In einer nationalen schwedischen Kohorte von 97.782 Patienten auf der Intensivstation zeigten Rimes-Stigare et al. haben berichtet, dass Patienten, die an einer de novo AKI litten, ein erhöhtes Risiko für CKD (angepasstes Inzidenzverhältnis =7,6 [95 Prozent-KI 5,5–10,4]) und terminale Niereninsuffizienz (ESRD) (angepasstes Inzidenzverhältnis) hatten =22,5 [95-Prozent-KI 12,9–39,1]) im Vergleich zu Patienten ohne AKI während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation [21]. Dieselbe Gruppe stellte fest, dass CKD bei der Aufnahme auf die Intensivstation und der Schweregrad von AKI mit ESRD bei 1--jährigen Überlebenden assoziiert war [22]. Ähnliche Beobachtungen wurden in bestimmten Untergruppen wie älteren [23], Kindern [24], Diabetikern [25], Patienten nach Herzoperationen [26] oder wiederbelebten Patienten mit Herzstillstand [27] gemacht.

Interessanterweise bleiben Patienten, die sich bei der Entlassung aus dem Krankenhaus vollständig erholen, 1 Jahr danach weiterhin dem Risiko einer CKD ausgesetzt, insbesondere im Falle nachfolgender AKI-Episoden während des Aufenthalts auf der Intensivstation [18]. Zu beachten ist, dass alle diese Studien retrospektiv waren oder Ergebnisse aus elektronischen Verwaltungsdatensätzen mit einem erheblichen Risiko für Verzerrungen lieferten. Eine große, kürzlich durchgeführte prospektive Studie klärte den Zusammenhang zwischen AKI und CKD auf. In der Assessment, Serial Evaluation, and Subsequent Sequelae IN Acute Kidney Injury (ASSESS-AKI) Study, einer multizentrischen prospektiven Studie, die 769 Patienten mit oder ohne AKI verglich, beobachteten die Autoren, dass ein erhöhtes Verhältnis von Albumin zu Kreatinin (ACR) im Urin bei 3 Monate nach der Entlassung war der prädiktivste Biomarker für das Fortschreiten der Nierenerkrankung (HR=1.25 [1,10–1,43] pro Verdopplung des Urins ACR, P<0.001). interestingly,="" in="" multivariable="" analysis,="" aki="" occurrence="" was="" not="" associated="" with="" kidney="" disease="" progression="" [28].="" however,="" we="" should="" not="" neglect="" the="" importance="" of="" aki="" in="" the="" evaluation="" of="" renal="" prognosis="" regards="" to="" the="" sensitivity="" analyses="" performed="" using="" the="" urine="" protein-to-creatinine="" ratio="" instead="" of="" urine="" acr.="" in="" that="" case,="" aki="" became="" strongly="" associated="" (hr="2.53" [1.21–5.25],="" p="0.01)" with="" kidney="" disease="" progression.="" moreover,="" the="" c="" statistic="" used="" to="" discriminate="" the="" risk="" of="" poor="" renal="" outcome="" was="" better="" in="" the="" latter="" (0.84="" vs="">

Unser derzeitiges Verständnis ist, dass eine akute Episode einen Abdruck hinterlässt (von dem erwartet wird, dass er biologisch epigenetischer Natur ist), der in der Lage ist, Nierenfibrose zu fördern [29, 30]. Die Mechanismen, die in diesem Zusammenhang zu CKD führen, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden.

AKI und kardiovaskuläres Langzeitrisiko In mehreren umfangreichen Kohortenstudien wurde AKI mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [31–33], insbesondere Herzinsuffizienz, in Verbindung gebracht. In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse haben Otudayo et al. berichteten von einem um 58 Prozent, 40 Prozent und 15 Prozent erhöhten Risiko für Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt bzw. Schlaganfall [34]. Mechanismen, die zu kardiovaskulären Ereignissen führen, sind bisher nicht aufgeklärt. Akzelerierte Atherosklerose könnte ein beitragender Faktor sein [35]. In einer translationalen Studie, die an 968 Erwachsenen durchgeführt wurde, die sich einer Herzoperation unterziehen mussten, waren Patienten mit klinischem AKI und erhöhten Biomarkern für Herzverletzungen an den Tagen 1–3 stark mit langfristigen kardiovaskulären Ereignissen assoziiert. Andere Mechanismen, die eine mitochondriale Dysregulation beinhalten, wurden ebenfalls vorgeschlagen. Sumida et al. zeigten in einem Mausmodell nach renaler Ischämie-Reperfusion eine erhöhte Kardiomyozyten-Apoptose und kardiale Dysfunktion. Die Autoren beobachteten auch einen signifikanten Anstieg der mitochondrialen Fragmentierung in Kardiomyozyten mit einer Akkumulation eines einzigartigen Spaltungsregulationsproteins: Drp1 [36].

