Teil 1: Verbindung der Neurobiologie von Entwicklungshirnverletzungen: Neuronale Verzweigung als Regulator von Dysfunktion und potenzielles therapeutisches Ziel

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Ane Goikolea-Vives und Helen B. Stolp *

Institut für Vergleichende Biomedizinische Wissenschaften, Royal Veterinary College, London NW1 0TU, Vereinigtes Königreich; agoikoleavive18@rvc.ac.uk

* Korrespondenz: hstolp@rvc.ac.uk

Zusammenfassung: Neuroentwicklungsstörungen können aus einer komplexen Kombination von genetischer Variation und Umwelteinflüssen auf Schlüsselentwicklungsprozesse resultieren. Trotz dieser komplexen Ätiologie und der ebenso komplexen Reihe von Syndromen und Zuständen, die unter der Überschrift neurologische Entwicklungsstörung diagnostiziert werden, gibt es Parallelen in der Neuropathologie dieser Zustände, die auf überlappende Mechanismen von Zellschädigung und -dysfunktion hindeuten.NeuronalDie Verzweigung ist ein Prozess der Dendriten- und Axonerweiterung, der für die Konnektivität zwischen Neuronen, die der normalen Gehirnfunktion zugrunde liegt, wesentlich ist. Störungen der Verzweigung und Synapsenbildung werden häufig bei neurologischen Entwicklungsstörungen berichtet. Hier fassen wir die Beweise für einen gestörten neuronalen Baumpfleger-Check zusammen für Zitat: Goikolea-Vives, A.; Stolp, HB Die Verbindung der Neurobiologie von Entwicklungshirnverletzungen:NeuronalArborisierung als Regulator von Dysfunktion und potenzielles therapeutisches Ziel. Int. J.Mol. Wissenschaft. 2021, 22, 8220. https://doi.org/10.3390/ijms22158220

Wissenschaftlicher Redakteur:

Giuseppe Lazzarino

Eingegangen: 2. Juli 2021

Angenommen: 28. Juli 2021

Veröffentlicht: 30. Juli 2021

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Behandlung unter diesen Bedingungen, wobei der Schwerpunkt hauptsächlich auf dem Kortex und dem Hippocampus liegt. Darüber hinaus untersuchen wir die entwicklungsspezifischen Mechanismen, durch dieneuronalArborisierung ist geregelt. Abschließend besprechen wir die wichtigsten Regulierungsbehörden vonneuronalVerzweigung, die mit neurologischen Entwicklungsstörungen in Verbindung stehen könnte, und das Potenzial für eine pharmakologische Modifikation der Verzweigung und die Bildung von synaptischen Verbindungen, die in Zukunft einen therapeutischen Nutzen bieten könnten.

Schlüsselwörter: dendritische Verzweigung; dendritische Wirbelsäule; Synapsenbildung; neurologische Entwicklungsstörung; perinatale Hirnverletzung

1. Einleitung

Dendritische Dorne sind zusammen mit dendritischen Stacheln in Stachelneuronen von grundlegender Bedeutung für die Regulierung sowohl der von einem Neuron empfangenen Informationen als auch der Art und Weise, wie diese Informationen verarbeitet und verarbeitet werden. Infolgedessen haben Veränderungen in der dendritischen Verzweigung oder die Bildung dendritischer Stacheln einen dramatischen Einfluss auf die Gehirnfunktion. Dies wird durch eine umfangreiche Forschungsarbeit belegt, die Veränderungen in Dendriten und dendritischen Stacheln mit der Schwere kognitiver und Verhaltenssymptome von neurologischen Entwicklungsstörungen, neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Störungen korreliert.

