Targeting Mitochondrien durch sekundäre Pflanzenstoffe: Eine vielversprechende Strategie zur Bekämpfung der Parkinson-Krankheit

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Abstrakt

ParkinsonErkrankung(PD) ist eine der am weitesten verbreiteten und schwächendenneurodegenerativBedingungen und ist derzeit auf dem Vormarsch. Hinter der Pathogenese von PD stehen mehrere fehlregulierte Signalwege; die kritischen Ziele bleiben jedoch unklar. Dementsprechend besteht ein dringender Bedarf, die wichtigsten dysregulierten Signalwege bei PD aufzudecken. Vorherrschende Berichte haben die Bedeutung von mitochondrialen und Crosstalk-Mediatoren bei neurologischen Störungen, genetischen Veränderungen und verwandten Komplikationen von PD hervorgehoben. Mehrere pathophysiologische Mechanismen von PD sowie die geringe Wirksamkeit und Nebenwirkungen herkömmlicher neuroprotektiver Therapien machen die Suche nach neuen alternativen Wirkstoffen erforderlich. In letzter Zeit wurde der Verwendung pflanzlicher Sekundärmetaboliten (z. B. Flavonoide/Phenolverbindungen, Alkaloide und Terpenoide) bei der Modulation von PD-assoziierten Manifestationen durch Angreifen auf Mitochondrien viel Aufmerksamkeit geschenkt. In dieser Linie haben pflanzliche Sekundärmetaboliten ein vielversprechendes Potenzial für die gleichzeitige Modulation der mitochondrialen Apoptose und reaktiver Sauerstoffspezies gezeigt. Diese Übersicht zielte darauf ab, Mitochondrien und mehrere fehlregulierte Signalwege bei PD durch sekundäre Metaboliten pflanzlichen Ursprungs zu adressieren.

Schlüsselwörter:neurodegenerativErkrankung;ParkinsonErkrankung; Sekundärmetaboliten; sekundäre Pflanzenstoffe; Mitochondrien; Signalweg

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1. Einleitung

Menschen waren schon immer von verschiedenen neurologischen Komplikationen betroffen [1,2].NeurodegenerativKrankheiten beeinflussen das zentrale und periphere Nervensystem stark und führen zum Verlust sowohl körperlicher als auch geistiger Funktionen [3,4]. Mehrere Mechanismen stehen hinter der Neurodegeneration, einschließlich neuronaler Entzündung, oxidativem Stress, Apoptose, Autophagie, die den Zelltod verursachen [1,3,5].

In Anbetracht der Beteiligung mehrerer fehlregulierter Signalwege an der Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen scheint die Aufdeckung der kritischen Signalwege bei solchen Erkrankungen den Weg für die Entwicklung alternativer Therapien zu ebnen. Dementsprechend scheinen mitochondrienassoziierte Störungen sowie miteinander verbundener oxidativer Stress und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) häufige Mediatoren zu sein, die an der Neurodegeneration beteiligt sind [1,5]. In dieser Richtung könnte die Ausrichtung auf mitochondrienassoziierte Signalwege neue Wege in der Bekämpfung eröffnenParkinsonErkrankung(PD), ischämische Hirnverletzung (IBI), Rückenmarksverletzung (SCI), Alzheimer-Krankheit (AD), Huntington-Krankheit (HD), Multiple Sklerose (MS) und Amyotrophe laterale Erkrankung (ALS) [6–8].

Sajad Fakhri 1,†, Sadaf Abdian 2,† , Seyede Nazanin Zarneshan 2, Esra Küpeli Akkol 3, Mohammad Hosein Farzaei 1,* und Eduardo Sobarzo-Sánchez 4,5,*

1 Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran;

2 Student Research Committee, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah 6734667149, Iran; abdian.ph@gmail.com (SA);

3 Department of Pharmacognosy, Faculty of Pharmacy, Gazi University, 06330 Ankara, Türkei;

4 Institut für Organische Chemie, Fakultät für Pharmazie, Universität Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Spanien

5 Instituto de Investigación y Postgrado, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chile

Mitochondrien sind lebenswichtige Bestandteile eukaryotischer Zellen und sind verantwortlich für die Produktion von Zellenergie [7,8], insbesondere für aktivere Zellen im Körper [9]. Mitochondrien liefern diese Energie durch die oxidativen Phosphorylierungsmechanismen durch assoziierte Komplexe [10]. Neben der Aufgabe der Energieerzeugung sind Mitochondrien auch an Vorgängen im Zusammenhang mit Zellüberleben/-tod sowie der Aufrechterhaltung des Gleichgewichts von Ionen und Zellmetallen beteiligt [5]. Diese verschiedenen Funktionen in den Mitochondrien werden von konstituierenden Elementen unter normalen Bedingungen des zellulären Gleichgewichts ausgeführt [8]. Unter neuronalen Dysfunktionen geht das oben erwähnte zelluläre Gleichgewicht verloren und die mitochondriale Funktion in neuronalen Zellen ist beeinträchtigt [8,11]. In einer solchen Situation neuronaler Schäden stoßen Mitochondrien auf eine Dysregulation der ROS-Produktion und Empfindlichkeit gegenüber oxidativem Stress, was zu Zellschäden führt [12,13]. Funktionelle und morphologische Veränderungen in Mitochondrien und Anomalien in ihren Enzymen führen zu Nervenschäden und nachfolgenden neurodegenerativen Erkrankungen [8]. Dementsprechend ist die mitochondriale Dysfunktion eine der Ursachen für neurodegenerative Erkrankungen [5,8,12].

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Bei neurodegenerativen Erkrankungen spielen die Mitochondrien eine entscheidende Rolle bei der Energieversorgung und Stabilität von Nervenzellen, um die Zerstörung von dopaminergen Neuronen bei Parkinson zu verhindern. Darüber hinaus ist die Rolle der mitochondrialen Toxine ebenfalls unbestreitbar. Zum Beispiel blockierte 1- Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) die Aktivität von Komplex I in Mitochondrien, erhöhte die ROS-Ausgabe und erhöhte die Freisetzung von apoptogenen Proteinen, die letztendlich den Zelltod verursachen [14,15]. Darüber hinaus sind Mitochondrien eng mit mehreren fehlregulierten Signalwegen bei PD verbunden.

Das gleichzeitige Targeting von Mitochondrien und eng miteinander verbundenen Mediatoren könnte also den Weg für die Bekämpfung von PD ebnen. Es gibt keine sichere Heilung für PD und andere NDDs, aber verschiedene Strategien wurden eingesetzt, um die damit verbundenen Symptome durch Beeinflussung dysregulierter Mechanismen zu kontrollieren [16]. In Anbetracht der höheren Nebenwirkungen und der geringeren Wirksamkeit synthetischer Therapien bei der Bekämpfung neuronaler Komplikationen haben Naturprodukte die Aufmerksamkeit auf neuartige alternative Therapien gelenkt [17–19]. Folglich sind aus Pflanzen gewonnene Sekundärmetaboliten von großer Bedeutung bei der Modulation der mitochondrialen Störungen und der damit verbundenen entzündlichen/oxidativen Signalwege bei neuronalen Störungen [8,19]. Diese sekundären Metaboliten schwächen gleichzeitig die mitochondriale Funktion über mehrere Mechanismen ab, einschließlich der Hemmung von mitochondrialen Komplexen und ROS-bezogenen Signalwegen, der Unterdrückung von apoptotischen Signalwegen und der Verhinderung der Produktion von fehlgefalteten -Synuclein-Aggregaten [20,21].

