Teil 1: Zeitgenössische Neuroprotektionsstrategien während der Herzchirurgie: State Of The Art Review

ali.ma@wecistanche.com

Palesa Motshabi-Chakane 1, Palesa Mogane 1 , Jacob Moutlana 1, Gontse Leballo-Mothibi 1, Sithandiwe Dingezweni 1 , Dineo Mpanya 2 und Nqoba Tsabedze2,*

Klinik für Anästhesiologie, Fakultät für Gesundheitswissenschaften, Fakultät für Klinische Medizin,

University of the Witwatersrand, Johannesburg 2193, Südafrika; Palesa.Motshabi@wits.ac.za (P.M.-C.); moganep@gmail.com (P.M.); drhlamatsi@gmail.com (J.M.); gleballomothibi@gmail.com (G.L.-M.); sdingezweni@ymail.com (S.D.)

Klinik für Innere Medizin, Abteilung für Kardiologie, Fakultät für Gesundheitswissenschaften,

School of Clinical Medicine, University of the Witwatersrand, Johannesburg 2193, Südafrika;

Dineo.Mpanya@wits.ac.za

Korrespondenz: Nqoba.Tsabedze@wits.ac.za

Zitiervorschlag: Motshabi-Chakane, P.; Mogane, P.; Moutlana, J.;

Leballo-Mothibi, G.; Dingezweni, S.; Mpanya, D.; Tsabedze, N. ZeitgenössischNeuroprotektionStrategien während der Herzchirurgie: State of the Art Review. Int. J. Environ. Res. Public Health 2021, 18, 12747. https://doi.org/10.3390/ ijerph182312747

Akademischer Herausgeber: Paul B. Tchounwou

Cistanche tubulosa Pulver hat eine sehr gute neuroprotektive Wirkung

Abstrakt: Die Operation am offenen Herzen ist die Hauptursache für neuronale Verletzungen im perioperativen Zustand, wobei einige Patienten mit zerebrovaskulären Unfällen und Delirium kompliziert sind. Neurologischer Fallout stellt eine immense Belastung für das psychische Wohlbefinden des Betroffenen, seiner Familie und des Gesundheitssystems dar. Mehrere randomisierte Kontrollstudien (RCTs) haben versucht, therapeutische und interventionelle Strategien zu identifizieren, die die Morbiditäts- und Mortalitätsrate bei Patienten mit perioperativen neurologischen Komplikationen reduzieren. Es gibt jedoch immer noch keinen Konsens über die beste Strategie, die zu verbesserten Patientenergebnissen führt, so dass standardisierteNeuroprotektionProtokolle gibt es in einer signifikanten Anzahl von Anästhesieabteilungen nicht. Dieser Review zielt darauf ab, aktuelle Erkenntnisse zur Prävention und zum Management von Risikofaktoren für neuronale Verletzungen, Verletzungsmechanismen undNeuroprotektionInterventionen, die zu verbesserten Patientenergebnissen führen. Darüber hinaus werden eine Zusammenfassung bestehender RCTs und große Beobachtungsstudien untersucht, um festzustellen, welche Strategien von der Wissenschaft unterstützt werden und welche keine definitiven Beweise haben. Wir haben festgestellt, dass die Gesamtevidenz für pharmakologischeNeuroprotektionist schwach. Die meisten neuroprotektiven Strategien basieren auf Tierversuchen, die nicht vollständig auf die menschliche Bevölkerung extrapoliert werden können, und es gibt immer noch keinen Konsens über die optimaleNeuroprotektiveStrategien für Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen. Große multizentrische Studien unter Verwendung universeller standardisierter neurologischer Fallout-Definitionen sind weiterhin erforderlich, um die positiven Auswirkungen der bestehendenNeuroprotektiveTechniken.

