TEIL 1 Vorbereitung und Bewertung der transdermalen Verabreichung von Cistanche Tubulosa-Phenylethanoidglykosiden auf Mikroemulsionsbasis

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

JIANHUA YANG1*, HUANHUAN XU1-3*, & et al.

Abstrakt.

Das Hauptziel der vorliegenden Studie war die Entwicklung einer neuartigen Mikroemulsionsformulierung (ME).Phenylethanoidglycosid aus Cistanche(PG) zur Verwendung in Hautaufhellern und Sonnenschutzmitteln. Die Ölphase wurde auf der Grundlage der Wirkstofflöslichkeit ausgewählt, während das Tensid und das Cotensid auf der Grundlage ihrer Solubilisierungskapazität und der Effizienz, mit der sie MEs bildeten, gescreent und ausgewählt wurden. Pseudo-ternäre Phasendiagramme wurden erstellt, um ME-Regionen zu bewerten, und fünf Formulierungen von Öl-in-Wasser-MEs wurden als Vehikel ausgewählt. In-vitro-Hautpermeationsexperimente wurden durchgeführt, um die ME-Formulierung zu optimieren und ihre Permeabilität im Vergleich zu der von Kochsalzlösung zu bewerten. Die physikalisch-chemischen Eigenschaften der optimierten ME und die Permeationsfähigkeit von PG(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche) die von diesem ME geliefert wurden, wurden ebenfalls untersucht. Die optimierte ME-Formulierung bestand aus Isopropylmyristat (7 Prozent, w/w), Cremorphor EL (21 Prozent, w/w), Propylenglykol (7 Prozent, w/w) und Wasser (65 Prozent, w/w). Die kumulierte Menge an PG(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche) die durch die herausgeschnittene Mäusehaut drang, wenn es von ME getragen wurde, war etwa 1,68-mal so hoch wie diejenige, wenn PG nur von Kochsalzlösung getragen wurde. Die kumulative Menge von PG in der Mikroemulsion (4149,650±37,3 µg·cm-2) war signifikant größer als die von PG in der Kochsalzlösung (2288,63±20,9 µg· cm-2 ). Darüber hinaus zeigte der Permeabilitätskoeffizient an, dass die optimierte Mikroemulsion ein effizienterer Träger für die transdermale Verabreichung von PG war als die Kontrolllösung (8,87 ± 0,49 cm/hx 10-3 gegenüber 5,41 ± 0,12 cm/hx 10-3). Insgesamt war die Permeationsfähigkeit von ME‑getragenem PG im Vergleich zu Kochsalzlösung signifikant erhöht.

Zistanche

Einführung

Herba cistanche,ein kräftigendes Kraut, das häufig in Wüstenregionen verbreitet ist, wurde häufig in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet. Bis heute wurden mehrere Studien durchgeführt, um seine biopharmazeutischen Eigenschaften zu untersuchen, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses, der sexuellen Potenz, des Abfangens freier Radikale und der Anti-Aging-Aktivität (1). Der Hauptbestandteil von H. cistanche istPhenylethanoidglykosid (PG). Frühere Studien haben gezeigt, dass PG die Aktivität von Tyrosinase hemmt, dem geschwindigkeitsbegrenzenden Enzym für die Synthese von Melanin im menschlichen Körper (2). Außerdem PG(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche) wurde berichtet, dass es für das Abfangen von 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl-Radikalen (3) und den Schutz von Keratinozyten vor ultravioletter (UV) Strahlung verantwortlich ist. Daher kann diese Komponente ein Potenzial zur Depigmentierung der Haut haben. Topische Medikation wurde üblicherweise in kosmetischen Bereichen verwendet, wobei das Medikament direkt auf die Körperoberfläche abgegeben wurde (4). Mikroemulsionen (ME) sind ein neuartiges Arzneimittelabgabesystem, das herkömmlicherweise aus Öl-, Tensid-, Cotensid- und wässrigen Phasen besteht (5) und von denen berichtet wurde, dass sie die Rate und Absorption von lipophilen Arzneimitteln verbessern (6). Darüber hinaus wird erwartet, dass es aufgrund seiner zufriedenstellenden Löslichkeit, geringen Hautreizung und hohen Permeabilität bei der topischen Arzneimittelabgabe verwendet wird (7,8). Nach unserem besten Wissen wurden nur wenige Studien durchgeführt, in denen PG über topische Medikamente unter Verwendung von Mikroemulsionen verabreicht wurde. In der vorliegenden Studie wurde ein Öl-in-Wasser (O/W)-Nanoemulsionsabgabesystem für die transdermale Verabreichung etabliert und PG wurde in die Nanoemulsion eingearbeitet (9,10). In der Zwischenzeit wurden die Herstellung und Charakterisierung der PG-basierten Nanoemulsion durchgeführt, indem die transdermale Freisetzung in vitro untersucht wurde.