Eine frühere Studie untersuchte die Rolle von Flavonoiden bei der Ausrichtung von Mitochondrien auf Zytoprotektion [22]. Die Beteiligung von Phosphoinositid-3--Kinasen (PI3K)/Proteinkinase B (Akt) und Nuklearfaktor Erythroid-2--bezogenem Faktor 2 (Nrf2) wird auch bei der Modulation der mitochondrialen Aktivität während PD hervorgehoben [23,24]. Es wurden jedoch nur wenige potenzielle alternative Therapien zur Modulation der mitochondrialen Aktivitäten eingeführt. Dies ist die erste Übersicht über die Ausrichtung auf mitochondriale Signalwege durch pflanzliche Sekundärmetaboliten und die Modulation pathologischer Zustände bei PD.

2. Mitochondrien bei PD

PD ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen mit spezifischen Symptomen, einschließlich Ruhetremor, Rigidität und Bradykinesie [8,25]. Durch die Erhöhung des Durchschnittsalters der Menschen wird die Zahl der betroffenen Patienten voraussichtlich steigen [11,26]. Das Durchschnittsalter der Patienten, die eine Parkinson-Erkrankung entwickeln, liegt bei über 50 Jahren, aber unter Berücksichtigung der Auswirkungen verschiedener umweltbedingter und genetischer Faktoren kann die Parkinson-Krankheit in jüngeren Jahren mit unterschiedlichen Symptomen auftreten [26]. Zu den Symptomen gehören eine beeinträchtigte Bradykinesie, unwillkürliche Bewegungen, Steifheit und Probleme im Zusammenhang mit psychischen Störungen [3,26]. Obwohl zahlreiche molekulare Mechanismen an der Pathogenese der Neurodegeneration beteiligt sind, spielen die synaptische Zerstörung von Dopamin und die mitochondriale Dysfunktion die Hauptakteure [8]. Die grundlegende Neuropathologie der Parkinson-Krankheit ist durch die allmähliche Depletion dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNc) sowie das Vorhandensein von Lewy-Körperchen (LBs) und Lewy-Neuriten (LNs) gekennzeichnet [26]. Diese Proteine ​​stammen von -Synuclein, einem präsynaptischen Protein in neuronalen Zellen, und der Zerstörung von dopaminergen Neuronen [25], die an familiärer und intermittierender Parkinson-Erkrankung beteiligt sind. Um ihre Funktion zu erfüllen, müssen Neuronen Energie liefern, die von Mitochondrien bereitgestellt wird [8,27]. Darüber hinaus spielen Mitochondrien auch eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Stabilität von Nervenzellen. Durch die Störung der mitochondrialen Mechanismen werden Nervenzellen geschädigt, gefolgt vom Auftreten neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere von Parkinson [8,12].

Im Detail führt während der Parkinson-Krankheit eine Dysregulation der mitochondrialen Elektronentransportkette (ETC) und der Komplexe I, II, III, IV, V zu Veränderungen der Zellenergie, erhöht den oxidativen Stress, verursacht Mutationen im mitochondrialen Genom, verursacht DNA-Deformitäten und verändert die an PD beteiligten Gene [28]. Hinsichtlich der Rolle von mitochondrialen Komplexen sind fünf enzymatische Untergruppen an der Energieerzeugung des oxidativen Phosphorylierungssystems in Mitochondrien durch Elektronenmigration beteiligt. Die Komplexe heißen Komplex I (Ubichinon-Oxidoreduktase oder NADH-Dehydrogenase), Komplex II (Succinat-Dehydrogenase), Komplex III (Cytochrom-c-Oxidoreduktase oder Cytochrom-bc1), Komplex IV (Cytochrom-c-Oxidase) und Komplex V (ATP-Synthase) [25 ]. Mitochondrien haben drei Enzymkomplexe, die unterschiedliche Mengen an ROS produzieren [12]. Komplex I, oder NADH-CoQ-Reduktase, ist einer der wichtigsten Primärproduzenten von ROS in den Mitochondrien. Veränderungen in der Struktur dieses Komplexes und oxidative Mediatoren sind an der Entwicklung von PD beteiligt [29]. Blocker des mitochondrialen ETC des Komplexes I verursachen PD bei Menschen und Tieren, und Knockouts von Parkin oder DJ-1, die mit erblicher PD verbunden sind, zeigen eine beeinträchtigte mitochondriale Aktivität [30]. Inhibitoren, die die Funktion von Komplex I stören, wie Rotenon und MPTP, führen zu PD. MPTP senkte deutlich Dopamin und seine Metaboliten, zu denen 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA) im Striatum gehören [15]. Die Bildung von MPTP bei PD wird durch mitochondriale Anomalien verursacht. Es beinhaltet eine Reihe von Ereignissen wie Depolarisation der inneren Mitochondrienmembran (IMM), beschädigte oxidative Phosphorylierung, erhöhte ROS-Ausgabe, Schwellung der Mitochondrienmatrix, Entfaltung der IMM-Kristalle, Verlust von Ca2 plus Homöostase und die Freisetzung von apoptogenen Proteinen über die äußere Mitochondrienmembran ( OMM), was schließlich zum Zelltod führt [14]. Komplex III ist, ähnlich wie Komplex I, die Quelle von ROS in den Mitochondrien [12,13]. In dieser Linie stören die PD-assoziierten Toxine MPTP, Rotenon, Pyridaben, Trichlorethylen und Fenpyroximat die normale Funktion von Mitochondrienenzymen/-komplexen, um neuronale Zellen zu schädigen [25]. Während des Vorgangs der mitochondrialen Energieproduktion werden auch ROS produziert, die die normale Funktion neuronaler Zellen beeinträchtigen [25].

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Darüber hinaus ist die Mutation in Mitochondrien- und Nervenzellgenomen ein weiterer assoziierter Störungsmechanismus. Dementsprechend sind Mutationen von 12SrRNA und G11778A in mitochondrialer DNA, gefolgt von Veränderungen in Genen, die an Parkinson in neuronalen Zellen beteiligt sind, wie PINK1 (PTEN-induzierte Kinase 1), PARK2 (Parkin), DJ-1 und LRRKS (leucine-rich Repeat-Kinase) führen zur ROS-Produktion. Dieser Prozess ist auf das Ungleichgewicht zwischen Mitochondrien und ROS sowie auf den Verlust des Zellschutzes gegen oxidativen Stress, die Autophagie der Mitochondrien und die Erhöhung der -Synuclein-Rate zurückzuführen [8,25].