Die Bildung von Dendriten ist ein relativ spätes und verlängertes Entwicklungsereignis nach einer längeren Proliferationsperiode, das für alle Neuronen einem weitgehend stereotypen Muster folgt. Es wird durch eine Kombination von intrinsischen genetisch regulierten Prozessen angetrieben, die besonders in frühen Phasen der Neuritenausdehnung wichtig sind, die dann dynamisch durch eine Vielzahl von extrinsischen Hinweisen beeinflusst werden, einschließlich aktivitätsabhängiger Regulation [1–3]. Für die Identifizierung potenzieller Therapien zur Korrektur einer gestörten Verzweigung und Konnektivität bei neurologischen Entwicklungsstörungen ist es notwendig, die Folgen genetischer und umweltbedingter Ereignisse auf die dendritische Verzweigung, die Zeitabhängigkeit dieser Störungen und die Fähigkeit zur strukturellen oder funktionellen Kompensation zu verstehen als Teil der normalen Entwicklung. Während unser Verständnis vieler dieser Bereiche Fortschritte macht, mangelt es immer noch an Überblick und Integration von Informationen, die notwendig sind, um die erforderlichen Fortschritte bei der therapeutischen Entdeckung zu erzielen. Um diesen Fortschritt zu erleichtern, werden wir die Zusammenhänge zwischen neurologischen Entwicklungsstörungen und gestörter dendritischer Entwicklung untersuchen und dabei die möglichen Folgen einer Störung für die Funktion neuronaler Netzwerke berücksichtigen. Die Mechanismen, die Veränderungen der Dendriten- und Synapsendichte bei neurologischen Entwicklungsstörungen zugrunde liegen, werden untersucht, wobei der Schwerpunkt auf jenen Mechanismen liegt, die vielversprechend für therapeutische Interventionen sind.

2. Gestörte neuronale Verzweigung bei neurologischen Entwicklungsstörungen

NeuronalMorphologie ist eine wichtige Determinante vonneuronalKonnektivität und normale Gehirnfunktion [4,5]. Das dendritische Verzweigungsmuster sowie die Dichte, Größe und Morphologie der Dendriten und Stacheln bestimmen die Wirksamkeit der synaptischen Eingangsübertragung, -integration und -verarbeitung [5,6]. Viele neurologische Entwicklungspathologien weisen Dendriten- und Wirbelsäulenanomalien auf, die in Abbildung 1 zusammengefasst sind [7–10]. Zum Beispiel berichteten Post-Mortem-Studien des Gehirns von autistischen Patienten über eine verringerte dendritische Verzweigungskomplexität in den hippocampalen CA1- und CA4-Regionen [11], eine Verringerung der Anzahl von Dendriten im dorsolateralen präfrontalen Kortex [12] und eine erhöhte Wirbelsäulendichte in der kortikalen Pyramide Neuronen [13]. Dendritische Anomalien sind ein Kernmerkmal von Syndromen wie Down-Syndrom, Rett-Syndrom, Fragiles-X-Syndrom und Phenylketonurie; Patienten zeigten eine verringerte Anzahl und Länge dendritischer Dornen sowie eine abnormale Morphologie und Anzahl dendritischer Stacheln in der Großhirnrinde (Übersicht in [14]). Erkrankungen wie Epilepsie und traumatische Hirnverletzungen (TBI), bei denen Exzitotoxizität eine Rolle spielt, wurden ebenfalls mit einer abweichenden dendritischen Wirbelsäulenstruktur und -verteilung in Verbindung gebracht [15]. Post-Mortem-Berichte von Patienten mit Epilepsie zeigten eine verringerte dendritische Verzweigungskomplexität, weniger Verzweigungen sowie eine verringerte Spine-Dichte und dendritische Schwellung in kortikalen Pyramidenneuronen der Schicht III [16]. Im Hippocampus dieser Patienten wurden dendritische Varizen und der Verlust dendritischer Stacheln beobachtet [17]. Eine perinatale hypoxische/ischämische Hirnschädigung kann zu langfristigen neurologischen Defekten oder zum Tod des Neugeborenen führen (Übersicht in [18]). Tierversuche haben gezeigt, dass hypoxisch-ischämische Ereignisse zum Verlust dendritischer Stacheln, zum Auftreten von dendritischen Varizen, zu einer verringerten dendritischen Länge und zu einer dendritischen Verzweigung in kortikalen Pyramidenneuronen der Ratte [19,20] und kortikalen und subkortikalen Neuronen des Schafs [21–24] führen. .