Materialien und Methoden Reagenzien.

Cremorphor EL und Isopropylmyristat (IPM) wurden von Sigma Aldrich gekauft; Merck Millipore (Darmstadt, Deutschland). Ethanol, Ölsäure (OA) und Tween-80 wurden von Guangcheng Chemical Reagent Co., Ltd. (Tianjin, China) bezogen. Ethyloleat wurde von Shanghai Chemical Reagent Co., Ltd. (Shanghai, China) bezogen. Alle verwendeten Chemikalien und Lösungsmittel waren von analytischer Reagenzqualität. Vorbereitung und Bewertung der transdermalen Verabreichung von Cistanche tubulosa-Phenylethanoidglykosiden auf Mikroemulsionsbasis JIANHUA YANG1*, HUAN HUAN XU1-3*, SHANSHAN WU2, BOWIE JU2, DANDAN ZHU2, YAO YAN1, MEI WANG2 und JUMPING HU{{9} } Abteilung für Pharmazie, das erste angeschlossene Krankenhaus; 2 Department of Natural Medicines, College of Pharmacy, Xinjiang Medical University, Urumqi, Xinjiang 830011; 3 Department of Pharmacy, Kanghua Hospital, Dongguan, Guangdong 523003, VR China Eingegangen am 2. Dezember 2015; Akzeptiert am 29. November 2016, DOI: 10.3892/MMR.2017.6147 Korrespondenz an: Dr. Junping Hu, Department of Natural Medicines, College of Pharmacy, Xinjiang Medical University, 393 Xinyi Road, Urumqi, Xinjiang 830011, VR China E-Mail: hujp0551 @yeah.net * Gleiche Beiträge geleistet Schlüsselwörter: Phenylethanoidglykosid, Mikroemulsion, transdermale Verabreichung, Hautaufheller, Sonnenschutz Yang et al.: ME-BASIERTE PG FÜR KOSMETISCHE ANWENDUNG 1110 Zubereitung von PhGs. PhG(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche) wurde wie routinemäßig beschrieben hergestellt (11).

Die luftgetrocknetC. tubulosawurde mit Strom versorgt und durch Perkolation mit 80 Prozent EtOH extrahiert. Das Perkolat wurde unter Druck verdampft, gefolgt von einer Filtration der Restflüssigkeit. Das Filtrat wurde konzentriert und auf einer SP-825-Säule mit makroporösem Harz unter Verwendung von 0, 30, 50, 70 und 90 % EtOH in Wasser als Elutionsmittel chromatographiert. Die 30-50 Prozent EtOH-Elutionsmittel wurden konzentriert und getrocknet, um eine PhG-reiche Fraktion zu erhalten. UV-Spektrophotometrie zeigte den Inhalt des PhG an(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche) lag bei 87,6 Prozent. Screening von Ölen, Tensiden und Cotensiden auf ME. Es wurden Löslichkeitstests durchgeführt, um geeignete Komponenten für die Herstellung einer ME-Formulierung mit einer hohen Wirkstoffbeladungskapazität auszuwählen. Bei diesem Verfahren wurde eine überschüssige Menge an PG in 4 ml jedes der folgenden Reagenzien gegeben: IPM, flüssiges Paraffin, OA, Cremophor EL, Tween‑80, absolutes Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und PEG400 , beziehungsweise. Anschließend wurde die resultierende Mischung bei 37°C für 72 h reziprok geschüttelt, gefolgt von einer Zentrifugation bei 12.830 xg für 10 min. Anschließend wurde das Pellet in Methanol resuspendiert und der PG mittels UV-Spektrophotometrie bei 333 nm bestimmt. Als Blindkontrolle dienten entsprechend verdünnte Lösungen von Ölen, Tensiden und Cosolventien in Methanol. Konstruktion des Phasendiagramms. Um einen Konzentrationsbereich von Komponenten für die bestehende Mikroemulsionsgrenze zu erhalten, wurden pseudoternäre Phasendiagramme unter Verwendung eines Wassertitrationsverfahrens wie zuvor beschrieben (12) erstellt. Dreiphasendiagramme wurden mit 1:3-, 1:1- und 3:1-Gewichtsverhältnissen von Tensid zu Cotensid hergestellt. Die Ölphase und die Tensidmischung wurden dann in den Gewichtsverhältnissen 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2 und 9:1 gemischt . Die Mischung aus Öl und Tensid wurde homogen vermischt und tropfenweise mit gereinigtem Wasser unter magnetischem Rühren (300 U/min) bei Raumtemperatur verdünnt, bis transparentes ME erhalten wurde. Die Konzentration der Komponenten wurde aufgezeichnet, um das pseudoternäre Phasendiagramm zu vervollständigen. Basierend auf diesen Diagrammen wurden die geeigneten Materialkonzentrationen für die Herstellung von ME auf PG-Basis ausgewählt. Herstellung von ME und der wässrigen Lösung von PG. Insgesamt 5 MEs (ME1-5) wurden gemäß den Phasendiagrammen mit einem Tensid:Cotensid-Gewichtsverhältnis von 3:1 (Tabelle I) ausgewählt. Mikroemulsionssysteme wurden durch Mischen von Öl mit der Mischung aus Tensid und Cotensid hergestellt, und Wasser wurde unter magnetischem Rühren (300 U/min) bei 37 °C genau in die Ölphasen gegeben. Die Systeme wurden unter Verwendung von 30-minütigem leichtem Rühren mit Magneten äquilibriert, gefolgt von Auflösen der geeigneten Menge an PG unter Ultraschallbehandlung. Die wässrige Lösung wurde mit dem gleichen PG-Gehalt, gelöst in gereinigtem Wasser, hergestellt. Charakterisierung der Mikroemulsion. Die durchschnittliche Tröpfchengröße und der Polydispersitätsindex von MEs wurden durch Photonenkorrelationsspektroskopie (Malvern Instruments, Ltd., Malvern, UK) bewertet. Alle Proben wurden mit Wasser im Verhältnis 1:5 verdünnt und durch einen 0,22-µm-Filter filtriert. Der Test wurde in einer Thermostatkammer bei 25 °C dreifach durchgeführt. Die Morphologie von PG-Mikroemulsionen wurde unter Verwendung von Transmissionselektronenmikroskopie (JEM-100CXII; JEOL Ltd., Tokyo, Japan) beobachtet. Kurz gesagt, ein Tropfen der verdünnten Probe wurde auf ein filmbeschichtetes Kupfergitter aufgetragen, gefolgt von einer Färbung mit einem Tropfen einer 2-prozentigen wässrigen Phosphorwolframsäurelösung.