Schlüsselwörter: Neuroprotektion; zerebrovaskulär; Delirium; Herzchirurgie; Herzanästhesie

1. Einleitung

Neuroprotektionumfasst Strategien, die neuronale Struktur und Funktion erhalten. Neurologischer Fallout muss bei allen Patienten, die sich einer Operation unterziehen, verhindert werden, insbesondere bei Patienten, die zur Herzchirurgie überwiesen werden. In einer Studie mit 10.250 Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen hatten, erlebten beispielsweise 221 (2%) einen postoperativen Schlaganfall, und die Dauer des Krankenhausaufenthalts war bei diesen Patienten signifikant länger als bei Patienten ohne postoperativen Schlaganfall (10 vs. 16 Tage, p< 0.001)="" [1].="" numerous="" randomized="" controlled="" trials="" (rcts)="" have="" investigated="" the="" efficacy="" of="" pharmacological="" and="" non-pharmacological="" interventions="" that="" reduce="" neurological="" injury="" during="" and="" after="" cardiac="" surgery="" [2–4].="" however,="" there="" is="" still="" controversy="" on="" the="" optimal="">NeuroprotektionStrategie, die zu besseren Patientenergebnissen führt.

Dieser Review zielt darauf ab, aktuelle Erkenntnisse zur Prävention und zum Management von Risikofaktoren für neuronale Verletzungen, Verletzungsmechanismen undNeuroprotektionInterventionen, die zu verbesserten Patientenergebnissen führen.

2. Materialien und Methoden

Daten zu RCTs unter Verwendung verschiedenerNeuroprotektiveAgenten wurden nach einer systematischen Literaturrecherche in PUBMED, Scopus und Google Scholar gewonnen. Die folgende Suchzeichenfolge wurde verwendet: (NeuroprotektionStrategien ODERNeuroprotektionODER pharmakologische Therapie ODER nicht-pharmakologische Therapie) UND (Herzchirurgie ODER kardiopulmonale Bypass-Operation) UND (postoperative kognitive Dysfunktion ODER Schlaganfall ODER Delir ODER Krampfanfall) UND erwachsene Patienten. Wir haben randomisierte Kontrollstudien, systematische Reviews und Metaanalysen aufgenommen, die in den letzten 15 Jahren veröffentlicht wurden. Der Schwerpunkt der Literaturrecherche lag auf pharmakologischen und nicht-pharmakologischenNeuroprotektiveStrategien (Tabelle 1). Wo systematische Übersichtsarbeiten oder Metaanalysen der RCTs von Interventionen verfügbar waren, wurden diese bevorzugt und nicht über die einzelnen RCTs berichtet.

Tabelle 1. Zusammenfassung randomisierter Kontrollstudien, in denen Interventionen mit der Standardtherapie fürNeuroprotektionin der Herzchirurgie.

Abkürzungen: RCT, randomisierte Kontrollstudie; CPB, kardiopulmonaler Bypass; POCD, postoperative kognitive Dysfunktion; MM-RR, Mantel-Haenszel-Risikoverhältnis; CI, Konfidenzintervalle; ODER, Odds Ratio; TIVA, totale intravenöse Anästhesie; Massenvernichtungswaffen, gewichtete mittlere Differenz; POD, postoperatives Delirium; CABG, Koronararterien-Bypass-Transplantation; MAP, mittlerer arterieller Druck; SD, Standardabweichung. Lidocain* Bolus von 1–1,5 mg/kg. Infusion von 2–4 mg/kg/Stunde: abhängig vom Protokoll der Zentren. Die Plasmakonzentrationen von Lidocain lagen zwischen 7 und 30 μmol/L. Magnesium*-Dosen von mindestens 2 g innerhalb von 24 h nach Herzstillstand oder Herzoperation. Rivastigmin*, 1,5 mg Dosis 8 stündlich, ab Abend präoperativ; Insgesamt 22 Dosen (bis Tag 6 postoperativ). Tiefer hypothermischer Kreislaufstillstand (DHCA) mit retrograder zerebraler Perfusion (RCP)*, abgekühlt auf nasopharyngeale Temperaturen von 14,1 °C bis 20 °C. Fernischämische Vorkonditionierung (RIPC)* durch die Verwendung einer BP-Manschette in der oberen Extremität mit drei abwechselnden Inflationszyklen (200 mmHg für 5 min) und Deflation für 5 min (Reperfusion). Überwachung der zerebralen Oxygenierung*: Zerebrale Desoxygenierungsepisoden< 60%="" for="">60 Sek.