Abbildung 1. Schematisches Diagramm, das die krankheitsbedingten Veränderungen der dendritischen Verzweigung und der Stachelbildung zusammenfasst. Ein neurotypisches Neuron entwickelt komplexe Verzweigungen und lange und zahlreiche Dendriten. Es entwickelt auch relativ stabile und reife Stacheln. Personen mit ASD zeigen oft eine reduzierte dendritische Verzweigungskomplexität und ein erhöhtes Vorhandensein von unreifen/dornigen Stacheln und eine erhöhte Stacheldichte. Es wurde festgestellt, dass Neuronen von Patienten mit fragilem X und Rett-Syndrom kürzere und weniger häufige Dendriten und ungewöhnlich lange und dünne Stacheln mit erhöhter Dichte aufweisen. Bei Patienten mit Epilepsie wurde beobachtet, dass Neuronen kürzere und weniger verzweigte Dorne bilden, die oft Krampfadern und verzerrte Stacheln aufweisen, und die Stacheldichte ist ebenfalls verringert. Neuronen von schizophrenen Personen weisen eine verringerte Wirbelsäulengröße und abnormale Wirbelsäulenhälse, kleinere Somas und eine verringerte Anzahl von Dendriten auf. Bei Personen mit Hypoxie/Ischämie oder TBI bildeten die Neuronen weniger und kürzere Dendriten mit Krampfadern und Verengungen aus und zeigten eine verringerte Wirbelsäulendichte und das Vorhandensein abnormaler Stacheln. Bei Neuronen von Patienten mit AD und PD wurde eine verringerte dendritische Länge und Verzweigung sowie ein Spine-Verlust beobachtet. AD – Alzheimer-Krankheit, ASD – Autismus-Spektrum-Störung, PD – Parkinson-Krankheit, TBI – traumatische Hirnverletzung.

3. Neuronale Verzweigung und Synapsenbildung als Teil der kortikalen Schaltkreisbildung

Die frühesten kortikalen Schaltkreise beim Menschen werden in der Prälatin in der 5. Schwangerschaftswoche gebildet [25–28]. Neuronen innerhalb des Prälaten schaffen primitive und temporäre synaptische Verbindungen mit benachbarten Zellen, die wie vorläufige Ziele wirken, bis wandernde Neuronen eintreffen, um stabilere Verbindungen zu bilden. Diese Präplattenneuronen sind auch die ersten Neuronen, die aus der Großhirnrinde herausragen. Während sich die kortikalen Laminae entwickeln, erzeugen Neuronen Kurz- und Fernverbindungen, um lokale und global miteinander verbundene neuronale Netzwerke zu schaffen. Entwicklungsprozesse nach Migration und Differenzierung führen zunächst zu ÜberschussneuronalVerzweigung und synaptische Konnektivität. Diese erfordern eine Verfeinerung, zunächst durch spontane Aktivität und später durch extrinsische, reizabhängige Aktivität, um ausgereifte neuronale Schaltkreise zu bilden und zu etablieren [29]. SpontanneuronalAktivität ist für die anfängliche Entwicklung der Konnektivität notwendig und erreicht die Großhirnrinde über den thalamokortikalen Weg, noch bevor die radiale Migration kortikaler Neuronen abgeschlossen ist [30]. Bahnbrechende Studien, die am visuellen System pränataler Katzen durchgeführt wurden, zeigten, dass die Blockierung des spontanen Auslösens von Aktionspotentialen vor dem Öffnen der Augen die normale axonale Endverzweigung der retinalen Ganglienzellen [31] und der Neuronen des thalamokortikalen Weges beeinträchtigte, was zu einer abweichenden Bildung von Augendominanz führte Säulen im primären visuellen Kortex [32]. Im sich entwickelnden somatosensorischen Kortex der Maus führt das Fehlen spontaner Aktivität, die vom Thalamus ausgeht, zu kortikalen übererregbaren Schaltkreisen und einer abweichenden Entwicklung funktioneller Säulenstrukturen, bevor irgendwelche sensorischen Reize empfangen werden können [33].