Im Gegensatz dazu waren die Biomarker für Nierenverletzungen im Urin an den Tagen 1–3 nicht mit dem Ergebnis assoziiert [37]. Diese Ergebnisse legten nahe, dass AKI eher auf kardiovaskulären Stress als auf einen unabhängigen renalen Signalweg hinweist. Ein nach Adjustierung für kardiovaskuläre Risikofaktoren verbleibender Zusammenhang zwischen dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse und AKI sowie präklinische Daten sprechen jedoch für einen direkten Einfluss von AKI auf kardiovaskuläre Schäden [38].

Diese Hypothese wurde auch in einer murinen experimentellen Arbeit demonstriert, die die Rolle des Galectin-3-Signalwegs hervorhebt [39]. Prudhomme et al. haben eine erhöhte Galectin-3-Expression durch AKI nachgewiesen, die eine Herzentzündung mit Makrophageninfiltration und Herzfibrose induziert, was zu einer Herzfunktionsstörung führt.

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Die drei kritischen Phasen des Nierenmanagements: vor, während und nach AKI (Abb. 1)

Vor AKI: Verhindern Sie das Auftreten von AKI

Der Eckpfeiler der AKI-Prävention bei Intensivpatienten ist das Management der Hämodynamik, einschließlich eines angemessenen Flüssigkeitsvolumens, der Auswahl von Flüssigkeiten und vasoaktiven Medikamenten. Auch wenn die Pathogenese von AKI bei Intensivpatienten auf unterschiedlichen Mechanismen beruhen kann [8, 40], scheint eine hämodynamische Optimierung unerlässlich zu sein, um Veränderungen des renalen Blutflusses (RBF) zu verhindern [41].

Hämodynamisches Management Eine angemessene Volumensubstitution sollte so früh wie möglich durchgeführt werden, wobei zu berücksichtigen ist, dass eine Flüssigkeitsüberladung mit einer schlechten Prognose bei AKI-Patienten assoziiert ist [42, 43]. Diese offensichtliche antagonistische Beobachtung unterstreicht wahrscheinlich den höheren Schweregrad von AKI-Patienten, die ein höheres Flüssigkeitsvolumen benötigen, und die kritische Rolle des Zeitpunkts der Flüssigkeitsverabreichung im Verlauf einer kritischen Erkrankung. Seit den ersten alarmierenden Veröffentlichungen über die Nephrotoxizität künstlicher Kolloide [44, 45] sind Kristalloide die Lösung der Wahl für Intensivpatienten, obwohl sie bei weniger schweren Patienten wahrscheinlich weniger schädlich sind [46] [47, 48]. Indirekte und Beobachtungsergebnisse deuteten auf bessere renale Ergebnisse mit sogenannten balancierten gelösten Stoffen hin [49, 50]. Dies könnte durch die schädlichen Wirkungen einer durch eine hochkonzentrierte Lösung in Chlor induzierten Hyperchlorämie-Azidose erklärt worden sein [51]. Wenn diese Beobachtungen nicht durch die randomisierte klinische Studie SPLIT verifiziert werden konnten (relatives Risiko für AKI-Auftreten innerhalb von 90 Tagen=1.04 [0.80–1,36] , p=0.77), schränkte das Fehlen einer Berechnung der Stichprobengröße zusätzlich zur Nicht-Kontroll-Verabreichung der gelösten Stoffe vor der Aufnahme auf die Intensivstation die Interpretation dieser Ergebnisse ein [52]. In der Isotonic Solutions and Major Adverse Renal Events Trial (SMART) bei Intensiv- und Nicht-Intensivpatienten spricht eine schützende Nierenwirkung für die Verwendung einer ausgewogenen Lösung mit einer absoluten Verringerung des Risikos schwerer unerwünschter Nierenereignisse um 1,1 [1,092–1,107] Prozent für Intensivpatienten und 0,9 [0,889–0,911] Prozent für Nicht-Intensivpatienten [53, 54] beobachtet. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass der für die SMART-Studien berechnete Frailty-Index, der ein ergänzendes Mittel zum p-Wert für die Interpretation der Ergebnisse der klinischen Studien darstellt, sehr niedrig war. Diese Beobachtung legt die geringe Robustheit der Ergebnisse nahe [55]. Der Gebrechlichkeitsindex kann jedoch auch als Spiegelbild einer konsistenten Wahl der Größe der untersuchten Population für die Größe des beobachteten Effekts interpretiert werden. Schließlich wird seine Verwendung in letzter Zeit diskutiert, weil es erwiesenermaßen nicht die Fähigkeit des Frailty-Index hat, Abweichungen von den Nullannahmen eines Modells zu quantifizieren [56]. Während der Fall von balancierten Kristalloiden gegenüber normaler Kochsalzlösung nicht abgeschlossen ist, deuten zunehmende Beweise stark darauf hin, dass (1) normale Kochsalzlösung der balancierten Lösung nicht überlegen ist und (2) ausgewogene Lösungen der normalen Kochsalzlösung bei akut und kritisch kranken Patienten wahrscheinlich überlegen sind . In Erwartung laufender Studien rechtfertigt dies unserer Ansicht nach die Verwendung von ausgewogenen Lösungen als Erstlinienflüssigkeit bei Intensivpatienten.

