Teil 1: Alternde Mäuse zeigen eine beeinträchtigte Gedächtnisaktualisierung im neuartigen OUL-Aktualisierungsparadigma

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Janine L. Kwapis1,2, Yasaman Alaghband1, Ashley A. Keiser1, Tri N. Dong1, Christina M. Michael1, Diane Rhee1, Guanhua Shu1, Richard T. Dang1, Dina P. Matheos1 und Marcelo A. Wood1

Erinnerungen verbleiben nicht in einem permanenten, statischen Zustand, sondern müssen als Reaktion auf neue Informationen dynamisch modifiziert werden. Obwohl neuErinnerungDie Entstehung wird typischerweise in einer Laborumgebung untersucht, die meisten realen Assoziationen sind Modifikationen bestehender Erinnerungen, insbesondere im alternden, erfahrenen Gehirn. Bisher fehlte dem Feld ein einfaches Verhaltensparadigma, mit dem gemessen werden kann, ob ursprüngliche und aktualisierte Informationen in einer einzigen Testsitzung erinnert werden. Um diese Lücke zu schließen, haben wir einen Roman entwickeltErinnerungAktualisierungsparadigma, genannt Objects in Updated Locations (OUL)-Task, das in der Lage ist, zu bewertenErinnerungAktualisierung in einer stressfreien Aufgabe, die sowohl für junge als auch für alte Nagetiere geeignet ist. Wir zeigen zunächst, dass sich junge Mäuse sowohl an das ursprüngliche Gedächtnis als auch an die aktualisierten Informationen in OUL erfolgreich erinnern. Als nächstes zeigen wir, dass die intrahippocampale Infusion des Proteinsynthesehemmers Anisomycin sowohl die aktualisierten Informationen als auch das ursprüngliche Gedächtnis beim Test stört, was darauf hindeutet, dass die Gedächtnisaktualisierung in OUL das ursprüngliche Gedächtnis in Anspruch nimmt. Um dies zu überprüfen, haben wir die Arc CatFISH-Technik verwendet, um zu zeigen, dass die OUL-Aktualisierungssitzung einen weitgehend überlappenden Satz von Neuronen wie das Original reaktiviertErinnerung. Schließlich zeigen wir das mit OULErinnerungDie Aktualisierung wird durch alternde, 18-mo Mäuse beeinträchtigt. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass HippocampusErinnerungDie Aktualisierung wird mit zunehmendem Alter beeinträchtigt und stellt fest, dass das OUL-Paradigma eine effektive, empfindliche Methode zur Bewertung der Gedächtnisaktualisierung bei Nagetieren ist.

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EINLEITUNG

Erinnerungen müssen dynamisch aktualisiert werden, um die relevantesten, neuesten Informationen in den Speicher aufzunehmen. Diese Fähigkeit, neue Informationen in bestehende zu integrierenErinnerungist entscheidend, damit Organismen zukünftige Ergebnisse antizipieren und sich an neue Situationen anpassen können. Die meisten Erinnerungen sind keine neuen Assoziationen, sondern Änderungen oder Ergänzungen (Aktualisierungen) bestehender Erinnerungen, insbesondere im alternden, erfahrenen Gehirn. Trotz ihrer grundlegenden Bedeutung sind die Mechanismen, die die Gedächtnisaktualisierung unterstützen, weitgehend uncharakterisiert, und noch weniger ist darüber bekannt, wie eine Dysregulation dieser Mechanismen zum altersbedingten kognitiven Verfall beitragen könnte. Zu verstehen, wie Erinnerungen als Reaktion auf neue Informationen verändert werden, ist daher ein wichtiger Schritt zur VerbesserungErinnerungüber die Lebensdauer.