Unter den anderen Mechanismen spielen Anomalien in der mitochondrialen Spaltung und Fusion eine wichtige Rolle bei der Parkinson-Erkrankung. Während die mitochondriale Dysfunktion bei Parkinson bekannt ist, bleiben die Rollen der mitochondrialen Spaltung, Drp1 und des Fusionsungleichgewichts unbekannt. Unregelmäßige mitochondriale Wechselwirkungen mit einem Drp1-Protein (einem Spaltprotein, das an der mitochondrialen Fragmentierung beteiligt ist) sind für die mitochondriale Spaltung und die damit verbundenen fehlregulierten Proteine ​​verantwortlich, die an der Parkinson-Erkrankung beteiligt sind [8].

Eine verstärkte Produktion von Drp1 hingegen beugt Muskelfunktionsstörungen vor. Darüber hinaus wurden PINK1-Mutationen mit erblicher Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht. Die mitochondriale Spaltung wurde durch den PINK1/Parkin-Weg stimuliert, und assoziierte Mutanten dysregulieren die mitochondriale und Gewebestabilität durch abnehmende mitochondriale Spaltung. Mutationen in den Proteinen Synuclein, Parkin, PINK1 und DJ1 korrelieren mit einer neuronalen mitochondrialen Fehlfunktion bei PD [8]. In SH-SY5Y-Zellen verursachte der Knockdown des PINK1-Gleichgewichts Störungen der mitochondrialen Aktivität und der Autophagie, die alle aufgehoben wurden, als ein RNA-Interferenz (RNAi)-resistentes Plasmid für PINK1 wieder eingeführt wurde. Darüber hinaus werden mitochondriale morphologische Veränderungen durch PINK1-Mutationen und mitochondriale Fusionspromotoren, Mitofusin 2 (Opa1) und Fusion 1 (Mfn2) verursacht [8]. LRRK2, EIF4G1, VPS35 und PARK7 sind weitere genetisch bedingte Faktoren, die eine entscheidende Rolle bei PD spielen. A30P-, E46K- und A53T-Mißsinn-Mutationen in -Synuclein verstärken die Neigung des -Synuclein-Proteins, -Faltblätter zu konstruieren, die sich verbinden und LBs bilden. Mehrere Fälle dieses mutierten Gens wurden in verschiedenen vererbten Fällen von PD gefunden [26]. Darüber hinaus sind andere Faktoren, die eine Person für PD prädisponieren, Toxine und Eisenmangel in den Mahlzeiten [26].

Nrf2 ist ein entscheidender Modulator von Entgiftungsgenen, die dem Körper helfen, oxidativem Stress standzuhalten [15]. Überraschenderweise deuten neue Forschungsergebnisse darauf hin, dass die Produktion von Polo-ähnlicher Kinase 2 (PLK2) die antioxidative Signalgebung fördert, indem sie die Glykogensynthasekinase 3 (GSK-3) phosphoryliert, den Kerntransfer von Nrf2 verstärkt und dadurch die Antioxidans-Reaktionselemente (ARE) aktiviert. . Dieses PLK2 könnte eine wesentliche Rolle bei der Modulation der mitochondrialen Funktion spielen [15].

Levodopa ist eines der primären Medikamente, die bei Parkinson eingesetzt werden, das dazu dient, Dopamin als seinen metabolischen Vorläufer bereitzustellen [31]. Neben Levodopa und anderen konventionellen Therapien hat auch der Fokus auf Naturstoffe und Sekundärmetabolite zugenommen [19,25,31]. Herkömmliche Behandlungen bei Parkinson basieren auf dem Mechanismus der Störung, Zufuhr und Speicherung von Dopamin in Neuronen [31]. In den letzten Jahren sind pflanzliche Sekundärmetabolite entscheidende alternative Therapien bei der Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen mit Schwerpunkt auf PD.

3. Sekundäre Pflanzenstoffe und Mitochondrien

Wie bereits erwähnt, haben sekundäre Pflanzenstoffe unterschiedliche Eigenschaften in Bezug auf die Kontrolle und Behandlung verschiedener neurologischer Erkrankungen [19]. Die Verwendung von Sekundärmetaboliten könnte in die Mechanismen eingreifen, die Funktionsstörungen von Nervenzellen modulieren [13]. Aus mechanistischer Sicht haben diese Metaboliten verschiedene antioxidative, entzündungshemmende und antiapoptotische Wirkungen im Zusammenhang mit mitochondrialen Ereignissen bei der Kontrolle und Prävention neurodegenerativer Erkrankungen gezeigt [26]. Es besteht auch ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Verzehr dieser Metaboliten und der Verbesserung neurodegenerativer Erkrankungen durch die gezielte Beeinflussung der Mitochondrien [21].

Die Bemühungen, die Mitochondrien zu schützen und das Risiko von Apoptose und oxidativem Stress zu verhindern, werden durch die ROS-bezogenen Stoffwechselwege von Phytochemikalien beeinflusst [18,32] (Abbildung 1). Pflanzliche Sekundärmetaboliten haben auch antioxidative und modulierende Wirkungen auf den Mitochondrienkomplex/Enzyme von Nervenzellen, indem sie die mitochondriale Biosynthese über den Sirtuin1 (SIRT1), Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma-Coaktivator 1-alpha (PGC-1) ​​stimulieren. , Transkriptionsfaktor A, mitochondriale (TFAM) und Nrf1-Wege, die die mitochondriale Spaltung blockieren [33] und ihre Membranstabilität aufrechterhalten [32].

4. Modulation von PD durch Phytochemikalien durch Targeting von Mitochondrien

Sekundärmetaboliten haben vielversprechende Wirkungen auf neurodegenerative Erkrankungen gezeigt, insbesondere auf PD, indem sie auf die Mitochondrien abzielen [19,25,34]. Parkinson ist eine komplexe neurodegenerative Erkrankung, die durch mitochondriale Dysfunktion, oxidativen Stress und Neuroinflammation gekennzeichnet ist. In dieser Zeile werden die Wirkungen von Polyphenolen, Terpenen/Terpenoiden und Alkaloiden auf die Mitochondrien bei Parkinson durch verschiedene Mechanismen hervorgehoben.

4.1. Auswirkungen von Polyphenolen auf Mitochondrien bei PD

Polyphenole sind wichtige sekundäre Metaboliten bei der Modulation der Mitochondrien während der Parkinson-Krankheit. Diese sekundären Metaboliten haben eine Struktur, die auf Phenylringen basiert, einschließlich vier Hauptkategorien von Flavonoiden, Lignanen, Stilbenen und Phenolsäuren [6,13,25]. Flavonoide wiederum haben sieben Untereinheiten, darunter Flavonol, Flavon, Flavanon, Flavanonol, Flavanol, Anthocyanin und Isoflavon [13,35]. Polyphenole verhindern die Produktion von fehlgefalteter Aggregation von -Synuclein und mildern oxidativen Stress, apoptotische und entzündliche Prozesse, die durch mitochondriale Fehlfunktionen verursacht werden [21].

