Die wichtige Rolle von Metformin beim Nierentransplantationsmanagement
Mar 26, 2022
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TEIL 3: Vorkonditionierung und Nachkonditionierung mit Metformin zur Verringerung der Ischämie-Reperfusionsverletzung in einem isolierten Ex-vivo-Ratten- und Schweinenieren-normothermischen Maschinenperfusionsmodell
Tobias M. Huink, Leonie H. Venemal, Rene A. Posma, Nynke J. de Vries, Andrie C. Westerkampl, & et al.
Metforminkann vor renoprotektiv wirkenNierentransplantationndurch Verringerung der Ischämie-Reperfusionsverletzung (IR1). Diese Studie untersuchte, obMetforminVorkonditionierung und Nachkonditionierung während der ex vivo normothermischen Maschinenperfusion (NMP) von Ratten- und Schweinenieren beeinflussen IR1. In der Rattenstudie Kochsalzlösung oder 300 mg/kgMetforminwurde am Tag vor der Nephrektomie zweimal oral verabreicht. Nach 15 Minuten warmer Ischämie wurden die Nieren mit statischer Kältelagerung für 24 Stunden konserviert. Danach wurde 90 Minuten NMP unter Zugabe von Kochsalzlösung oder durchgeführtMetformin(30 oder 300 mg/l). In der Schweinestudie wurden die Nieren nach 30 Minuten warmer Ischämie für 3 Stunden mit sauerstoffhaltiger hypothermischer Maschinenperfusion konserviert. Anschließend steigende Dosen vonMetforminwurden während 4 Stunden NMP zugegeben.Metformindie Vorkonditionierung von Rattennieren führte zu verringerten Verletzungsperfusat-Biomarkern und verringerter Proteinurie. Die Nachkonditionierung von Rattennieren führte dosisabhängig zu weniger tubulärer Zellnekrose und Vakuolisierung. Die Expression des Hitzeschockproteins 70 war erhöhtMetformin-behandelte Schweinenieren. In allen Studien wurde die Kreatinin-Clearance nicht beeinflusst. Abschließend. beideMetforminVorkonditionierung und Nachkonditionierung können sicher durchgeführt werden und verbessern die Nierenqualität von Ratten und Schweinen. Da die Auswirkungen gering sind, ist nicht bekannt, welche Strategie zu einer verbesserten Organqualität nach der Transplantation führen könnte.
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DISKUSSION
Das Ziel dieser Studie war es, den potenziellen Nutzen von zu bewertenMetforminVorkonditionierung und Nachkonditionierung auf IRI in zwei unterschiedlichen Ex-vivo-NMP-Modellen unter Verwendung von Ratten- und Schweinenieren. Wir haben festgestellt, dass in Bezug auf die NierenfunktionMetformindie Vorkonditionierung war mit einer signifikant geringeren Proteinurie verbunden, was einen günstigen Effekt auf die glomeruläre Integrität darstellt.22 In Bezug auf Zellschädigungen wurden in vorkonditionierten Rattennieren signifikant niedrigere LDH-Werte beobachtet, während die Nachkonditionierung nicht mit Unterschieden bei diesem Biomarker assoziiert war. Interessanterweise Nachkonditionierung mit 300 mg/LMetforminführte zu weniger tubulärer Zellnekrose und Vakuolisierung. Außerdem,MetforminVorkonditionierung und Nachkonditionierung führten zu einer Hochregulierung der Genexpression von Genen, die für Endothelaktivierung und Entzündung bei Ratten kodieren, und zu einer signifikanten Hochregulierung von HSP-70 inMetforminperfundierte Schweinenieren. Die Ergebnisse dieser Studie weisen darauf hinMetforminhat in der Tat positive Auswirkungen auf die Nierenintegrität, obwohl diese Auswirkungen minimal und nicht schlüssig sind. Daher haben wir keine klare Antwort darauf gefunden, ob und in welcher ModalitätMetforminkann als renoprotektive Strategie zur Verringerung des IRI eingesetzt werden.