Erinnerungen können durch einen als "Rekonsolidierung" bezeichneten Prozess aktualisiert werden, bei dem das Abrufen eine Phase der Labilität auslöst, die es ermöglichen könnte, neue Informationen in einen bestehenden, stabilen zu integrierenErinnerung. Der Rekonsolidierungsprozess besteht aus einer anfänglichen Destabilisierungsphase, die durch Proteinabbau gekennzeichnet ist, gefolgt von einer Restabilisierungsphase, die durch Proteinsynthese gekennzeichnet ist [1–9]. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass eine erneute Konsolidierung nur eingeleitet wird, wenn beim Abrufen neue Informationen präsentiert werden; wenn der Abruf nur aus vertrauten Informationen besteht, dem OriginalErinnerungbleibt stabil und resistent gegen Amnesika wie Proteinsynthesehemmer [2, 10–16]. Dies deutet darauf hin, dass neue Informationen eine Gedächtnisdestabilisierung auslösen, um Modifikationen zu ermöglichen. In Übereinstimmung damit weisen zahlreiche Studien darauf hin, dass neue Informationen, die während des Abrufens präsentiert werden, den Inhalt des Gedächtnisses verändern können [2, 3, 11, 17, 18], die affektive Komponente des Gedächtnisses [19–22], und eine anhaltende Auslöschung bewirken können [23–27]. ], oder sogar den Speicher auf Schaltungsebene reorganisieren [11, 28].

LageErinnerungAufgabe, die als OUL-Paradigma (Objects in Updated Locations) bezeichnet wird. Die Ziele dieser Studie waren zweifach. Zunächst wollten wir die OUL-Aufgabe als neue Methode zur Untersuchung der Hippocampus-Abhängigkeit etablierenErinnerungAktualisierung. Zweitens wollten wir dieses Paradigma verwenden, um festzustellen, obErinnerungDie Aktualisierung wird mit zunehmendem Alter beeinträchtigt.

Das OUL-Paradigma ist insofern neuartig, als es in der Lage ist, sowohl den ursprünglichen Speicher als auch die aktualisierten Informationen in einer einzigen Testsitzung zu bewerten. Darüber hinaus verwendet OUL zufälliges Lernen, das sich die angeborene Vorliebe von Nagetieren für Neues zunutze macht, unnötigen Stress vermeidet und es geeignet macht, altersbedingte Defizite bei der Gedächtnisaktualisierung zu testen. Hier validieren wir zuerst die OUL-Aufgabe und zeigen, dass junge Mäuse zeigenErinnerungsowohl für das ursprüngliche Training als auch für die Speicheraktualisierung in der OUL-Testsitzung. Als nächstes verwendeten wir zwei komplementäre Methoden (intrahippocampale Anisomycin-Injektionen und Arc CatFISH), um zu verifizieren, dass das OUL-Update den Abruf des ursprünglichen Gedächtnisses erfordert, anstatt ein neues, unabhängiges Gedächtnis zu bilden. Schließlich zeigen wir mit OUL, dass alternde Mäuse Beeinträchtigungen in zeigenErinnerungAktualisierung, was darauf hindeutet, dass eine Unfähigkeit, Erinnerungen zu aktualisieren, zu einem altersbedingten kognitiven Verfall beitragen kann. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass das OUL-Paradigma verwendet werden kann, um die Mechanismen zu verstehen, die der Aktualisierung des Hippocampus-Gedächtnisses über die gesamte Lebensspanne zugrunde liegen.

MATERIALEN UND METHODEN

Mäuse

Die Probanden waren junge erwachsene (2–4- Monate alt) oder alte (18–20 Monate alt) männliche C57BL/6 J-Mäuse (Jackson Laboratory). Die Mäuse wurden untergebracht, gefüttert und gehandhabt, wie in den ergänzenden Methoden beschrieben. Alle Verfahren wurden vom Institutional Animal Care and Use Committee der University of California, Irvine, genehmigt und entsprachen den Richtlinien der National Institutes of Health.

Unsere Aufgabe

Nach Handhabung und Gewöhnung (siehe Ergänzende Methoden) wurden Mäuse mit zwei identischen Objekten an bestimmten Orten (A1 und A2) für 1 oder 3 Tage im gewöhnten Kontext trainiert. Vierundzwanzig Stunden später erhielten die Mäuse eine Aktualisierungssitzung, in der sie entweder der Bedingung „Keine Aktualisierung“ oder der Bedingung „Aktualisierung“ zugewiesen wurden. Keine Update-Mäuse wurden den Trainingsorten A1 und A2 erneut ausgesetzt. Für Update-Mäuse wurde ein Objekt an eine neue Position verschoben (A3). Schließlich wurden Mäuse einem Retentionstest unterzogen, bei dem sie den drei Objekten an zuvor erfahrenen Orten (A1, A2, A3) und dem vierten Objekt an einem neuen Ort A4 ausgesetzt wurden.Erinnerungfür die ursprüngliche Trainingsformation wurde durch den Vergleich der Exploration des neuen Ortes A4 mit den Orten A1 und A2 gefolgert.Erinnerungdenn die Aktualisierung wurde durch den Vergleich der Exploration des neuen Standorts A4 mit dem Standort A3 abgeleitet.