Neben der Wahl des gelösten Stoffes wird seit langem das Konzept des optimalen mittleren arteriellen Druckziels befürwortet. In der EPI-AKI-Studie umfassten Faktoren, die mit AKI assoziiert waren, eine Vorgeschichte von Bluthochdruck oder Schock bei der Aufnahme auf die Intensivstation mit einem höheren vereinfachten akuten Physiologie-Score 3 [8]. Diese Ergebnisse stimmen mit denen der SEPSIS-PAM-Studie überein [57]. SEPSIS-PAM war eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT), die auf einen mittleren arteriellen Druck von entweder 65 oder 85 mmHg abzielte. Es zeigte sich ein signifikant geringerer Anteil schwerer AKI und eine Nierenersatztherapierate bei Patienten mit chronischer Hypertonie in der Gruppe mit höherem Blutdruck (31 vs. 42 Prozent, p=0,04) [57]. Diese Beziehung wurde in physiologischen Studien nachgewiesen, die stark darauf hindeuteten, dass die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und RBF über die Bereiche des mittleren arteriellen Drucks (mABP) stark variieren können, aber die Auswirkung einer Erhöhung des mABP auf die renale Hämodynamik variiert jedoch auf individueller Basis [ 58]. In der 65-Studie wurde eine Strategie der permissiven Hypotonie-Strategie im Vergleich zur üblichen Behandlung bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter getestet, die wegen vasodilatatorischer Hypotonie auf der Intensivstation aufgenommen wurden. Auch in der Untergruppe der Patienten mit Hypertonie in der Anamnese wurde kein Unterschied hinsichtlich der RRT-Inzidenz beobachtet [59]. Ein solcher Mangel an Unterschieden sollte jedoch aufgrund des geringen Unterschieds der mABP-Werte zwischen den Gruppen (jeweils mABP von 67 [64–70] mmHg und mABP von 73 [69–76] mmHg) mit Vorsicht interpretiert werden. In einer anderen Population auf der Intensivstation wurden renale unerwünschte Ereignisse bei Patienten mit hohem Zielwert (4 vs. 9 Prozent, p=0,002) in einer RCT, einschließlich Patienten, die wegen akuter intrazerebraler Blutung auf die Intensivstation eingeliefert wurden, weniger häufig beobachtet [60]. Zusammengenommen unterstützen diese Befunde noch nicht eine breite Verwendung von höheren mABP-Zielwerten bei Patienten mit Schock zum Schutz der Niere. Physiologische Studien deuten jedoch stark darauf hin, dass die glomeruläre Filtrationsrate und der renale Blutfluss über die mABP-Bereiche hinweg stark variieren können und die Auswirkungen einer Erhöhung des mABP auf die renale Hämodynamik individuell variieren [58].