Baicalein ist ein führendes aktives Flavonelement der Wurzel von Scutellaria baicalensis und verringert die mitochondriale Fehlfunktion in einem In-vivo- und In-vitro-Experiment, das durch 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) induziert wird [36,37]. In einem isolierten Mitochondrium des Gehirns reduzierte die Behandlung mit Baicalein die Rotenon-induzierte ROS-Erzeugung, den ATP-Mangel und das Anschwellen der Mitochondrien. Bemerkenswerterweise erhöhte Baicalein die mitochondriale Atmungsaktivität in isolierten Mitochondrien. Diese Ergebnisse implizieren, dass Baicalein ein geeignetes Antioxidans mit mitochondrialen Zielen mit vorbeugenden Eigenschaften gegen Rotenon-induzierte Neurotoxizität ist [38].

Puerarin, ein aus Pueraria thomsonii gewonnenes Isoflavon, zeigte therapeutische Wirkungen auf Mitochondrien durch Verringerung der Toxizität von 1-Methyl-4-phenylpyridinium (MPP plus )-induziertem In-vitro-Modell von PD [36]. In PC12-Zellen und primären Ratten-Mittelhirnneuronen reduzierte Puerarin die Stickoxid (NO)-vermittelte Neurotoxizität bei PD über die Hochregulierung des mitochondrialen Enzyms Arginase-2 zur selektiven Regulierung der mitochondrialen Dysfunktion [39]. Darüber hinaus wurde die Fehlfunktion des Ubiquitin-Proteasom-Systems im Neuron umfassend als verschlimmernde PD nachgewiesen. Puerarin verhinderte auch die Apoptose in MPP plus -induzierten SH-SY5Y-Zellen, indem es das Zellüberleben erhöhte, morphologische Veränderungen verstärkte und die Apoptoserate verringerte, indem es das Ubiquitin-Proteasom-System modulierte [40]. In einer anderen Studie zeigten Flavonoide therapeutische Potenziale für den Mitochondrien-Enzymkomplex I (z. B. Luteolin, Fisetin, Robinet, Myricetin, Rhamnetin und Baicalein) und III (z. B. Hispidulin und Eupafolin) [13]. Darüber hinaus verteidigten Flavonoide den Dopaminabbau und die ROS-Initiation bei PD [25].

Polyphenole wie Quercetin und Resveratrol in Rotwein zeigten auch therapeutisches Potenzial für Mitochondrien, indem sie die Apoptose hemmen [13,20]. Die Behandlung mit Resveratrol stellte auch das durch Rotenon induzierte mitochondriale Membranpotential wieder her, veränderte die mitochondriale Dynamik und verlängerte fragmentierte Mitochondrien in SH-SY5Y-Zellen [41]. Quercetin spielte auch eine wesentliche Rolle bei der Förderung der mitochondrialen Biogenese [42]. In SH-SY5Y-Zellen, die MPP plus oder Lipopolysacchariden (LPS) ausgesetzt waren, reduzierte die Vorbehandlung mit Quercetin die mitochondrialen Schäden erheblich. Tyrosinhydroxylase und mitochondriale Kontrollproteine ​​wurden beide durch Quercetin hochreguliert [43]. Wie zuvor beschrieben, wird PD durch eine Fehlfunktion der Mitochondrien und eine schlechte Mitophagie verursacht. Bei 6-OHDA-behandelten PC12-Zellen verbesserte die Quercetin-Verabreichung die Qualitätskontrolle der Mitochondrien, verringerte oxidativen Stress und erhöhte die Werte der Mitophagie-Marker. Darüber hinaus linderte Quercetin bei Ratten mit PD die 6-OHDA-induzierte Progression von PD-ähnlichen motorischen Anomalien, verringerten neuronalen Tod und verringerte mitochondriale Dysfunktion [44]. Weitere Untersuchungen legten nahe, dass angenommen wurde, dass die Analyse von Quercetin mitochondriale ETC-Anomalien repariert und hochreguliert. Diese Aktivität ist die Grundlage der Neuroprotektion, die beim Parkinsonismus gezeigt wird, der durch mitochondriales Neurotoxin verursacht wird [45]. Hyperosid, ein Quercetin-3-o-Galactosid, ist ein Flavonolglycosid, das in einem In-vitro-Experiment die mitochondriale apoptotische Signalübertragung in PC12-Zellen reduzierte [46].

Silibinin, aus Silybum marianum extrahierte Flavonolignane, hat in einem In-vivo-Experiment an einem MPTP-induzierten PD-Modell in Mäusen eine modulierende Rolle auf mitochondriale Membranpotentiale (MMPs) gezeigt [47]. Der neuroprotektive Mechanismus von Silibinin umfasst eine Verringerung der mitochondrialen Schädigung und eine Stärkung des oxidativen Abwehrsystems. Der dopaminerge Nervenschutz wird durch Stimulierung der Mitophagie erreicht, wodurch die schädlichen Folgen beschädigter Mitochondrien beseitigt werden. Diese Daten deuten darauf hin, dass Silibinin das Potenzial hat, als Behandlungsoption für PD weiter erforscht zu werden [48]. In einer anderen Studie reduzierte Silibinin signifikant die motorische Beeinträchtigung und die durch MPTP induzierte dopaminerge neuronale Degeneration. Die Ergebnisse legen nahe, dass Silibinin solche Vorteile in MPTP-induzierten Modellen von PD hat, die durch die Erhöhung der Stabilität des mitochondrialen Membranpotentials erreicht werden [49]. Ein anderes Mitglied der Lignan-Familie, Schisandrin, verringerte die ROS-Spiegel, verringerte die Wirkung von Ca2 plus und erholte sich mitochondriale Membranpermeabilitätskapazitäten [25].

Naringenin, ein Flavanon, zeigte eine regulatorische Wirkung in Neuronen und linderte die Funktion von Mitochondrien. Dieser Effekt wurde durch die Erhöhung von MMP und die Verringerung von ROS durch Beeinflussung des Nrf2/ARE-Signalwegs in einem In-vitro-Experiment an den Neuronen des Gehirns von Sprague-Dawley-Ratten ausgeübt [50]. Darüber hinaus hemmte Naringenin die mitochondrienbezogene Bioenergetik und Redoxstörungen, die durch Methylglyoxal in humanen Neuroblastom-SH-SY5Y-Zellen über die Nrf2/GSH-Signalwege verursacht wurden [51]. Naringin, ein glykosyliertes Naringenin, schützt in Tiermodellen nachweislich vor Parkinson. Im Striatum und in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) von Ratten verringerte Naringin die Rotenon-induzierte dopaminerge Toxizität. Subzellulär reduzierte Naringin die Rotenon-induzierte Verringerung der mitochondrialen Funktion, Stabilität und Bioenergetik im SNpc der Tiere über einen Nrf2--vermittelten Weg [52].

Isoliquiritigenin ist ein Chalcon-Flavonoid, das aus Glycyrrhizae uralensis gewonnen wird. Die Vorbehandlung mit Isoliquiritigenin hemmte vollständig die Produktion von ROS sowie die Dissipation von MMP und das Vorhandensein von Cytochrom c im Zytoplasma [53]. Induktoren des Nrf2/ARE-Signalwegs, wie Isoliquiritigenin aus Süßholz, zeigten die potenzielle Erhaltung der mitochondrialen Funktion in Modellen für oxidativen Stress und neurodegenerative Erkrankungen und stellten auch eine einzigartige Strategie zur Vorbeugung und Behandlung von altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen, insbesondere Parkinson, bereit [23]. .