Kanülierungschirurgie

Mäusen in Abb. 2 wurden chronische Kanülen implantiert, wie zuvor beschrieben [37], um eine direkte Hippocampus-Infusion von Anisomycin nach der Aktualisierung zu ermöglichen (siehe Ergänzende Methoden). Die Mäuse erholten sich für mindestens 7 Tage, bevor die Verhaltenstests begannen. Unmittelbar nach der Aktualisierungssitzung wurde den Mäusen bilateral Anisomycin (ANI, 125/ug/μl) oder Vehikel (VEH) in den dorsalen Hippocampus (1,0 μl/Seite) infundiert. Die Platzierung der Kanülen wurde bestätigt, indem koronale Schnitte mit Kresylviolett gefärbt wurden.

Wels

Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung für CatFISH wurde wie zuvor beschrieben durchgeführt [38, 39] (Einzelheiten siehe Anhang). Die DIG-markierte Arc-Antisense-Ribosonde wurde über Nacht mit Gewebe hybridisiert und mit einem Anti-DIG-HRP-Konjugat sichtbar gemacht, mit einem Cy3-Substratkit sichtbar gemacht und mit DAPI gegengefärbt.

Konfokale Bilder wurden im Bereich CA1b des dorsalen Hippocampus gesammelt und die Bilder wurden bewertet, um die Unterkompartiment-Lokalisierung von Arc zu identifizieren, um einen Ähnlichkeits-Score wie zuvor beschrieben zu berechnen [39].

statistische Analyse

Die OUL-Aufgabe wurde von Hand bewertet, um Objekterkundungszeiten zu messen, wie zuvor für die Objektlokalisierung beschriebenErinnerungExperimente [40, 41]. Statistische Analysen (siehe Anhang) wurden unter Verwendung von zweiseitigen Student-t-Tests, einseitigen ANOVAs oder zweiseitigen ANOVAs mit Sidak-korrigierten t-Tests durchgeführt. ANOVAs mit gemischten Modellen wurden verwendet, wenn eine Variable eine wiederholte Messung war. Für die Signifikanz war ein Wert von 0,05 erforderlich.

ERGEBNISSE

Jungtiere zeigen erfolgreichErinnerungsowohl für die Schulung als auch für die Aktualisierung von Informationen in OUL

Wir wollten zunächst die OUL-Aufgabe als bewertungsfähig validierenErinnerungAktualisierung bei jungen Mäusen (Abb. 1a). Nach der Gewöhnung wurden die Mäuse zunächst darauf trainiert, die Orte zweier identischer Objekte in einem vertrauten Kontext zu lernen (Trainingssitzung, Tag 1). Am folgenden Tag wurden die Mäuse während der Aktualisierungssitzung (Tag 2) in zwei Gruppen aufgeteilt. Die Gruppe „Keine Aktualisierung“ wurde erneut den zwei bekannten Objektorten (A1 und A2) ausgesetzt. Die Aktualisierungsgruppe wurde einem vertrauten Objektstandort (A1) ausgesetzt und ein Objekt wurde an einen neuen Standort (A3) verschoben. Alle Gruppen erhielten eine Testsitzung (am Tag 3), um das Gedächtnis der Tiere sowohl für die ursprünglichen Objektstandorte als auch für den aktualisierten Standort zu bewerten. Bestätigen Sie, dass Mäuse vier identischen Objekten ausgesetzt waren: drei an zuvor exponierten Orten (A1, A2 und A3) und eines an einem neuen Ort (A4).Erinnerungfür das ursprüngliche Training wurde bewertet, indem die Exploration des Ortes des neuartigen Objekts (A4) mit der Exploration der Orte des Trainingsobjekts (A1 und A2) verglichen wurde.Erinnerungfür die aktualisierten Informationen wurden bewertet, indem die Exploration des neuen Objektorts (A4) mit der Exploration des "aktualisierten" Objektorts (A3) verglichen wurde. Da Mäuse Neues bevorzugen, wird das Gedächtnis entweder für die ursprüngliche Trainingseinheit oder die aktualisierten Informationen durch eine verstärkte Erkundung des Objekts an der neuen Stelle (A4) im Vergleich zu jedem der anderen drei Objekte demonstriert (angezeigt durch eine höhere Punktzahl auf dem Diskriminationsindex ( DI), siehe Methoden).