Während eines Schocks ist gut belegt, dass ein Abfall des Blutdrucks unter die Grenze der renalen Selbstregulationskapazität zu einem nahezu linearen Abfall des RBF führt. Während Norepinephrin der Vasopressor erster Wahl zur Aufrechterhaltung der arteriellen Perfusion bleibt, bleiben seine direkten Wirkungen auf RBF umstritten. Einerseits wurde gezeigt, dass Norepinephrin RBF bei gesunden Probanden senkt, und seine nephrotoxische Wirkung wird häufig in der Grundlagenforschung an Tiermodellen zur Förderung von AKI genutzt [61, 62]. Andererseits stellt die Verwendung von Norepinephrin beim distributiven Schock die RBF wieder her [58, 63]. Vasopressin wurde in vorläufigen Berichten vorgeschlagen, um die Nierenergebnisse zu verbessern. Vasopressin hat sich jedoch bei der Prävention von AKI bei Intensivpatienten gegenüber Noradrenalin noch nicht als überlegen erwiesen [64–66].

Verbesserung des Gleichgewichts zwischen Sauerstoffversorgung und -bedarf Zahlreiche andere Verfahren zur Verbesserung der intrarenalen Perfusion oder Sauerstoffversorgung wurden untersucht, darunter renale Vasodilatatoren, Kontrolle des renalen Hyperkatabolismus, entzündungshemmende und antioxidative Medikamente. Darunter ist Dopamin zweifellos das am intensivsten untersuchte. Seine Verabreichung in niedrigen Dosen (<5 µg/kg/min)="" induces="" special="" dopaminergic="" and="" β-adrenergic="" effects="" and="" therefore="" causes="" renal="" vasodilatation.="" however,="" despite="" intensive="" research="" for="" more="" than="" 30="" years,="" data="" remain="" largely="" inconclusive="" to="" prevent="" the="" occurrence="" of="" aki="" [67].="" other="" vasodilators="" agents,="" like="" fenoldopam,="" b-type="" natriuretic="" peptide,="" and="" levosimendan,="" have="" failed="" to="" show="" any="" renal="" benefit="" [68–71].="" erythropoietin,="" steroids,="" tight="" glucose="" control,="" and="" numerous="" metabolic="" interventions="" have="" also="" been="" used="" to="" prevent="" kidney="" damage="" in="" various="" conditions.="" except="" for="" the="" control="" of="" blood="" glucose="" level="" for="" which="" conflicting="" results="" have="" been="" obtained="" [72,="" 73],="" no="" real="" benefit="" has="" been="" observed="" with="" these="" metabolic="" interventions="" as="" well="">

Bündel Über einen einzelnen Eingriff hinaus wurden „Bündel“ vorgeschlagen, um AKI zu verhindern [77, 78]. Bündel sind eine kleine, unkomplizierte Reihe evidenzbasierter Verfahren, die nachweislich die Behandlungsergebnisse verbessern, wenn sie gemeinsam und zuverlässig durchgeführt werden (Abb. 2). Dies scheint eine bessere Erkennung zu ermöglichen [79] und das Risiko einer AKI-Progression zu reduzieren [80]. Die Implementierung von Bündeln konnte eine Verringerung der Inzidenz von AKI in bestimmten Situationen wie nephrotoxischer AKI oder postkardiochirurgischen Eingriffen nachweisen [81, 82]. Ob die Implementierung dieser Bündel in der allgemeinen Intensivpopulation oder bei Sepsis AKI verhindern könnte, ist noch unbekannt.