Wenn das Gehirn reift und beginnt, sensorische Eingaben zu erhalten, variiert die Anzahl, Art und Stärke der Synapsen als Folge davonneuronalAktivität. Diese neuronale Aktivität ermöglicht nicht nur das Hinzufügen einzigartiger Informationen zu neuronalen Mustern, sondern fördert auch die Verfeinerung von Schaltkreisen und ist für die Entwicklung ausgereifter Schaltkreise von wesentlicher Bedeutung. Nach der Geburt ist die dendritische Morphogenese besonders anfällig für aktivitätsabhängige Eingaben, und es ist entscheidend, diese zu bestimmenneuronaldendritische Struktur und die Art der herzustellenden Verbindungen [34]. Darüber hinaus können dendritische Zweige als Reaktion auf Schäden, die durch Verletzungen oder Krankheiten verursacht wurden, umgestaltet werden. Die Fähigkeit zur Neuformung und Anpassung an Veränderungen wird als Plastizität bezeichnet und ist nachweislich während des gesamten Erwachsenenlebens vorhanden [35,36].

Während der ersten 18 Lebensmonate nimmt die Rate der dendritischen Morphogenese und Synaptogenese zu, und Entwicklungsprozesse wie der erfahrungsabhängige Synapsenumbau und das Pruning nähern sich einer kritischen Phase, in der falsches Timing und falsche Rate zur Entwicklung mehrerer neurologischer Entwicklungsstörungen führen könnten Störungen [26,37,38]. Dendritisches und synaptisches Pruning wird durch ein Zusammenspiel von Neuronen, Mikroglia und Astrozyten angetrieben [39]. Das Beschneiden erfolgt in zwei Phasen: direkt nach der Geburt – frühe Kindheit – um die korrekte Bildung sensorischer Schaltkreise sicherzustellen; und während des Übergangs von Kindheit, Jugend und Erwachsenenalter, um Schaltkreise umzugestalten, die an höheren kognitiven Funktionen beteiligt sind, einschließlich Selbstregulation [39,40]. Abnormales Beschneiden führt zu einer abweichenden dendritischen Verzweigung und synaptischen Funktion.

Interessanterweise scheinen die Dendritenreifung und die Ausprägung von Verhaltenssymptomen einiger neurologischer Entwicklungsstörungen zeitlich korreliert zu sein [41]. Zum Beispiel stimmt der Beginn der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) mit dem dendritischen Wachstum und der Verzweigung überein, die während der frühen Kindheit auftreten [42], und dem Ausdruck von Symptomen einer Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) in der mittleren und späten Kindheit und Schizophrenie während der späten Adoleszenz dendritisches und synaptisches Pruning [40,41]. Die ASD-Pathologie wurde mit einem gestörten Erregungs-/Hemmungsgleichgewicht und einer abnormalen Konnektivität von Assoziationsbereichen höherer Ordnung in Verbindung gebracht [43]. Da ASD während der ersten 3 Lebensjahre oft von einer erhöhten Gehirngröße begleitet wird, wurde postuliert, dass es auf ein dendritisches Überwuchern oder einen Mangel beim Beschneiden und Aufrechterhalten normaler Zellzahlen zurückzuführen sein könnte [42]. ADHS und Tourette-Syndrom treten spät in der Kindheit auf und sind durch eine mangelhafte Konnektivität in neuronalen Schaltkreisen gekennzeichnet, die mit Selbstregulierung und Hemmungskapazität verbunden sind. Es wurde auch gezeigt, dass Patienten mit ADHS die maximale kortikale Dicke später erreichen als ihre neurotypischen Gegenstücke [44]. Der typische Beginn der Schizophrenie tritt während der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter auf. Bei schizophrenen Patienten tritt die kortikale Verdünnung während der Pubertät im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen schneller auf und erstreckt sich auf benachbarte Regionen [45]. Es wurde vorgeschlagen, dass der Grund für die übermäßige Ausdünnung entweder in einer reduzierten dendritischen Verzweigung und einer verringerten Zellzahl oder häufiger in einer übermäßigen synaptischen Beschneidung oder einem unregelmäßigen synaptischen Umbau liegt [46,47]. Aus diesen Informationen können wir schlussfolgern, dass ein Versäumnis, die korrekte dendritische Reifung aufrechtzuerhalten, zu abnormalen Ergebnissen führtneuronalFunktions- und Schaltungsaufbau, was letztendlich zur Entwicklung atypischer Verhaltenssymptome führt, die mit neurologischen Entwicklungsstörungen verbunden sind. In diesem Zusammenhang ist es nun wichtig, das spezifische Timing von dendritischen Reifungsereignissen und die ihnen zugrunde liegenden Signalmechanismen zu betrachten.