Phenolsäuren, eine Untergruppe von Phenolen, einschließlich Ellagsäure und Ferulasäure, beeinflussten die Mitochondrien und schützten sie dadurch vor ROS-bezogenen Signalwegen [32]. Protocatechusäurealdehyd ist eine weitere Phenolsäure, die aus der Wurzel von Salvia miltiorrhiza gewonnen wird und eine schützende Wirkung auf die Mitochondrien hat, indem sie die ROS-Produktion blockiert und die Aktivität von Komplex I in MPP plus -inkubierten SH-SY5Y-Zellen aufrechterhält, die in einem In-vitro-Experiment bewertet wurden [15]. . In dieser Linie blockierte eine andere Phenolsäure, Kaffeesäure, die aus Tee, Wein, Kaffee usw. gewonnen wird, die Produktion von ROS und normalisierte die Aktivität der Mitochondrien im 6-OHDA-induzierten SH-SY5Y-Zellmodell von PD [54]. Im MPTP-Tiermodell von PD reduzierte Kaffeesäurephenethylester die dopaminerge Neurodegeneration und den Dopaminverlust. Darüber hinaus reduzierte es die durch MPP plus induzierte Neurotoxizität in vitro und verhinderte wirksam die durch MPP plus induzierte mitochondriale Cytochrom c und Apoptose. Infolgedessen könnte Kaffeesäure hilfreich sein, um das Fortschreiten von PD zu verzögern oder zu stoppen [55].

Die wichtigsten in nativem Olivenöl enthaltenen Antioxidantien sind phenolische Produkte, und in Bezug auf die Menge ist die Klasse der Secoiridoide in Olivenöl am häufigsten [6]. Oleuropein und Ligstrosid sind zwei wichtige Secoiridoide, die in Olivenöl vorkommen und gegen Hydroxytyrosol und Tyrosol produziert werden können. Oleuropein verringerte die Rate von Superoxidanionen in Mitochondrien [56]. In gelösten Gehirnzellen von Mäusen verhinderte Hydroxytyrosol die Depolarisation des mitochondrialen Membranpotentials und reduzierte die Funktionen der mitochondrialen Komplexe I, II und IV. Tyrosol zeigte eine Abwehrfunktion gegenüber MPP plus in dopaminergen Neuronen [6]. Dementsprechend haben Polyphenole aus grünem und schwarzem Tee eine unglaublich starke antioxidative Radikalfängerwirkung auf Membranfragmente von Mitochondrien im Gehirn [18]. Tee-Polyphenole könnten Dopamin-Neuronen erhalten, indem sie DA-bedingte Schäden dramatisch unterdrücken, die DA-Oxidation hemmen, mit DA-Chinonen konjugieren, ROS abfangen und die antioxidativen Signalwege Nrf2-Keap1 und PGC-1 modulieren [57 ]. Im Einklang mit der Modulation von Nrf2 sorgte Pinocembrin, ein Flavonoid in Propolis, für mitochondriale und zelluläre Sicherheit, indem es ERK1/2 unterdrückte und Nrf2 abschwächte [58].

Curcumin, ein aus Curcuma longa gewonnenes Polyphenol, schützte die mitochondriale Funktion bei PD, indem es die Aktivität von MPP plus und ROS-Produktion in einem In-vivo- und In-vitro-Experiment blockierte [36,42,59] und Schäden an der mitochondrialen Membran bei PD verhinderte [18,19]. ,34]. Vanillin, ein phenolischer Aldehyd, der auf den genauen Mechanismus abzielt, reduzierte die Rotenon-induzierte ROS-Produktion und die mitochondriale Fehlfunktion in SH-SY5Y-Zellen [54]. Als eine weitere phenolische Verbindung spielte Luteolin, das aus dem reifen Samen von Perilla frutescens gewonnen wird, auch eine präventive Rolle bei der ROS-Produktion und hielt die Aktivität der Mitochondrien auf einem normalen Niveau [46,60]. Eine andere phenolische Verbindung, Epigallocatechingallat (EGCG), eine Art von Catechin, das aus grünem Tee gewonnen wird, hemmte die mitochondriale Fehlfunktion über die Stimulation des AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK)-Signalwegs [61].

Hesperidin, ein häufig in Zitrusfrüchten beobachtetes Flavonoidglykosid, zeigte in einem In-vivo-Experiment an Mäusen eine schützende Wirkung auf die Mitochondrien, indem es die mitochondrialen Komplexe I, IV und V modulierte [62]. Die chemischen Strukturen von Flavonoiden/phenolischen Verbindungen sind in Abbildung 2 dargestellt.

Daher wurde in mehreren Studien behauptet, dass Flavonoide und phenolische Verbindungen bei der Prävention/Behandlung von PD nützlich sein könnten, indem sie auf Mitochondrien und verwandte apoptotische/oxidative Mediatoren abzielen, darunter MMP, ROS, Nrf2/ARE, NO, JNK, p38MAPK, Bcl{{2} }/Bax-Verhältnis, PI3K/Akt, Kernfaktor Kappa-B (NF-κB), PGC-1 und die Aktivität der Komplexe I, II und IV.

4.2. Alkaloide und Mitochondrien bei PD

Alkaloide sind primäre sekundäre Pflanzenstoffe mit Stickstoffatomen, meist als Teil eines zyklischen Systems oder in Kombination. Diese Klasse von sekundären Pflanzenstoffen beeinflusst das soziale Leben, den wirtschaftlichen Status und die gesundheitlichen Aspekte des menschlichen Lebens bei verschiedenen Krankheiten, insbesondere PD [63,64]. Nikotin ist ein natürlich vorkommendes Alkaloid, das in den Wurzeln und Blättern von Nicotiana tabacum vorkommt. In kleineren Mengen ist es auch überwiegend in verschiedenen Arten der Nachtschattengewächse, wie Kartoffeln, Tomaten, Auberginen und Paprika, Chilis, vorhanden. Nikotin hemmt ETC von NADH zu Komplex I, blockiert die Wirkung der NADH-Ubichinon-Reduktase, was zu einer messbaren Verringerung der Sauerstoffaufnahme durch die Mitochondrien führt. Durch die Unterdrückung von Komplex I führte Nikotin zu einer geringeren Elektronenverarmung und folglich zu einer geringeren ROS-Erzeugung [65]. In einer anderen Studie störte Nikotin den mitochondrialen Apoptoseweg und schirmte Neuronen gegen Apoptose ab, die durch oxidativen Stress verursacht wurde [32]. Wie von Xie et al. angegeben, wurde Nikotin mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit, an Parkinson zu erkranken, in Verbindung gebracht. Nikotin unterdrückte MPP plus und Calcium-induzierte mitochondriale Schwellung mit hoher Amplitude und auch die Freisetzung von Cytochrom c aus intakten Mitochondrien in SH-SY5Y-Zellen. Ihre Ergebnisse zeigen, dass Nikotin eine rezeptorunabhängige neuroprotektive Wirkung während der Parkinson-Krankheit zeigte, indem es MPP plus , Calcium-induzierte mitochondriale und Cytochrom c abschwächte [66]. Ein anderer Bericht zeigte, dass Nikotin die mitochondriale Dynamik und die mitochondriale Zugehörigkeit von Mikrotubuli beeinflusste, die IP3-Rezeptor-Clusterbildung stark erhöhte und die Kommunikation zwischen Mitochondrien und endoplasmatischem Retikulum sowie eine erhöhte mitochondriale Biogenese in kultivierten Hippocampus-Neuronen erhöhte [67]. Nikotin hat auch in kleinen Dosen in vivo und in vitro Auswirkungen auf die Mitochondrien gezeigt, wodurch die mitochondriale Funktion im Ratten-ZNS aufrechterhalten wurde [68]. Gemäß diesen Erkenntnissen hemmte Nikotin die durch H2O2- induzierte Apoptose von Astrozyten über den mitochondrialen Weg durch Stimulierung von 7 nikotinischen Acetylcholinrezeptoren (7-nAChRs), und Astrozyten, die mit immunologischen Reaktionen in Verbindung gebracht wurden, sind mit PD assoziiert. Darüber hinaus könnte dies angesichts der Fähigkeit von 7-nAChRs, in Astrozyten exprimiert zu werden, ein potenzieller therapeutischer Ansatz für neurodegenerative Erkrankungen sein [69].