Während der AKI: Verbesserung der frühen Genesung von AKI Aktivierung des PGC1-NAD-Signalwegs Obwohl noch keine spezifische Behandlung von AKI verfügbar ist, wurden in den letzten Jahren zahlreiche Fortschritte im Verständnis der Mechanismen erzielt, die bei ischämischen oder septischen Zuständen zu AKI führen. Unter ihnen ist der PPAR-Gamma-Coaktivator-1-alpha-Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (PGC1 -NAD)-Signalweg eines der vielversprechendsten Ziele für AKI. Da die proximalen Tubuluszellen der Niere zu den Zellen mit dem höchsten Energie- oder ATP-Bedarf im Körper gehören, sind sie stark von der Funktion der Mitochondrien abhängig. Eine Erhöhung der Expression von PGC1 in Nierenepithelzellen, die ischämischem Stress ausgesetzt waren, wurde als protektiv befunden, mit einem Anstieg von NAD plus [83, 84]. Darüber hinaus wurde eine verringerte Expression von PGC1 bei menschlichen Nierenbiopsien bei Patienten mit AKI beobachtet [84]. PPAR-Agonisten wurden vorgeschlagen, um durch Cisplatin oder Ischämie-Reperfusion induzierte AKI zu verhindern [85, 86]. Die erste Klasse, die getestet wurde, waren Fibrate, mit gemischten Ergebnissen [85, 86]. Ein weiterer Ansatz bestand darin, die Oxidation von Fettsäuren (AF) zu erhöhen, indem der Transport von AF in der mitochondrialen Matrix durch Assoziation mit Carnitin und einem Aktivator der Carnitin-Palmitoyl-Transferase 1, auch Enzym des Carnitin-Shuttles genannt, verbessert wurde [87]. Allerdings handelt es sich im Wesentlichen um präklinische Daten ohne Auswertung an Patienten. Nicotinamid (Nam), die Aminform von Vitamin B3 (Niacin), wurde als potenzieller Stimulator der Produktion von NAD plus identifiziert [88]. Nach vielversprechenden präklinischen Experimenten wurde die Gabe von Nam zur Prävention postoperativer AKI in der Herzchirurgie in einer monozentrischen Studie mit ermutigenden Ergebnissen evaluiert [89]. In dieser Pilotstudie der Phase 1 wurden 37 Patienten nach einer Herzoperation zufällig in drei Gruppen eingeteilt: Placebo, Nicotinamid 1 g pro Tag und 3 g pro Tag. Die Flächen unter der Kurve aller Längsschnitt-SCr, die nach der Randomisierung gemessen wurden, waren in der Placebogruppe höher als bei Patienten, die eine Nicotinamid-Supplementierung erhielten. Während diese Ergebnisse eine Neubewertung in größeren Stichproben mit geeigneteren Ergebnissen verdienen, eröffnen neue Daten, die das NAD plus Gleichgewicht mit der AKI-Resistenz verbinden, ein neues spannendes Kapitel in der AKI-Forschung [88, 90].

Nierenersatztherapie: Der richtige Zeitpunkt für den richtigen Patienten

The modality and the timing of initiation of RRT impact renal outcome. Concerning the modalities, it has been historically suggested that continuous techniques are associated with better hemodynamic stability [91]. Continuous RRT (CRRT) appears to result in fewer hypotension episodes during RRT sessions, allowing better renal perfusion, and, therefore, better recovery of renal function [92], potentially due to lower ultrafiltration rate and lower osmotic shifts compared to IHD [93]. After identifying 6,627 patients treated by RRT in ICU and survivors at day 90, Wald et al. were able to compare 2,004 patients treated with CRRT with 2,004 patients treated with intermittent hemodialysis (IHD) using a propensity score matching. Patients treated with IHD vs. CRRT were at higher risk of ESRD at 90 days (8.2 per 100 patient-years vs. 6.5 per 100 patient-year; HR=0.75 [0.65–0.87]) [94]. However, these results were not confirmed in a subsequent study, which included 638 patients admitted to a single tertiary care academic medical center for 8 years and treated with RRT. After applying a conditional logistic regression model stratified by propensity score for CRRT, there was no significantly higher risk of dialysis dependence at day 90 (OR=1.19 [0.91–1.55] for CRRT, p=0.20) and day 365 (OR=0.93 [0.72–1.20] for CRRT, p=0.55). Even if a difference favoring CRRT at day 90 was observed (186/244 (76.2%) for CRRT patients vs. 66/101 (65.3%) for IHD patients, p=0.05), this association did not remain significant at day 365 [95]. Exploration of the French electronic health record revealed an association between the use of IHD and the risk of developing CKD among ICU patients [96]. The KDIGO guidelines suggest the use of CRRT for patients with unstable hemodynamics but with a moderate level of evidence [7] since available RCTs were not designed to address the impact on renal outcome [97]. While the timing of renal replacement therapy does not affect survival in critically ill patients [98–102], data suggest the potential harm of liberal use of RRT on renal recovery. No difference in renal recovery was observed at day 90 in both the ELAIN study (9/67 (13.4%) for the early group vs. 8/53 (15.1%) for the delayed group, p=0.80) and the IDEALICU trial (2/101 (2%) for the early group vs. 3/110 (3%) for the delayed group, p>{{0}}.90) [99, 102]. Kürzlich wurde in der START-AKI-Studie eine höhere RRT-Abhängigkeit bei den Überlebenden an Tag 90 beobachtet (85/814 (10,4 Prozent) für die akzelerierte Gruppe vs. 49/815 (6,0 Prozent) für die Standardgruppe). In Bezug auf das Langzeitergebnis deutete die Analyse der verlängerten Nachbeobachtungszeit von 1- Jahren der ELAIN-Studie auf eine bessere Prognose für den frühen Beginn einer RRT hin, sei es in Bezug auf die Mortalität (absolute Differenz − 19,6 (− 32; − 7,2) Prozent). , p<0.01) or="" recovery="" of="" renal="" function="" (absolute="" diference="−" 34.8="" (−="" 54.6;="" −="" 15)="" %,="" p="0.001)">