4. Entwicklungszeitachse und Regulation der neuronalen Verzweigung und Synapsenbildung

Die Morphologie reifer Neuronen ist durch die Vielzahl stark verzweigter Fortsätze gekennzeichnet, die sich vom Zellkörper aus erstrecken. Diese Neuriten dehnen sich vor der Spezialisierung zunächst in ähnlicher Weise in Axone und Dendriten aus, wobei die Stachelbildung Teil der späten dendritischen Spezialisierung in stacheligen Neuronen ist [2,3,8]. Phasen der dendritischen Verzweigung können zusammengefasst werden als (i) Wachstum (gekennzeichnet durch eine anfänglich langsame Phase und die anschließende schnelle Verlängerung), gefolgt von (ii) dynamischer Ausdehnung und Retraktion, was zu einer letzten Phase der (iii) Dendritenstabilisierung führt (Abbildung 2 ) [2]. zusätzlich zu diesenneuronal-abhängigen Prozesse, gibt es eine längere Beschneidungsperiode, die besonders von Umweltreizen abhängt (Übersicht in [1]). Daher gibt es ein stereotypes Element der dendritischen Verzweigung, obwohl es Unterschiede im Timing von Ereignissen zwischen einzelnen Zelltypen, Gehirnregionen und Arten gibt.

Abbildung 2. Schematisches Diagramm, das den vergleichenden Zeitrahmen zusammenfasst, in dem Schlüsselereignisse bei der dendritischen Verzweigung auftreten. Die dendritische Verzweigung beginnt mit der Bildung der primären Verzweigung, die unmittelbar darauf folgtneuronalMigration an seine endgültige Position. Dann treten Verzweigungsprozesse auf, um Sekundär- und Tertiärzweige sowie eine Zweigverlängerung zu bilden. Während dieser Zeit erfolgt die anfängliche Bildung von dendritischen Stacheln und anschließend von Synapsen. Reorganisation und Stabilisierung der dendritischen Äste, Stacheln und Synapsen treten relativ spät in den Entwicklungsprozessen auf. Der vergleichende Zeitrahmen dieser Ereignisse ist für die Maus, das Schaf, den nichtmenschlichen Primaten und das menschliche Gehirn gezeigt. E – Embryonaltag, GW – Schwangerschaftswoche, P – postnataler Tag.