Koffein (1,3,7-Trimethylxanthin) ist ein natürlich vorkommendes Alkaloid, das in Kaffee-, Tee- und Kakaopflanzen vorkommt [70]. Koffein kann die ROS-Produktion blockieren und die Aktivität der Mitochondrien steigern. Es erhöht auch die mitochondriale Bildung durch Stimulierung von Nrf2-keap1 und PGC-1, die an der mitochondrialen Biogenese beteiligt sind, sowie durch miteinander verbundene antioxidative und entzündungshemmende Mechanismen. Darüber hinaus stellt Koffein Transkriptionsgene wieder her, die an verschiedenen Aktivitäten wie Zelltod, Zellzykluskontrolle, oxidativem Stress und der Expression von Genen im Zusammenhang mit der Mitochondrienfunktion beteiligt sind [70].

Berberin ist ein Isochinolin-Alkaloid, das in verschiedenen Heilpflanzen vorkommt, insbesondere in solchen der Gattung Berberis [71]. In Tiermodellen von Parkinson hat sich gezeigt, dass Berberin neuroprotektive Eigenschaften hat. Zu diesem Zweck untersuchten die Forscher die subzelluläre Lokalisation und die Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke (BBB) ​​von Berberin in einem Zellmodell von PD und einem Zebrafisch-PD-Modell unter Verwendung eines fluoreszenzmarkierten Berberinderivats [72,73]. In ihrer Studie zeigte das Derivat von Berberin seine Anti-PD-Wirkung, indem es leicht die BBB passierte. Laut einer subzellulären Lokalisierungsanalyse reicherte es sich auch schnell und präzise in den Mitochondrien von PC12-Zellen an. Darüber hinaus schützt es vor 6-OHDA-induziertem Zelltod, lindert MPTP-induziertes PD-ähnliches Verhalten und erhöht den dopaminergen Neuronenverlust im Gehirn von PD-betroffenen Zebrafischen [72].

Embelin ist ein natürliches Pflanzenprodukt, das in den Früchten von Lysimachia punctata (Primulaceae) und Embelia ribes Burm (Myrsinaceae) entdeckt wurde [74]. Die Ergebnisse zeigen, dass konservierte N27-dopaminerge Zellen aus MPP plus -induziertem oxidativen Stress und Apoptose beginnen. Mit Embelin behandelte Zellen wiesen höhere Werte von pAMPK, SIRT1 und PGC1 auf, was auf eine verbesserte mitochondriale Biogenese hinweist. Darüber hinaus bot Embelin in vivo Schutz vor MPTP-induzierten Abnahmen des striatalen Dopamins und des mitochondrialen Biogenese-Signalwegs [75].

Isorhynchophyllin ist ein bedeutendes tetrazyklisches Oxindol-Alkaloid, das aus dem chinesischen Kräuterheilmittel Uncaria rhynchophylla identifiziert wurde und seit Generationen in Ostasien zur Linderung neurologischer Störungen verwendet wird [76]. Die Forschung ergab, dass Isorhynchophyllin den durch MPP plus induzierten apoptotischen Zelltod in PC12-Zellen erheblich verringerte und die durch MPP plus induzierten Stressreaktionen des endoplasmatischen Retikulums massiv verringerte, die beide am dopaminergen neuronalen Tod bei PD beteiligt sind [77]. In einer anderen Studie wurde gezeigt, dass ein einzigartiges Alkaloid Leonin, das aus Herba Leonuri (einer traditionellen chinesischen Medizin) gewonnen wird, eine schützende Wirkung auf die Mitochondrien bei Parkinson hat und oxidativen Stress blockiert [78].

Die oben genannten Studien implizierten die mögliche Anwendung von Alkaloiden bei der Ausrichtung auf Mitochondrien zur Vorbeugung und Behandlung von PD. Dementsprechend modulieren Alkaloide mehrere Signalwege/Mediatoren, einschließlich ROS, Nrf2-keap1, PGC-1 , pAMPK, 7-nAChRs und SIRT1.

4.3. Terpene und Mitochondrien bei PD

Terpene sind eine Klasse von pflanzlichen Sekundärmetaboliten, die neuroprotektive Wirkungen besitzen, indem sie mitochondrien-assoziierte Signalwege regulieren. Terpene/Terpenoide bestehen aus Isopreneinheiten oder modifizierten Strukturen. Basierend auf den Isopren-Einheitsnummern in ihrer Molekülstruktur werden Terpene/Terpenoide in Monoterpene, Sesquiterpene, Diterpene, Triterpene und Tetraterpene eingeteilt [79].

Carotinoide sind in den photosynthetischen Pigmenten von Pflanzen reichlich vorhanden und ihre molekulare Zusammensetzung sind Tetraterpene (ein 8--Isopren-Polymer). Lycopin, ein natürliches Carotinoid, verbesserte die Fähigkeit der mitochondrialen Strukturmembran und die ATP-Verhältnisse, während es Bax hemmte, und die damit verbundene Abnahme der Bcl-2-Spiegel bot Schutz vor Entzündungen und oxidativem Stress in neuronalen Zellen [32]. In einer anderen Studie reduzierte die Behandlung mit Lycopin die mitochondriale Depolarisation und die Freisetzung von Cytochrom c in Neuronen, was darauf hindeutet, dass die Integrität der mitochondrialen Membran erhalten blieb [80]. Darüber hinaus reduzierte Lycopin die durch MPP plus induzierte mitochondriale ROS-Erzeugung sowie mitochondriale morphologische Veränderungen. In ihrer Studie unterdrückte Lycopin die durch MPP plus induzierte Öffnung der Pore des mitochondrialen Permeabilitätsübergangs (MPT). Die vorbeugenden Vorteile von Lycopin gegenüber MPP plus -induzierter Zytotoxizität könnten auf seiner Beteiligung an der Steigerung der mitochondrialen Aktivität beruhen. Diese Ergebnisse implizieren, dass Lycopin ein nützlicher therapeutischer Ansatz für PD sein könnte [81].