Cistanche ist wirksam bei der Behandlung von Nierenerkrankungen

Nach AKI: Vermeidung der Langzeitfolgen Das maladaptive Reparaturkonzept und die Entwicklung zur Nierenfibrose Lange Zeit war die akute tubuläre Nekrose (ATN) die vermutete Nierenläsion der AKI, ansonsten als vorübergehend mit vollständiger Genesung beschrieben. Es ist inzwischen allgemein bekannt, dass die Reparatur nach ATN letztendlich unvollkommen ist, was im Konzept der „maladaptiven Reparatur“ gipfelt. Diese "maladaptive Reparatur" initiiert die Fibrogenese selbst dann, wenn sich Morphologie und Nierenfunktion scheinbar wieder normalisiert haben. In ähnlicher Weise deuten zunehmende Hinweise bei Nierentransplantationen darauf hin, dass ischämische Episoden mit Transplantatfibrose verbunden sind [104]. Bisher wurden vier signifikante Wege identifiziert, um Fibrose nach einer Episode von transienter AKI auszulösen: (a) die epigenetische Stummschaltung von RASAL1, einem Proliferationsinhibitor, in Myofibroblasten; (b) der Zellzyklusarrest in G2/M in tubulären Epithelzellen (in der G2/M-Phase ist die Epithelzellfunktion näher an einer mesenchymalen); (c) Herunterregulierung der FA-Oxidation in tubulären Epithelzellen [105–107]; und die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (SRAA) [108–110].

Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems zur Verhinderung der Fibrogenese Die Aktivierung des SRAA ist ein Schlüsselweg für die Entwicklung chronischer Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es wurde gezeigt, dass Angiotensin II (AngII) die Zytokinsekretion durch tubuläre Zellen induziert und die Akkumulation von Entzündungszellen sowohl im tubulären als auch im glomerulären Kompartiment fördert [108]. Te MD2/TLR4/MyD88 spielt eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung der proinflammatorischen Wirkung von AngII [109]. Weitere Schädigungen der Niere können durch Aktivierung der Gerinnungskaskade und Leukozytenadhäsion in Mikrogefäßen entstehen [111]. Umgekehrt verleiht die Antagonisierung von AngII Nierenschutz in einem Modell der subtotalen Nephrektomie bei Ratten [110]. Es überrascht nicht, dass AngII weithin verwendet wurde, um das Einsetzen von Nierenschäden in Tiermodellen zu verstärken. Darüber hinaus deuten robuste Daten darauf hin, dass AngII entscheidend zum Fortschreiten der Nierenfibrose und chronischen Nierenerkrankung über Gewebeentzündung und Ablagerung von Matrixproteinen beiträgt [109]. Umgekehrt haben einige experimentelle Arbeiten auf ein Defizit in der SRAA-Aktivität hingewiesen, was zur Vasoplegie während des distributiven Schocks beiträgt [112]. AngII wurde in einer kürzlich durchgeführten RCT zur Wiederherstellung des arteriellen Drucks bei Patienten mit hohen Dosen von Vasopressoren untersucht [113]. Die Langzeitbewertung, insbesondere zum Auftreten von CKD bei Überlebenden, wurde jedoch noch nicht durchgeführt, insbesondere bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum behandelt wurden [114].