3. Inzidenz und Prävalenz des neurologischen Defizits nach Herzoperationen

Der Internationale Code der Nomenklatur empfiehlt den Begriff "perioperative neurokognitive Störungen", um sowohl das postoperative Delirium (POD) als auch die postoperative kognitive Dysfunktion / den postoperativen Rückgang (POCD) zu beschreiben, wobei letzterer kein diagnostisches und statistisches Handbuch für psychische Störungen 5 (DSM5) -Kriterium für die Diagnose hat [14,15]. Eine weitere weit gefasste Terminologie ist "neurologische Verletzung nach der Herzchirurgie". Perioperativer Schlaganfall, Delir und Enzephalopathie sind einige der neurologischen Folgen der Herzchirurgie [16]. Das Schlaganfallrisiko variiert je nach Art der durchgeführten Operation [17]. Zum Beispiel ist eine Doppel- oder Dreifachklappenoperation mit einem Schlaganfallrisiko von 10% verbunden, während das Risiko bei Patienten, die wegen "Schlagens des Herzens", auch bekannt als "Off-Pump", Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) [17], überwiesen werden, geringer ist.

In einer Meta-Analyse mit 174.969 Patienten, die zur Herzchirurgie überwiesen wurden, lag die gepoolte Ereignisrate für frühe und verzögerte Schlaganfälle jeweils unter 1% [18]. Darüber hinaus ist Delirium bei älteren Menschen mit einer höheren Inzidenz von 12% häufig [19]. Es gibt einen Mangel an Studien, die über neurologische Komplikationen nach Herzoperationen bei Patienten in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMIC) berichten. In einer retrospektiven Chartanalyse von 1218 aufeinanderfolgenden Patienten, die zur CABG-Operation in Johannesburg überwiesen wurden, betrug die perioperative Schlaganfallrate 1,2% [20]. Darüber hinaus werden die jährlichen Kosten in britischen Pfund pro Person ein Jahr nach Beginn eines Schlaganfalls auf 18.081 GBP geschätzt, was bei Patienten, die älter als 84 Jahre sind, auf 22.961 GBP steigt [21]. Diese hohen Gesundheitskosten erfordern einen dringenden Bedarf an Strategien, die die Belastung durch Schlaganfall nach Herzoperationen reduzieren.

4. Risikofaktoren im Zusammenhang mit dem neurologischen Verfall

Neben der Art der Operation ist das Schlaganfallrisiko bei Patienten mit bestehender zerebrovaskulärer Erkrankung, peripherer Gefäßerkrankung, Diabetes, Bluthochdruck, einer Vorgeschichte früherer Herzoperationen, präoperativer Infektion, dringender Operation, kardiopulmonaler Bypasszeit (CPB) von mehr als 2 h, der Notwendigkeit einer intraoperativen Hämofiltration und einem hohen Transfusionsbedarf erhöht [18]. Risikofaktoren für den kognitiven Verfall nach der Herzchirurgie sind multifaktoriell (Abbildung 1). Die neurologischen Ergebnisse sind vielfältig und wurden zuvor als Typ I (einschließlich tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall, Stupor oder Koma bei Entladung) und Typ II, einschließlich kognitiver Funktionsverschlechterung, Gedächtnisdefizit oder Krampfanfälle, klassifiziert [22].

Abbildung 1. Risikofaktoren für neuronale Verletzungen vor, während und nach einer Herzoperation.

Die Beurteilung der kognitiven Funktion muss präoperativ und postoperativ unter Verwendung eines validierten kognitiven Testbewertungsinstruments erfolgen. Darüber hinaus beeinflusst der Zeitpunkt der Tests die Rate der Diagnose neurologischer Verletzungen nach der Herzoperation [23]. Diagnostische Tests, die innerhalb von 30 Tagen postoperativ durchgeführt werden, haben Störfaktoren wie postoperative Schmerzen, und die Einnahme von Medikamenten kann den Bewertungswert beeinflussen [15]. Das Emergenzdelirium tritt vor, während oder nach dem Erwachen aus der Anästhesie auf, während das postoperative Delirium 24-72 h danach auftritt und der postoperative kognitive Verfall Wochen bis Monate postoperativ auftritt [15,24]. Die meisten Risikofaktoren für POCD hängen mit ihrem Potenzial zusammen, grundlegende Prinzipien des Organschutzes wie Sauerstoffzufuhr, Organperfusion, Organernährungsbedarf, bereits vorhandene Organreserven und toxische Exposition während der Operation zu beeinträchtigen [25]. Die Prävention von POCD nach der Herzchirurgie zielt darauf ab, diese Risikofaktoren zu verstehen und zu bewältigen.