Kauret al. berichteten auch, dass Lycopin die Freisetzung von Cytochrom C aus Mitochondrien hemmte. Die Ergebnisse unterstützen das therapeutische Potenzial von Lycopin-Ergänzungen bei Rotenon-induzierter Parkinson, die positive Wirkungen bei neurodegenerativen Erkrankungen durch Modulation von oxidativem Stress zeigten [82]. Astaxanthin, ein Carotinoid mit Ketostruktur in der Mikroalge Haematococcus Pluvialis, verhinderte mitochondriale Fehlfunktionen und modulierte die Produktion von ROS in einem In-vivo- und In-vitro-Experiment [83]. Der Docosahexaensäure-acylierte Astaxanthinester hemmte das Fortschreiten von PD in einem MPTP-induzierten Mausmodell erheblich. Es zeigte eine potenzielle Rolle bei der Regulierung des dopaminergen Neuronentods im Gehirn über den mitochondrienvermittelten Weg sowie über die JNK- und p38MAPK-Signalwege [84].

In SH-SY5Y-Zellen verteidigt ein pentazyklisches Triterpenoid namens Asiatische Säure Zellschäden und mitochondriale Fehlfunktionen, die durch H2O2 oder Rotenon verursacht werden. Der Rotenon-induzierte Anstieg der spannungsabhängigen Anionenkanal- und Mitochondrienmembran-Potentialdispersion wurde durch Asiatsäure blockiert. Zusätzlich verringerte asiatische Säure für die Stabilität der Mitochondrienmembran die Bax-Produktion und erhöhte den Bcl-xL-Spiegel [85]. In einem Rotenon-induzierten Zellmodell rettete asiatische Säure Mitochondrien vor oxidativen Schäden und Apoptose. Asiatische Säure erhöhte auch MMP in einem isolierten Mitochondrienmodell, wodurch die Membranintegrität und die ATP-Erzeugung erhalten blieben. Die Ergebnisse zeigen, dass Mitochondrien bei PD essentiell sind und eine asiatische Säure eine vielversprechende Option für die PD-Prävention und -Behandlung ist [86].

Andrographolid, ein Diterpenoidlacton, zeigte eine schützende Wirkung auf die Mitochondrien, indem es die ROS-Produktion blockierte und die mitochondriale Fehlfunktion modulierte, indem es den ATP-Spiegel sowohl in In-vivo- als auch in In-vitro-Modellen ausgleichte. Andrographolid verstärkte auch die Deletion depolarisierter Mitochondrien über einen Parkin-abhängigen Signalweg [87]. Bei MPTP-exponierten Mäusen linderte die Behandlung mit Andrographolid Verhaltensstörungen und verringerte den Verlust dopaminerger Neuronen sowie den Rotenon-induzierten Zelltod in vitro. Während der PD verhinderte Andrographolid eine übermäßige mitochondriale Spaltung und neuronale Schäden [88].

Carnosinsäure, ein Diterpen in Rosmarin, stimulierte das Mitochondrien-Fusionsprotein, Mitofusin 1 und 2 (MFN1 und MFN2) und Optikusatrophie 1 (OPA1). Es blockierte auch das Spaltprotein Dynamin-Related Protein 1 (DRP1). Darüber hinaus aktivierte Parkin den IKK/NF-κB-Weg und erhöhte die OPA1-Proteinproduktion durch Carnosinsäure [89]. In dieser Linie reduzierte Carnosinsäure die negativen Auswirkungen des Paraquat-Modells von PD auf die mitochondriale Aktivität, während die Bildung von ROS/reaktiven Stickstoffspezies (RNS) reduziert wurde. Folglich stimulierte Carnosinsäure Nrf2 in SH-SY5Y-Zellen durch Modulation des PI3K/Akt-Signalwegs, was zu höheren antioxidativen Enzymen führte [90]. In SH-SY5Y-Zellen war nach Behandlung mit 6-OHDA die MMP gestört, das Protein des spannungsabhängigen Anionenkanals 1 (VDAC1) blockiert und das zytosolische Cytochrom c erhöht; Carnosinsäure verhinderte jedoch solche Effekte. Durch Stimulierung der PINK1/Parkin-vermittelten Mitophagie scheint Carnosinsäure die Neurotoxizität von 6-OHDA abzuschwächen [91]. Infolgedessen könnte Carnosinsäure als neuroprotektives Medikament zur Behandlung von Parkinson über mitochondrienassoziierte Wege betrachtet werden.

Es wurde gezeigt, dass Boswelliasäuren, eine Gruppe pentazyklischer Triterpene aus der Gattung Boswellia, Rotenon-induzierte mitochondriale Fehlfunktionen reduzieren, indem sie den Interleukin (IL)-6/Signalwandler und Aktivator der Transkription hemmen-3 (STAT3 )/NF-κB-Signalwege [92]. Qualsäure ist ein Triterpen, das in medizinischen Pflanzen vorkommt, einschließlich Rosa rugosa und Potentilla Chinensis, das die intrazelluläre Aggregation von ROS und das durch MPP plus induzierte Bax/Bcl-2-Verhältnis in SH-SY5Y-Zellen signifikant unterdrückte. Dieser Effekt wurde hauptsächlich durch die Stimulation des PI3K/Akt/GSK-3-Signalwegs ausgeübt. Ihre Ergebnisse zeigen, dass Torments Acid ein möglicher Anwärter für mehr präklinische Forschung in Bezug auf die Prävention und Behandlung von PD sein könnte [93].

Catalpol, ein aus der Wurzel von Rehmannia glutinosa Libosch extrahiertes Iridoid-Glucosid, reduzierte die mitochondriale Fehlfunktion, indem es die ATP-Produktion verringerte und den MPP-Plus-Spiegel erhöhte. Es reduzierte auch den Kalziumeintrag der neuronalen Zellen, den ROS-Aufbau und die MPT-Poren [94,95].