Andererseits deuten mehrere Beobachtungsdaten auf eine vorteilhafte Wirkung der Blockierung des SRAA bei Patienten hin, die sich von AKI erholen. In einer Kohorte von 611 Patienten mit AKI während des Aufenthalts auf der Intensivstation, die lebend von der Intensivstation entlassen wurden, war das Vorhandensein von SRAA-Inhibitoren bei der Entlassung aus der Intensivstation mit einer geringeren Sterblichkeit mit einer dem Neigungs-Score angepassten Hazard Ratio von 0 verbunden.48 [{{4 }}.27–0.85], p<0.01) [115].="" similar="" results="" were="" observed="" in="" another="" large="" canadian="" cohort,="" including="" 46,253="" patients="" who="" suffered="" aki="" during="" hospitalization.="" blocking="" sraa="" was="" associated="" with="" better="" outcomes="" at="" 2="" years="" (hr="0.85" [0.81–0.89],=""><0.01) but="" was="" not="" associated="" with="" esrd="" or="" composite="" outcome="" composed="" by="" esrd="" or="" sustained="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" [116].="" these="" results="" were="" not="" observed="" in="" an="" ancillary="" study="" of="" the="" akiki="" trial,="" which="" failed="" to="" evidence="" any="" beneficial="" association="" between="" sraa="" blockers="" and="" 2-years="" outcomes="" in="" kdigo3="" survivors="" [117].="" of="" note,="" this="" study="" was="" likely="" to="" lack="" power.="" no="" increased="" risk="" of="" recurrent="" hospitalized="" aki="" was="" observed="" after="" the="" new="" use="" of="" sraa="" blockers="" suggesting="" that="" starting="" or="" resuming="" these="" medications="" is="" safe="" after="" aki="" [118,="">

Nachsorge Während die Neubeurteilung von Patienten 3 Monate nach AKI von den KDIGO-Leitlinien dringend empfohlen wird [7], haben mehrere Studien die Tatsache hervorgehoben, dass letztendlich nur ein kleiner Teil der Patienten von dieser Neubeurteilung profitiert. Verfügbare Daten zeigen, dass weniger als 30 Prozent der Patienten, die während des Krankenhausaufenthalts eine AKI erlitten haben, innerhalb des ersten Jahres nach der Entlassung erneut untersucht werden, einschließlich Patienten mit CKD oder vorbestehendem Diabetes [120, 121], trotz der aktuellen Empfehlung von Nephrologen [122]. Eine solche Nachsorge scheint jedoch das Ergebnis durch die Optimierung der Behandlungen, die Erkennung und Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und die Prävention neuer Episoden von AKI zu beeinflussen. In einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie in Ontario wurden 3.877 Patienten mit AKI, die mit einer Nierenersatztherapie behandelt und lebend aus dem Krankenhaus entlassen wurden, in Abhängigkeit vom Abschluss einer Nachsorgeuntersuchung bewertet [123]. Ein Besuch bei einem Nephrologen innerhalb von 90 Tagen nach der Entlassung war mit einer 24-prozentigen Abnahme der Sterblichkeit nach 2 Jahren Nachbeobachtung verbunden. Angesichts der durch AKI erschwerten Zunahme der Hospitalisierungsraten kann die allgemeine Anwendung der Neubewertung jedoch die vorhandene Kapazität von Nephrologieprogrammen übersteigen. Angesichts des schlechten Ergebnisses von AKI-Überlebenden sind RCT und prospektive Beobachtungsstudien, wie die laufende französische PREDICT-Multicenter-Studie [124], erforderlich, um festzustellen, welche Subpopulationen von Patienten am meisten von diesen Interventionen profitieren würden.