Während des Trainings zeigten die Mäuse in beiden Gruppen ähnliche Explorationswerte der Objekte A1 und A2, was zu einem Diskriminationsindex (DI) nahe Null für beide Gruppen führte (Abb. 1bi; zweiseitiger Student's t-Test: t(17) {{ 6}}.086, S.=0.40). Die Gesamtexplorationsniveaus waren auch zwischen den Gruppen „Keine Aktualisierung“ und „Aktualisierung“ während des Trainings ähnlich (Abb. 1bii; zweiseitiger Student-t-Test: t(17)=0.035, p=0.97, n=10,9).

Um zu bestätigen, dass der ursprüngliche ObjektstandortErinnerungerfolgreich erworben wurde, haben wir als nächstes die Leistung während der Aktualisierungssitzung bewertet (Abb. 1c). Mäuse in der Gruppe ohne Aktualisierung zeigten eine gleiche Präferenz für die erneut exponierten Stellen A1 und A2, was zu einem DI nahe null führte (Fig. 1ci). Mäuse in der Update-Gruppe erkundeten dagegen bevorzugt das bewegte Objekt A3 im Vergleich zum unbewegten Objekt A1 und zeigten einen signifikant höheren DI im Vergleich zur No-Update-Gruppe (Abb. 1ci, zweiseitiger Student's t-Test: t( 17)=3.57, p=0.002). Die Gesamtexploration war in der Update-Gruppe auch signifikant höher als in der No-Update-Gruppe während der Update-Sitzung (Abb. 1cii; zweiseitiger Student's t-Test: t(17)=3.39, p {{22} }.004), was darauf hindeutet, dass Mäuse mehr Zeit damit verbrachten, die Objekte zu erkunden, wenn ein neuer Ort eingeführt wurde. Zusammen bestätigen diese Ergebnisse, dass die ursprünglichen Objektorte in jungen Mäusen erlernt wurden, die einer 10--minütigen Trainingseinheit ausgesetzt waren, was mit früheren Berichten übereinstimmt [41, 42].

Um festzustellen, ob das OriginalErinnerungmodifiziert wurde, um den aktualisierten Objektort (A3) aufzunehmen, erhielten Mäuse eine Testsitzung, in der jeder vertraute Ort (A1, A2 und A3) getestet wurdegegen einen neuartigen Objektort (A4) (Abb. 1d). Die rohe prozentuale Erkundungszeit für jedes der vier Objekte während der Testsitzung ist in der ergänzenden Fig. 5A gezeigt. Beide Gruppen zeigten sich intaktErinnerungfür die ursprünglichen Informationen, da sowohl Update- als auch No-Update-Tiere in ähnlicher Weise die neue Position A4 gegenüber beiden ursprünglichen Positionen A1 bevorzugten (Abb. 1di; zweiseitiger Student's t-Test: t(17)=0.31, p { {8}}.76) und A2 (Abb. 1dii; zweiseitiger Student-t-Test: t(17)=1.66, p=0.12). Dies bestätigt, dass nach der Aktualisierung die ursprünglichen Informationen erhalten bleiben. Um zu testen, ob die aktualisierten Informationen erfolgreich gelernt wurden, haben wir während der Testsitzung auch die Erkundung des neuen Ortes A4 mit dem aktualisierten Ort A3 verglichen. Mäuse in der Gruppe ohne Aktualisierung zeigten eine gleiche Präferenz für die Objekte A3 und A4, was zu einem DI führte, der sich nicht signifikant von Null unterschied (Abb. 1diii; Ein-Stichproben-t-Test im Vergleich zu 0: t(9)=1.55, p {{30}}.156). Mäuse, denen die Aktualisierung gegeben wurde, erkundeten dagegen bevorzugt die neue Position A4 gegenüber der aktualisierten Position A3 (Abb. 1diii, t-Test bei einer Stichprobe im Vergleich zu 0: t(8)=3.42, p { {41}}.009; zweiseitiger Student-t-Test, der Update mit No Update vergleicht: t(17)=2.92, p=0.0096), was darauf hinweist, dass sie sich an die aktualisierte Position erinnern. Zwischen den Gruppen wurden keine Unterschiede in der Gesamtexploration während der Testsitzung beobachtet (Abb. 1div; zweiseitiger Student-t-Test: t(17)=1.27, p=0.22). Zusammengenommen bestätigen diese Ergebnisse, dass junge Tiere ein Präferenzverhalten zeigen, das mit einem erfolgreichen Erinnern sowohl der ursprünglichen Informationen als auch der aktualisierten Informationen beim Test vereinbar ist.