Unter den anderen Terpenoiden könnten Ginsenoside-Rg1, ein Triterpenoid mit einer führenden Rolle bei der Wirksamkeit von Ginseng, in einem In-vivo-Experiment eine vorbeugende Wirkung auf oxidativen Stress gegen mitochondriale Fehlfunktionen haben [96,97]. Ginseng, die Wurzel der Panax-Arten (Araliaceae), ist eine traditionelle chinesische Kräutermedizin und in der heutigen Zeit eine weit verbreitete und hochgenutzte Naturmedizin. Ginsenoside sind die wichtigsten pharmakologisch aktiven Komponenten in Ginseng und sie werden mit den meisten Wirkungen von Ginseng in Verbindung gebracht [98]. Es wurde gezeigt, dass Ginsenoside-Rg1 (G-Rg1) therapeutische Vorteile bei geringerer In-vitro- und In-vivo-Toxizität besitzen. Es hilft auch bei verschiedenen neurologischen Erkrankungen, insbesondere bei fortschreitenden neurodegenerativen Erkrankungen wie PD [99]. Solche Wirkungen von Ginsenosiden-Rg1 umfassen die Verstärkung der entzündungshemmenden, antioxidativen und antiapoptotischen Rolle. Es hat auch das Potenzial gezeigt, Exzitotoxizität und Ca2 plus übermäßigen Einstrom in Neuronen zu unterdrücken, zelluläre ATP-Konzentrationen aufrechtzuerhalten und die neuronale strukturelle Integrität zu schützen. Überschüssiges Wasserstoffperoxid und andere ROS, die durch hochreaktive Eisenkonzentrationen produziert werden, können zu einer Fehlfunktion der Mitochondrien und einem erhöhten Dopaminstoffwechsel führen. Ginsenoside-Rg1 (G-Rg1) reduzierten die Anzahl von Eisen-färbenden Zellen im SN von MPTP-behandelten Mäusen [96]. Es wurde auch entdeckt, dass Ginsenosid Rb1 (bei 10 M) das Zellüberleben im Vergleich zu Kontrollen erheblich verbesserte, indem es MMP wiedererlangte und Ca2 plus Übereinstrom in die Mitochondrien verringerte, was zu einer Erhöhung der von Mitochondrien produzierten Energie in primär kultivierten dopaminergen Mausneuronen führte. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Ginsenosid Re bestimmte Mängel des mitochondrialen Komplexes IV in PINK1-null-dopaminergen Zelllinien repariert und ausgleicht, indem es die Expressionsniveaus der Chaperone LRPPRC, Hsp90 und Hsp60 durch die Wiederherstellung einer optimalen NO-Signalübertragung erhöht. Notoginsenosid R2 (NGR2), ein aus P. notoginseng isoliertes Notoginsenosid, reduzierte den mitochondrialen Tod in SH-SY5Y-Zellen über die MEK1/2-ERK1/2-Signalwege und unterdrückte 6-OHDA-induzierten oxidativen Stress. Der Wasserextrakt der P.-ginseng-Wurzel hemmte auch den Zelltod in mit MPP plus behandelten SH-SY5Y-Zellen, indem er die übermäßige ROS-Synthese reduzierte und den mitochondrienabhängigen apoptotischen Weg hemmte, wie durch ein reduziertes Bax/Bcl-2-Verhältnis, Cytochrom, angezeigt wird c-Release und Caspase-3-Aktivität [100]. Die chemischen Strukturen von Alkaloiden/Terpenoiden sind in Abbildung 3 dargestellt.

Insgesamt zeigten Terpene/Terpenoide vielversprechende Anti-PD-Wirkungen, indem sie auf Mitochondrien abzielten und dadurch die Komplex-I-III-Aktivität, PINK1/Parkin, ROS, Bax, JNK/p38MAPK, IKK/NF-κB, VDAC1, PI3K/Akt/GSK{{ 6}} und IL-6/STAT3/NF-κB. Tabelle 1 zeigt die modulierenden Wirkungen von pflanzlichen Sekundärmetaboliten auf Mitochondrien und miteinander verbundene Mediatoren zur Prävention/Behandlung von Parkinson.

5. Schlussfolgerungen

Mitochondrien sind vielversprechende Ziele bei der Bekämpfung mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen, insbesondere der Parkinson-Krankheit. Da die Komplexe/Enzyme der Mitochondrien und miteinander verbundene oxidative/apoptotische Mediatoren eine entscheidende Rolle bei Parkinson spielen, könnte die Bereitstellung von Multi-Target-Therapien gegen diese Krankheit neue Wege zur Suche nach vielversprechenden Behandlungen eröffnen. Pflanzliche Sekundärmetaboliten sind Multi-Target-Wirkstoffe bei der Bekämpfung der Neurodegeneration, die entzündungshemmende, antiapoptotische und antioxidative Wirkungen entfalten. Das Potenzial von Phytochemikalien bei einem gleichzeitigen Angriff auf Mitochondrien und miteinander verbundene Mediatoren könnte den Weg für die Behandlung von PD ebnen. In dieser Zeile ist die Aktivität der Komplexe IV, MIMP. PINK1/parkin, ROS. KEIN Bc-2/Bax-Verhältnis, PGC-1, pAMPK, -nAChRs und SIRT1, Nrf2/ARE, INK/p38MAPK, IKK/NF-KB, PI3K/Akt/GSK-3 , VDACl und STAT3/NF-kB werden durch Phytochemikalien moduliert, die durch die Mitochondrien zur Behandlung/Prävention von PD gelangen (Abbildung 4).

Trotz ihrer Wirksamkeit leiden Phytochemikalien unter schlechter Bioverfügbarkeit, Instabilität/Löslichkeit/Selektivität, schnellem Metabolismus und Clearance, was ihre Plasmakonzentration und therapeutischen Anwendungen bei PD einschränkt. Daher könnte die Untersuchung geeigneter Abgabesysteme (z. B. Nanopartikel, Mizellen, Liposomen und feste Lipid-Nanopartikel) für Phytochemikalien den Einschränkungen ihrer Anwendungen bei der Bekämpfung von Parkinson entgegenwirken, indem sie die zelluläre Aufnahme, Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit und Spezifität von neuroprotektiven Pflanzen- abgeleiteten Sekundärmetaboliten [79].

Abbildung 4. Phytochemikalien nutzen mehrere Mechanismen bei der Behandlung von PD, die die Mitochondrien passieren. Trotz ihrer Wirksamkeit leiden Phytochemikalien unter schlechter Bioverfügbarkeit, Instabilität/Löslichkeit/Selektivität, schnellem Metabolismus und Clearance, was ihre Plasmakonzentration und therapeutischen Anwendungen bei PD einschränkt. Daher könnte die Untersuchung geeigneter Abgabesysteme (z. B. Nanopartikel, Mizellen, Liposomen und feste Lipid-Nanopartikel) für Phytochemikalien den Einschränkungen in ihren Anwendungen bei der Bekämpfung von Parkinson entgegenwirken, indem die zelluläre Aufnahme, Bioverfügbarkeit, Wirksamkeit und Spezifität von neuroprotektiven Pflanzen gewonnen wird Sekundärmetaboliten [79]. Die vorliegende Studie hebt das Potenzial von Phenolverbindungen, Alkaloiden, Terpenoiden und verschiedenen sekundären Pflanzenstoffen bei der Bekämpfung von PD hervor, die durch Mitochondrien-assoziierte Wege gehen. Zukünftige Berichte sollten zusätzliche vorklinische Studien umfassen, um die kritische Ausrichtung auf Mitochondrien bei Parkinson aufzuzeigen, gefolgt von gut kontrollierten klinischen Studien zur Bewertung von Phytochemikalien als wirksame Behandlungen. Darüber hinaus wäre es von großer Bedeutung, die direkte Rolle der Mitochondrien und die damit verbundenen vorteilhaften Wirkungen pflanzlicher Sekundärmetaboliten bei den präklinischen und klinischen Anzeichen von PD aufzudecken. Solche Berichte werden das Potenzial von Phytochemikalien bei der Prävention, dem Management und der Behandlung von Parkinson weiter hervorheben.