Um die Robustheit unserer Ergebnisse zu erhöhen und mögliche Interspezies-Effekte zu reduzieren, wurden in unserer Studie zwei methodisch unterschiedliche ex vivo experimentelle NMP-Modelle verwendet. Da sich die Modelle in vielerlei Hinsicht unterschieden, glauben wir nicht, dass die Ergebnisse direkt verglichen werden können, sondern als zwei getrennte, wenn auch komplementäre Studien interpretiert werden sollten. Wir fanden jedoch positive Wirkungen vonMetforminin der Rattenstudie, während in den Schweineversuchen keine offensichtlichen Unterschiede gefunden wurden. Dies könnte durch Unterschiede im experimentellen Design erklärt werden.Metforminwurde Ratten als Präkonditionierungsmittel verabreicht, wohingegenMetforminwurde Schweinenieren nur während HMP und NMP als Nachkonditionierungsmittel zugesetzt. Da Schweinenieren aus dem Schlachthof bezogen wurden, konnten wir keine Vorkonditionierungsmaßnahmen durchführen. Zweite,Metforminwurde zu Beginn von NMP in der Rattenstudie verabreicht, wohingegen Schweinenieren mit der Zeit steigenden Dosen ausgesetzt wurden. Drittens verwendeten beide Studien Organe unterschiedlichen Geschlechts. Daher könnten potenzielle geschlechtsspezifische Auswirkungen aufgetreten sein, da frühere Studien Unterschiede in den Auswirkungen des Hirntods auf IRI und Mikrozirkulation zwischen den Geschlechtern zeigtenMetforminwurden berichtet.25 Ob dies auch der Fall ist mitMetforminin Transplantationsumgebungen verwendet wird, ist eine Erläuterung wert.
Bemerkenswert ist die Verwaltung vonMetforminin Konzentrationen, die beim Menschen mit Toxizität assoziiert sind, war in unseren beiden Ex-vivo-Modellen nicht mit Zellschädigungen assoziiert. Dies ist eine wichtige Erkenntnis, weilMetforminkann sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz ansammeln und in der Folge eine schwere Laktatazidose entwickeln.19.26 Unsere Studie zeigt, dass die Verabreichung vonMetforminin hohen Dosen keine Zellschädigung hervorruft und daher sicher in Ex-vivo-Maschinenperfusionsaufbauten verwendet werden könnte.
CISTANCHEKANN NIERENKRANKHEITEN BEHANDELN
Zuvor wurde berichtet, dass die Vorkonditionierung mitMetforminkann IRI reduzieren.27-29 Schutzwirkung vonMetforminwurden während zerebraler Ischämie und danach beobachtet
Bei muriner Myokardinfarkt-Reperfusion in Rattenmodellen wurde die Verabreichung vonMetforminvor der Ischämie oder während der Reperfusion war mit einer verringerten Infarktgröße verbunden.28,31 Diese Ergebnisse konnten jedoch nicht in einem Schweinemodell reproduziert werden.32Metforminwurde auch klinisch als präkonditionierendes Mittel zur Reduzierung von IR1 untersucht. Es treten jedoch weder vorteilhafte Wirkungen auf Myokardverletzungen noch andere IRI-reduzierende Wirkungen aufMetforminVorkonditionierung wurde in diesen randomisierten klinischen Studien gefunden.33,34 Die Nachkonditionierung mit Metformin wurde ebenfalls klinisch bewertet, wobei keine Auswirkungen vonMetformintreatment initiated after myocardial infarction were observed on renal function35 or left ventricular function.36 In previous experiments performed by our group, Metformindie Vorkonditionierung von Spenderrattenlebern konnte die hepatobiliäre Funktion während NMP und orthotoper Lebertransplantation danach verbessern.
Der genaue Wirkmechanismus vonMetforminist unbekannt, aber eine leichte Hemmung von Komplex 1 innerhalb der mitochondrialen Elektronentransportkette scheint eine zentrale Rolle zu spielen.12–14 Darüber hinaus scheintMetforminEs wird angenommen, dass es die Endothelfunktion über mehrere unterschiedliche Wege beeinflusst, darunter die Regulierung der Stickoxidproduktion, die Hemmung der Apoptose und die Veränderung des zellulären Energiezustands mit anschließender Aktivierung von Kinasewegen.38–40 In Übereinstimmung mit früheren Experimenten39,41 Nachkonditionierung mit 300 mg/lMetforminverringert die Expression von ET-1. Endothelin 1 hat entzündungsfördernde Wirkungen, stimuliert die ROS-Produktion und modifiziert die glomeruläre Barriere.42 Darüber hinaus ist ein erhöhter ET-1 mit Gefäß- und Nierenschäden verbunden.42,43 Eine erhöhte Expression von eNOS wurde in Rattennieren gefunden, die mit einem niedrigen Wert perfundiert wurden Dosis vonMetformin, was mit verringertem IRI und oxidativem Stress assoziiert ist.38,44,45 Es wurden jedoch keine Unterschiede bei KLF-2, einem Marker für laminare Scherspannung von Flüssigkeiten, oder beim Gefäßwiderstand selbst beobachtet. Die Expression von VCAM-1 korreliert mit einer schweren strukturellen Schädigung des Nierenparenchyms,46 und es wurde zuvor berichtet, dass sie in der Niere weniger häufig vorkommtMetformin-behandelten Nieren.47 Darüber hinaus kann die Expression von VCAM-1, das ebenfalls an der Leukozytenadhäsion beteiligt ist, durch ROS in Endothelzellen während einer Entzündung induziert werden.48 Tatsächlich fanden wir eine reduzierte VCAM-1-Expression in mit perfundierten Nieren 30mg/lMetformin. Zusammenfassend legen die Ergebnisse der Genexpression nahe, dass die Endothelaktivierung durch die Exposition gegenüber moderat beeinflusst wurdeMetformin.