Abb. 1 Junge Mäuse führen erfolgreich durchErinnerungAktualisierung in der OUL-Task. ein experimentelles Design. b Verhalten bei Trainingseinheiten. Mäuse zeigen einen niedrigen DI, was darauf hinweist, dass Objekt A1 oder A2 (links) nicht bevorzugt werden, und haben ein ähnliches Niveau der gesamten Objekterkundung (rechts). c Sitzungsverhalten aktualisieren. (i) Mäuse im Update-Zustand bevorzugen den neuen Ort A3 gegenüber dem vertrauten Ort A1, wohingegen Mäuse ohne Aktualisierung eine ähnliche Exploration der vertrauten Orte A1 und A2 zeigen, mit einem DI nahe Null. (ii) Update-Mäuse zeigen signifikant mehr Gesamtobjekterkundung als No-Update-Mäuse. d Verhalten während der Testsitzung. (i) Mäuse sowohl in der Update- als auch in der No-Update-Gruppe zeigen ein intaktes Gedächtnis für den ursprünglichen Trainingsobjektort A1. (ii) Beide Gruppen zeigen auchErinnerungfür ursprünglichen Schulungsort A2. (iii) nur die Update-Gruppe zeigt eine Präferenz für den neuen Ort A4 gegenüber dem aktualisierten Ort A3; No-Update-Mäuse bevorzugen die Objekte A3 und A4 gleichermaßen. (iv) Mäuse zeigen während der Testsitzung ähnliche Ebenen der gesamten Objekterkundung. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. **p <>

Die Hemmung der Hippocampus-Proteinsynthese nach der Aktualisierung stört sowohl die aktualisierten Informationen als auch das OriginalErinnerungAls nächstes testeten wir, ob die in der OUL-Aufgabe gelernten aktualisierten Informationen das Original verändernErinnerungoder gründet einen neuen, eigenständigen Verein. Damit die OUL-Aufgabe ein nützliches Modell der Speicheraktualisierung ist, muss der ursprüngliche Speicher abgerufen und geändert werden, um die während der Aktualisierung präsentierten neuen Objektortsinformationen aufzunehmen. Um dies zu testen, haben wir zwei komplementäre Methoden verwendet, um zu prüfen, ob das OriginalErinnerungbeschäftigt sich mit der OUL-Update-Session: Anisomycin-Infusionen und catFISH-Analyse.

Zunächst haben wir getestet, ob Anisomycin, das nach der Update-Sitzung angewendet wird, Auswirkungen hätteErinnerungfür die ursprünglichen Schulungsinformationen. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass die Post-Retrieval-Infusion des Proteinsynthese-Inhibitors Anisomycin (ANI) unter bestimmten Bedingungen [43, 44] zumindest vorübergehend die Rückverfestigung blockieren kann [siehe 45]. Vermutlich das OriginalErinnerungwird durch die neuen Informationen, die während des Abrufs präsentiert werden, labil gemacht, kann sich jedoch in Abwesenheit der De-novo-Proteinsynthese nicht richtig restabilisieren, was zu einer Störung des ursprünglichen Gedächtnisses führt [6–9]. Wenn während des Abrufversuchs keine neuen Informationen präsentiert werden, haben ANI-Infusionen andererseits keine Wirkung, da neue Informationen erforderlich sind, um eine Rekonsolidierung einzuleiten [6].