5. Mechanismus der Hirnverletzung

Der Mechanismus der herzchirurgischen Hirnverletzung ist komplex und multifaktoriell. Der häufigste Mechanismus resultiert aus ischämischen Ursachen, die zu zerebraler Hypoperfusion und Embolie führen [26,27]. Neben ischämischen Ursachen wurden auch die Entzündungsreaktion, die zerebrale Hyperthermie, die Hyperglykämie, die perioperative Anämie und das Vorhofflimmern in Verbindung gebracht (Abbildung 2) [27].

Abbildung 2. Mechanismen der Hirnverletzung.

5.1. Veränderte Hirndurchblutung

Die Auswirkungen von Herzchirurgie und CPB auf die zerebrale Perfusion können in zerebrale Hypoperfusion und Reperfusion eingeteilt werden. Die zerebrale Hypoperfusion, die aus einem verminderten zerebralen Blutfluss (CBF) während der CPB resultiert, ist die Hauptursache für eine ischämische Hirnverletzung. Diese Form der Verletzung kann durch die beeinträchtigte Clearance von Mikroembolien in Zeiten reduzierter CBF weiter verschärft werden. Fortgeschrittenes Alter, ausgedehnte zerebrovaskuläre Erkrankungen und ein Schlaganfall in der Anamnese erhöhen das Risiko einer zerebralen Hypoperfusion [26]. Die frühe Periode von CPB ist in der Regel mit Episoden eines niedrigen mittleren arteriellen Drucks (MAP) während der Kanüleninsertionen und der Manipulation der großen Gefäße des Herzens verbunden. Infolgedessen kann eine zerebrale Hypoperfusion auftreten, und der Blutfluss in den Wassereinzugsgebieten des Gehirns kann kritisch reduziert werden. Gegen Ende der CPB findet eine zerebrale Reperfusion statt, die zur Bildung von freien Sauerstoffradikalen führt [28]. Während der Ischämie/Reperfusionsverletzung werden verschiedene sekundäre Mechanismen in Gang gesetzt und führen schließlich zum Tod von Neuronen.

5.2. Hypoxie-bedingte Hirnschädigung

Hypoxische Zustände, die während Perioden der zerebralen Hypoperfusion auftreten, führen zur Hochregulierung verschiedener Moleküle, wie des Hypoxie-induzierbaren Faktors (HIF) und des Sulfonylharnstoffrezeptors 2A (SUR2A), die dann Ereignisse auslösen, die zu neuronalen Verletzungen führen können [28]. Ein Abfall des Sauerstoffgehalts führt zur Translokation von HIF in den neuronalen Zellkern. HIF besteht aus einer α und β Untereinheit. Die α Untereinheit wird konstitutiv ausgedrückt. Es baut sich jedoch unter normalen Sauerstoffkonzentrationen schnell ab. Darüber hinaus ist Hypoxie mit einem Rückgang des Adenosintriphosphatspiegels (ATP) verbunden, was zum Versagen von ATP-abhängigen Ionenpumpen, einem Anstieg des intrazellulären Natrium- und Kalziumspiegels und letztendlich zu zytoplasmatischen und mitochondrialen Schwellungen führt, die zum Zelltod führen können [28].

5.3. Reperfusionsbedingte Hirnschädigung

Die Reperfusionsphase ist mit der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) verbunden, vorwiegend in den Mitochondrien. Die ROS reagieren mit Stickstoffmonoxid (NO) zu Peroxynitrit. Dieses Molekül ist hochreaktiv und nitrosyliert Proteine, was zu neuronalen Funktionsstörungen und Hirnverletzungen führt [28].