In unserer Studie beobachteten wir hauptsächlich eine protektive Wirkung der Vorkonditionierung mitMetformin,implizieren dasMetforminmuss vor dem ischämischen Insult verabreicht werden. Daher sollte bei einer Transplantation eine Spenderintervention in Erwägung gezogen werden. Die Reduzierung von Organverletzungen durch eine Änderung des Spendermanagements wurde vorgeschlagen und wird von anderen nur spärlich durchgeführt.49.50 Die logistischen und ethischen Probleme bei der Spenderinterventionsforschung behindern jedoch die Durchführung randomisierter kontrollierter Studien.49 Darüber hinaus sollte die vorgeschlagene Intervention andere oder nicht negativ beeinflussen -gans, die verpflanzt werden sollen. Daher wäre vorerst die einzige wahrscheinliche translationale Verwendung die Ex-vivo-Nachkonditionierung mitMetformin. Maschinelle Perfusionsmodalitäten werden zunehmend eingesetzt und bieten eine ideale Plattform für pharmakologische Eingriffe, wie zMetformin. Als Nachkonditionierung mitMetforminin unserer Studie einige bescheidene positive Wirkungen zeigte, könnte es in zukünftigen Forschungen als renoprotektives Mittel getestet werden. Unsere Ergebnisse befürworten jedoch nicht unbedingt die Verwendung vonMetforminals pharmakologische Intervention vorNierentransplantation, und wir schlagen vor, dass er in Kombination mit anderen potenziellen Behandlungen getestet werden kann.
Eine Einschränkung, die den klinischen translationalen Aspekt unserer Studie verringert, ist das Fehlen einer vollständigenNierentransplantationnach NMP, was die Richtung für weitere Forschung auf diesem Gebiet sein sollte, und unsere Studie kann daher als ein Schritt in Richtung eines Transplantationsexperiments betrachtet werden.
Eine weitere Einschränkung unserer Studie bestand darin, dass wir keine Harnmarker für akute Verletzungen wie das Molekül 1 für Nierenverletzungen gemessen haben. Wir haben jedoch Indikatoren für eine Nierenverletzung wie LDH und ASAT gemessen, die nur geringfügige positive Auswirkungen zeigtenMetforminBehandlung. Zukünftige Forschungen sollten diese Marker berücksichtigen, wenn sie die Auswirkungen von untersuchenMetforminauf Nieren-IRI.
Abschließend, wenn auch bescheiden,MetforminVorkonditionierung vor NMP war mit reduziertem IRI verbunden, möglicherweise durch Schutz der Nierenintegrität, während Nachkonditionierung mitMetforminwar mit einer reduzierten tubulären Zellnekrose und Vakuolisierung sowie einer verbesserten endothelialen Genexpression verbunden. Wichtig ist, dass keine Sicherheitssignale oder potenziell irreversiblen Schäden beobachtet wurden, wenn sie in vivo toxischen Stoffen ausgesetzt wurdenMetforminKonzentrationen, was darauf hinweist, dass es sicher zu sein scheint, diese Konzentrationen zu verwendenMetforminwährend der maschinellen Perfusion. Unsere Studie zeigt, dass beidesMetforminVorkonditionierung und Nachkonditionierung verbesserten die Nierenqualität von Ratten und Schweinen. Diese Effekte waren jedoch gering und es bleibt unklar, obMetforminkann als renoprotektive Strategie während der maschinellen Perfusion vor einer Nierentransplantation eingesetzt werden.
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