Perspektiven der AKI-Forschung: ein unglaublicher Spielplatz in Bezug auf Epidemiologie, Grundlagenforschung und translationale Forschung

In den letzten Jahren sind Techniken der künstlichen Intelligenz (KI) aufgrund der Verallgemeinerung großer Datenbanken in der Intensivmedizin immer wichtiger geworden. AKI ist nicht von der Anwendung von KI-Techniken ausgenommen, insbesondere um das Auftreten oder die Verschlechterung von AKI vorherzusagen [125–129]. Ein Deep-Learning-Modell, das anhand elektronischer Patientenakten von 703.782 erwachsenen Patienten entwickelt wurde, konnte 55,8 Prozent aller AKI-Episoden vorhersagen, 90,2 Prozent aller AKI erforderten eine Dialyse, mit einer Vorlaufzeit von bis zu 48 Stunden und einem Verhältnis von 2 Fehlalarmen pro Real Warnung [125]. Die größte Einschränkung dieser Modelle besteht jedoch darin, dass die Vorhersage von AKI von Variationen der SCr abgeleitet wird, die ein unvollkommener Marker für die Nierenfunktion bleibt [130].

Bis heute die Suche nach neuen biologischen (Plasma- oder Urin-NGAL, KIM{{0}}, Cystatin C, TIMP-2, IGFBP7) oder nicht-biologischen (intrarenale Doppler-Flussindizes) Markern der Nierenschädigung stellen einen wesentlichen Teil der Literatur mit widersprüchlichen Ergebnissen dar. Anstatt bei der Diagnose von AKI zu helfen, können sie nützlich sein, um die schwersten Formen von AKI vorherzusagen [131] oder eine Nierenschädigung bei Patienten zu erkennen, die nicht der aktuellen Definition von AKI entsprechen (dh sogenannte subklinische AKI). Wenn beide RCTs AKIKI und IDEAL-ICU keinen Überlebensvorteil in Bezug auf die Zeit bis zum Einsetzen der RRT für alle Patienten mit AKI im Stadium 3 zeigten, rechtfertigt die hohe Mortalitätsrate, die bei Patienten beobachtet wurde, die sich später einer RRT unterzogen, die Notwendigkeit, eine persistierende AKI zu identifizieren [ 98, 99]. In einer multizentrischen internationalen prospektiven Beobachtungsstudie haben Hoste et al. hatten zum ersten Mal einen neuen Biomarker im Urin identifiziert, den C-C-Motiv-Chemokinliganden 14 (CCL14), mit guter Unterscheidung (AUC=0.83 [0.78–0.87]) [132] . Wenn die Entdeckung von CCL14 als Prädiktor für persistierende AKI nicht der erste ist, der auf die Rolle von Monozyten/Makrophagen in der Pathophysiologie von AKI, insbesondere bei Sepsis, hinweist [133], bietet sie die Möglichkeit, neue Ansätze der AKI-Therapie zu identifizieren. Darüber hinaus muss das Versprechen einer frühzeitigen Intervention, die die Nierenergebnisse bei infraklinischer AKI verbessern kann, durch die Entwicklung der Biomarkerforschung gefördert werden.

Die Auswirkungen von RRT-Strategien auf die renale Erholung sind noch wenig bekannt und sollten untersucht werden. Schließlich erfordern Strategien zur Verhinderung der langfristigen Entwicklung sowohl chronischer als auch kardiovaskulärer Erkrankungen volle Aufmerksamkeit, um die AKI-"Narbe" zu begrenzen.

Schließlich werden die nächsten Jahre hinter therapeutischen Innovationen neue Endpunkte hervorbringen, die es uns ermöglichen, interessierende Endpunkte im Rahmen von AKI (Tabelle 1) besser zu definieren, die Prävalenz von AKI/CKD/ESRD und das Gesamtüberleben besser zu berichten und unsere zu verbessern Tools zur Messung der tatsächlichen GFR, der funktionellen Nierenreserve und der Nierenschädigung in Echtzeit.

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Fazit

AKI ist bei Intensivpatienten weit verbreitet und wurde mit kurz- und langfristigen Folgen in Verbindung gebracht. Mehrere therapeutische Strategien können die Folgen von AKI entweder verhindern oder abmildern. Zukünftige Forschung sollte nun Sub-Phänotypen von AKI mit unterschiedlichen Reaktionen auf verfügbare Behandlungen, Werkzeuge für eine frühere und bessere Erkennung von Nierenschäden und Nierenfunktion sowie innovative therapeutische Strategien identifizieren, mit dem ultimativen Ziel, die patientenzentrierten Ergebnisse zu verbessern.

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