4.1. Fortschreiten und Timing der Dendritenentwicklung

Von zahlreichen Arten gesammelte Daten zeigen ein allgemeines Muster der dendritischen Expansion während der frühen Lebensjahre, wo die Verlängerung der dendritischen Zweige und die zunehmende Zweigkomplexität mit der Synapsenbildung korrelieren. Dieser Prozess stabilisiert sich vor einer Phase der Reorganisation und synaptischen Beschneidung während der frühen Adoleszenz, wenn Muster der Verzweigung und synaptischen Konnektivität bei Erwachsenen etabliert werden (siehe Abbildung2). Typische frühe Verzweigungsmuster, sichtbar gemacht mit Golgi-Färbung, zeigen einen einzelnen apikalen primären Dendriten zusammen mit 3–9 basalen Dendriten [48]. Diese erstrecken sich nach Abschluss der Migration, wobei angenommen wird, dass die führende Migrationskante an diesem Punkt vom primären apikalen Neuriten übergeht. Der Wechsel von der Migration zur dendritischen Erweiterung scheint zumindest bei der Maus durch die Aufhebung der Sox11-Hemmung im frühen postnatalen Kortex erleichtert zu werden [49]. Das Axon spezialisiert sich im Allgemeinen auf einen basalen Neuriten, während der Rest zum Dendritenbaum beiträgt. Im menschlichen Gehirn wurde über die erste dendritische Verzweigung zwischen der 16. und 26. Schwangerschaftswoche berichtet, die bis zu 36 Wochen ansteigt [50,51], und eine etablierte, wenn auch rudimentäre, dendritische Struktur ist am Termin vorhanden, mit kortikalen Neuronen von 30–55 Prozent ihrer maximalen Länge [52]. Eine ähnlich etablierte Verzweigung wurde am Termin für nichtmenschliche Primaten beschrieben [53]. [52]. Im Mausgehirn finden diese Schritte größtenteils in der ersten postnatalen Woche statt, mit einer Verzweigung, die weitgehend dem menschlichen Begriff entspricht, um den postnatalen Tag (P) 7-10 (siehe Vergleichsdaten in [49,54–56] als Beispiele). Bei Schafen, einem weiteren häufigen Tier zur Modellierung von Hirnschädigungen bei der Entwicklung, beginnt die dendritische Verzweigung innerhalb des Kortex bei etwa {{0}},7–0,85 der Trächtigkeit (siehe Daten in [21,23,24]).

Eine Analyse von Schicht-V-Neuronen im menschlichen präfrontalen Kortex legt nahe, dass es eine schnelle Phase der dendritischen Expansion und Verzweigung gibt, die bis zum Alter von 5 Jahren andauert [57]. Darauf folgt dann eine lange Periode lokaler dynamischer Reorganisation der dendritischen Äste. Die Mehrzahl der Daten zu dieser Periode der dynamischen Reorganisation stammt aus Nagetier- oder Zellkulturstudien, die die molekularen Mechanismen untersuchen, die diese Stadien der dendritischen Verzweigung regulieren (siehe unten). Es gibt auch eine beträchtliche Anzahl von Arbeiten über Zebrafische, die die Fähigkeit zur genetisch verbesserten Zeitraffer-Bildgebung nutzen, um bestimmte Entwicklungsereignisse aufzudecken. Während sich dieser Übersichtsartikel hauptsächlich auf Befunde aus dem Gehirn von Säugetieren konzentriert, stellen die Zebrafischdaten eine wichtige Ergänzung des Feldes dar und werden in [58]. Daten aus dem Mausgehirn zeigen deutlich die Bildung von Primärzweigen durch P10, mit der fortgesetzten Ausarbeitung von Sekundär- und Tertiärzweigen bis etwa P40 [50]. Eine Variation der dendritischen Verzweigung zwischen kortikalen Regionen ist im Gehirn des Neugeborenen nachweisbar, wobei sich der primäre motorische Kortex zuerst zu entwickeln scheint (basierend auf der Identifizierung längerer Dendriten und einer größeren Anzahl dendritischer Stacheln) [59]. Auch die synaptische Dichte in den visuellen und auditiven Regionen scheint sich relativ früh zu entwickeln [60]. Bei beiden Messungen scheint der präfrontale Cortex in seiner Reifung mit weniger komplexen dendritischen Verzweigungen zu verzögern [52] und eine reduzierte Synapsenzahl im frühen Leben [60]. Daten aus dem Schimpansengehirn zeigen ein ähnliches Reifungsmuster: Neuronen im präfrontalen Kortex sind bis nach der Beschneidung durch Jugendliche weiterhin weniger ausgefeilt, obwohl sie letztendlich eine komplexere Verzweigungsstruktur aufweisen als Neuronen in anderen kortikalen Regionen [53].