Um zu bestimmen, ob die aktualisierten Informationen in der OUL-Aufgabe mit dem Original übereinstimmenErinnerunghaben wir unmittelbar nach der Aktualisierungssitzung Anisomycin infundiert und beurteilt, ob dies die ursprüngliche Assoziation abgeschwächt hat (Abb. 2a). Wir infundierten ANI direkt in den dorsalen Hippocampus (DH) nach der Aktualisierungssitzung (Abb. 2b, einzelne Kanülenplatzierungen in ergänzender Abb. 1A gezeigt), da räumliche Objektortungserinnerungen besonders empfindlich auf Manipulationen in dieser Region reagieren [40, 46, 47 ] und dies würde es uns ermöglichen, die zu lokalisierenErinnerungAktualisierung und Vermeidung von Off-Target-Effekten der globalen Proteinsynthesehemmung. Mäuse zeigten beim Training eine ähnliche Exploration der Objekte A1 und A2 (zweifache ANOVA, keine signifikanten Haupteffekte oder Update x Arzneimittelinteraktion) und hatten ein ähnliches Niveau der Gesamtexploration (zweifache ANOVA, keine signifikanten Haupteffekte oder Update x Arzneimittelinteraktion) (Ergänzende Abb. 1B, C). Während der Update-Sitzung zeigten Mäuse im Update-Zustand eine signifikante Präferenz für das sich bewegende Objekt, und Mäuse im No Update-Zustand zeigten weiterhin eine ähnliche Untersuchung der Objekte an beiden vertrauten Orten (Abb. 2ci; Zweiweg-ANOVA, signifikante Hauptposition). Wirkung der Aktualisierung (F(1,29) {{10}}.31, p < 0,0001),="" aber="" keine="" signifikante="" wirkung="" des="" medikaments="" oder="" signifikante="" wechselwirkung,="" n="6,6,12,9" )).="" es="" wurden="" keine="" gruppenunterschiede="" zwischen="" tieren="" beobachtet,="" die="" dazu="" bestimmt="" waren,="" anisomycin="" oder="" vehikel="" zu="" erhalten,="" und="" es="" wurde="" kein="" unterschied="" in="" der="" gesamten="" objektexploration="" während="" der="" aktualisierung="" beobachtet="" (abb.="" 2cii;="" zweiweg-anova,="" keine="" signifikanten="" haupteffekte="" oder="" wechselwirkungen).="" dies="" deutet="" darauf="" hin,="" dass="" vor="" der="" anisomycin-infusion="">

Abb. 2 Unterbrechung der Proteinsynthese nachherErinnerungAktualisierung beeinträchtigt sowohl das OriginalErinnerungund die aktualisierten Informationen in jungen Mäusen. ein experimentelles Design. b Repräsentative Kanülenplatzierung im Zielbereich CA1 des dorsalen Hippocampus. c Sitzungsverhalten aktualisieren. (i) Beide Gruppen von Mäusen im Update-Zustand bevorzugten den neuen Standort A3 gegenüber dem vertrauten Standort A1, während No-Update-Mäuse einen DI nahe Null zeigen, was keine Präferenz anzeigt. (ii) Mäuse zeigen eine ähnliche Gesamtexploration über Gruppen hinweg. d Verhalten während der Testsitzung. (i) Für das ursprüngliche Trainingsobjekt A1 zeigen Mäuse im No-Update-Zustand unabhängig von der medikamentösen Behandlung ein intaktes Gedächtnis. Für die Update-Bedingung zeigen mit Anisomycin behandelte Mäuse einen signifikant reduzierten DI für A1 im Vergleich zu Vehikelkontrollen, was darauf hindeutet, dass Anisomycin beeinträchtigt istErinnerungfür die ursprünglichen Trainingsinformationen in Tiere aktualisieren. (ii) Für das ursprüngliche Trainingsobjekt A2 wurde keine signifikante Wirkung von Anisomycin beobachtet, weder bei No-Update- noch bei Update-Tieren. (iii) Für den aktualisierten Standort A3 zeigten Tiere ohne Aktualisierung einen niedrigen DI im Vergleich zu Objekt A4, unabhängig von der Arzneimittelinfusion. Update-Tiere, denen Anisomycin verabreicht wurde, zeigten einen signifikant niedrigeren DI als Vehikel-Kontrollen, was darauf hinweist, dass Anisomycin das Gedächtnis für die aktualisierten Informationen beeinträchtigte. iv) Beim Test wurden keine signifikanten Unterschiede in der Gesamtexploration beobachtet. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. **p < 0.01,="" ***p="">< 0.001,="" ****p="">< 0,0001.="" veh,="" fahrzeug;="" ani,="">