5.4. Zerebrale Makro- und Mikroembolien

Herzchirurgie führt oft zur Herstellung verschiedener embolischer Materialien. Je nach Größe können Embolien in Makro-Embolien, die den Fluss in Arterien mit einem Durchmesser von 200 μm oder mehr verdecken, und Mikro-Emboli, die kleinere Arterien, Arteriolen und Kapillaren verschließen, unterschieden werden. Atherosklerotische Plaques, die hauptsächlich aus der Aorta stammen, stellen Makroembolien dar [26], während Mikroembolien aus gasförmigen Embolien und biologischen Zuschlagstoffen wie Thrombus, Thrombozytenaggregaten und Fett bestehen [26,28,29]. In der Vergangenheit wurde über Embolien berichtet, die aus anorganischen Ablagerungen wie Fragmenten von Polyvinylchloridschläuchen und Silikon-Antischaumstoffen entstehen [29].

Obwohl die CPB-Maschine über Schutzmechanismen wie Blasenfallen verfügt [28], können gasförmige Embolien immer noch durch venöse Kanülierung, Verabreichung von Medikamenten und aus den offenen Herzkammern des linken Herzens in den CPB-Kreislauf eingeführt werden [26]. Darüber hinaus erhöht eine Manipulation der Aorta während der Operation das Risiko einer Embolisation trotz der Platzierung von arteriellen Filtern [28,30]. Die zerebrale Mikroembolie als Mechanismus für kognitive Dysfunktion wird durch das Vorhandensein einer Beziehung zwischen der zerebralen Makro- / Mikroemboliebelastung während CPB und kognitiver Dysfunktion in verschiedenen Studien unterstützt [26,31-34]. Darüber hinaus können Makro-/Mikroembolien auch während der Aortendekannulation auftreten, insbesondere wenn der Patient keine ausreichende Antikoagulationstherapie erhalten hat.

5.5. Entzündungsreaktion

Die mit CPB assoziierten entzündlichen Prozesse verschlimmern die neuronalen Injuroren weiter [27]. Die Wechselwirkung von Patientenblut mit den CPB-Komponenten wie Schläuchen, Reservoirs, dem Oxygenator und Verbindungen führt zur Aktivierung des Komplementsystems, was zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen wie Interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10 und Tumornekrosefaktor-alpha (TNFα) führt [28,35]. Diese systemische Entzündungsreaktion führt zu Blut-Hirn-Schranken-Leckagen, Hirnödemen und letztendlich zu zerebralen Störungen [28].

5.6. Zerebrale Hyperthermie

Es wurde auch berichtet, dass Hyperthermie unter verschiedenen klinischen Bedingungen Hirnschäden verursacht und den neuronalen Tod nach Ischämie verschlimmert. Die schädlichen Auswirkungen der Hyperthermie im Gehirn hängen mit Hyperthermie-induzierter Zellschwellung und nekrotischem Tod bei sehr hohen Temperaturen zusammen [36]. Während einer Herzoperation an CPB kann eine zerebrale Hyperthermie aufgrund der Nähe der Aortenkanüle zu den Hirngefäßen oder der Unterschätzung der Gehirntemperatur durch Standardüberwachung auftreten [27].

5.7. Hyperglykämie

Die durch CPB und Hypothermie während der Herzchirurgie induzierte Stressreaktion führt auch bei Nicht-Diabetikern zu erhöhten Serumglukosespiegeln [27]. Die Pathophysiologie der Hyperglykämie-induzierten Hirnschädigung ist multifaktoriell. Hyperglykämie erhöht die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies über einen Proteinkinase-C-vermittelten Weg und die erhöhte Produktion von Nicotinamidadenindinukleotidphosphat (NADPH) [37]. Die reaktiven Sauerstoffspezies können, wie bereits beschrieben, zum neuronalen Tod führen. Es gibt auch einen gut beschriebenen Zusammenhang zwischen Hyperglykämie und der erhöhten Expression von Kernfaktor-kappa B [38]. Die metabolischen Effekte von Hyperglykämie, wie erhöhte Milchsäureproduktion mit anschließender Azidose und mitochondrialer Dysfunktion, sind ein weiterer vorgeschlagener Mechanismus der Hyperglykämie-assoziierten Hirnverletzung [39].