Aus einer Mischung von In-vivo- und In-vitro-Studien beginnt sich der Beweis für Geschlechtsunterschiede bei der Baumbildung von Dendriten zu vermehren. Diese Studien zeigen eine deutlich erhöhte Komplexität innerhalb der dendritischen Dorne von Hippocampus-Neuronen bei männlichen Mäusen bei P28 im Vergleich zu ihren weiblichen Gegenstücken [61]. Dieses Ergebnis wurde in der Grundschule repliziertneuronal-glialKulturen aus P0 Hippocampus-Gewebe im gleichen Mausstamm und schienen zumindest teilweise Östrogen-abhängig zu sein [61]. Diese Unterschiede in der Bildung dendritischer Dornen zwischen Männchen und Weibchen können dabei helfen, die allgemein anerkannten geschlechtsspezifischen Unterschiede bei der Präsentation und Diagnose von neurologischen Entwicklungsstörungen zu erklären. Während die Studie von Keil et al. (2017) verbindet diese Geschlechtsunterschiede mit der Aktivierung des Östrogenrezeptors [61], eine Studie von Beyer und Karolczah (2000) über das primäre dopaminerge Mittelhirn der MausneuronalKulturen legt nahe, dass Östrogen auch das Wachstum von Neuronen unabhängig von der stimulieren kann

Östrogenrezeptor, anstatt von cAMP- und PKA-abgeleiteter Phosphorylierung von CREB abhängig zu sein [62]. Darüber hinaus gibt es einige Hinweise aus Studien an Mäusen, die darauf hindeuten, dass geschlechtsspezifische Unterschiede in der Entwicklung der Mikroglia (angeboren und nach Entzündung) zu den beobachteten Unterschieden beitragen könnenneuronalVerzweigung und Synapsenzahl [63].

4.2. Dendritische Stacheln und synaptische Entwicklung

Dendritische Stacheln sind mikroskopisch kleine Membranvorsprünge, die das rezeptive postsynaptische Kompartiment von Synapsen im Gehirn umfassen [15]. Stacheln enthalten Neurotransmitter, Neuropeptide, Rezeptoren, Signalmoleküle, Ionenkanäle und andere Proteine, die an der synaptischen Übertragung beteiligt sind. Neu gebildeten Dendriten fehlen Synapsen und Stacheln. Während der Spinogenese tauchen dünne fingerartige dynamische Vorsprünge namens Filopodien aus dem dendritischen Dorn auf. Diese Filopodien können bei Kontakt mit Axonen unreife Synapsen bilden; Synapsen können entlang der gesamten Länge des Filopodiums und an seiner Basis auftreten und mehrere Synapsen erhalten [64]. Mit fortschreitender Spinogenese nimmt die Länge und Häufigkeit der Filopodien ab, und Dendriten beginnen, dünne, stumpfe und reife pilzförmige Stacheln aus zurückgezogenen Filopodien zu produzieren [65].

Die Bildung dendritischer Stacheln auf stacheligen Neuronen folgt der dendritischen Verzweigung nach einer natürlichen Verzögerung, wobei unreife Stacheln auf Neuronen im menschlichen Hippocampus bis zur 36. Schwangerschaftswoche nachweisbar sind, einer Zeit, in der mehrere dendritische Verzweigungen vorhanden sind [50]. Die Spine-Bildung findet wahrscheinlich sogar noch früher in der Kortikalis statt, da Synapsen bereits ab einem Alter von 27 Wochen nach der Empfängnis nachgewiesen werden können und je nach kortikaler Region zwischen 3 und 10 Synapsen/100 um liegen [60]. Die Synapsendichte steigt auf einen Höhepunkt (~60 Synapsen/100 um) im Alter von etwa 4 Jahren und nimmt dann während der Adoleszenz auf eine Erwachsenendichte von ungefähr 35 Synapsen/100 um ab [60]. Im Mauskortex sind Stacheln eindeutig in unreifen Stadien vor P10 vorhanden und sichtbar reif bei P20 [54]. Synapsen sind von P5 aus nachweisbar und steigen schnell auf eine große stabile Zahl zwischen P10–17 [66]. Die Muster der Synapsenbildung variieren im gesamten Gehirn und beginnen früher in den inneren kortikalen Schichten (V, VI) im Vergleich zu den äußeren (II, III) und folgen der Entwicklung des Kortex von innen nach außen [60].