Die durchschnittlichen Tröpfchendurchmesser der Mikroemulsionen wurden durch ein Photonenkorrelationsspektroskopie-Instrument (BI{{0}}SM; Brookhaven Instruments Corporation, Holtsville, NY, USA) bei Raumtemperatur bestimmt. Die Viskosität der ME-Vehikel wurde bei 25 °C unter Verwendung des digitalen Viskosimeters NDJ-8S (Shanghai Precision and Scientific Instrument Co., Ltd., Shanghai, China) mit einer Nr. 1 Rotor auf 60 U/min eingestellt. pH-Bestimmung. Die pH-Werte der MEs wurden bei 25˚C mit dem Phs‑3C Digital Acidimeter (Shanghai REX Instruments Factory, Shanghai, China) bestimmt. Die Brechungsindizes wurden mit einem thermostatischen Abbe-Refraktometer (Optical Instrument Factory, Shanghai, China) gemessen. Vorbereitung von Hautgeweben. Männliche Kunming-Mäuse mit einem Gewicht von 20 g wurden vom Experimental Animal Center der Xinjiang Medical University (Xinjiang, China) gekauft. 10 Mäuse (6 Wochen alt) wurden 1 Woche lang bei einem Zyklus von 12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit bei Raumtemperatur (24 ± 2 °C) und einer Luftfeuchtigkeit von 50 ± 15 Prozent einer adaptiven Fütterung unterzogen. Alle Tiere hatten Zugang zu einer Standardnahrung und Wasser. Die Haare wurden mit einer elektrischen Haarschneidemaschine entfernt. Nach einer abschließenden Anästhesie mit Chloralhydrat (10 Prozent) durch subkutane Injektion wurde Hautgewebe aus der Bauchregion herausgeschnitten und das subkutane Fett- und Bindegewebe entfernt. Die Gewebe wurden über Nacht bei 4 °C in einen Kühlschrank gestellt. Die Studienprotokolle wurden von der Ethikkommission der Xinjiang Medical University (Xinjiang, China) genehmigt. In-vitro-Permeationsstudie. Permeationsexperimente wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt (12). Die herausgeschnittene Haut wurde zwischen die Spender- und die Empfängerkammer einer vertikalen Diffusionszelle mit einer effektiven Diffusionsfläche von 2,8 cm² geklemmt. Die Aufnahmekammer wurde mit frischer, normaler Kochsalzlösung gefüllt. Die Diffusionszelle wurde unter Verwendung eines umlaufenden Wasserbades auf 37 °C gehalten und die Lösung in den Rezeptorkammern wurde kontinuierlich mit 200 U/min gerührt. Danach wurde die Testformulierung (1,0 ml) vorsichtig in die Spenderkammer gegeben. Anschließend wurden 3 ml der Lösung in der Aufnahmekammer entfernt und in vorbestimmten Intervallen (0, 2, 4, 6, 8, 10 und 24 h) durch ein gleiches Volumen frischer normaler Kochsalzlösung ersetzt. Die aus der Aufnahmekammer erhaltene Probe wurde zur Bestimmung von PG verwendet(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche)mittels UV-Spektroskopie bei einer Wellenlänge von 333 nm bestimmt. Die kumulative Menge an PG, die durch die herausgeschnittene Maushaut permeierte, wurde gemäß der folgenden Formel berechnet:

Wobei Qn die akkumulierte Menge zu einem gegebenen Zeitpunkt t war, Cn die Wirkstoffkonzentration der Aufnahmelösung zu jeder Probenahmezeit, Ci die Wirkstoffkonzentration der Probe, S die effektive Diffusionsfläche (S{{0) }}.8 cm2) und V0 und Vi sind die Volumina der Empfängerlösung bzw. der Probe. Die kumulative Menge (Qn) von PG(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche)permeiert wurde als Funktion der Zeit (t) für jede Formulierung aufgetragen. Die Permeationsrate von PG im stationären Zustand (Jss, ug/cm-2/h-1) durch die Maushaut wurde aus der Steigung des linearen Teils der Diagramme von Qn gegenüber der Zeit berechnet. Der Permeabilitätskoeffizient (Kp, cm/h) wurde nach folgender Formel berechnet:

Wobei Kp der Permeabilitätskoeffizient ist, Jss der im stationären Zustand berechnete Ausfluss ist und C0 die Arzneimittelkonzentration darstellt, die im Vehikel konstant blieb. Hautretentionsstudie. Die folgenden Abschnitte beschreiben detailliert den Vergleich des Ex-vivo-Permeationsverhaltens, der kumulativen Menge, der Permeationsrate, des Permeabilitätskoeffizienten und der Hautretentionseigenschaften zwischen optimierten ME-Formulierungen (PG-Gehalt, 2 Prozent, w/w) und der wässrigen Lösung. Am Ende des Permeationsversuchs wurde der Restarzneistoffgehalt in der Haut mit einem Homogenisierungsverfahren bestimmt. Nach dem Waschen mit normaler Salzlösung wurde die Haut in kleine Schnitte geschnitten und in ein Glasröhrchen gegeben, das 3 ml Methanol in einem Eisbad enthielt. Die Probe wurde mit einer Drehzahl von 12 {10}} U/min homogenisiert. U/min für 2 min und dann bei 12.830 xg horizontal für 30 min bei 25 °C zentrifugiert. Der Überstand wurde durch einen mikroporösen Filter (0,45 &mgr;m) und das PG geleitet(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche)Die Konzentrationen im Überstand wurden durch UV-Spektroskopie bei einer Wellenlänge von 333 nm bestimmt. Stabilitätsstudie. Die physikalische Stabilität von PG-beladenem ME wurde mittels Klarheit, Partikelgrößenanalyse und Phasentrennung untersucht, die bei 2-8 °C und bei Raumtemperatur für 3 Monate beobachtet wurde. Die Zentrifugation wurde bei 12.830 xg für 30 min bei 25 °C durchgeführt, um die physikalische Stabilität von ME zu beurteilen. Phasentrennung und Konzentration von PG wurden monatlich untersucht, um die optimale Lagertemperatur zu beurteilen. Die chemische Stabilität wurde an mit Arzneimitteln beladenen Formulierungen bewertet, die bei 2-8 °C und Raumtemperatur gelagert wurden, wobei der PG-Gehalt durch UV-Spektrophotometrie bei 333 nm bestimmt wurde. Hautempfindlichkeitstest. Hautempfindlichkeitstests wurden an Kaninchen (mit einem Gewicht von 2,02,5 kg) durchgeführt, um das Reizpotential der topischen Anwendung der entwickelten Formulierung, wie zuvor beschrieben, zu bewerten (13). Neun Holland-Kaninchen (16 Wochen alt; Gewicht 2,0-2,5 kg; 5 Männchen und 4 Weibchen) wurden vom Experimental Animal Center der Xinjiang Medical University bezogen. Die Tiere wurden 1 Woche lang bei einem Zyklus von 12 Stunden Licht/12 Stunden Dunkelheit bei Raumtemperatur (24 ± 2 °C) und einer Luftfeuchtigkeit von 50 ± 15 Prozent einer adaptiven Fütterung unterzogen. Alle Tiere hatten Zugang zu einer Standardnahrung und Wasser. Für das Opfer wurde eine Luftembolie verwendet. Die in der vorliegenden Studie verwendeten Protokolle wurden von der Ethikkommission der Xinjiang Medical University (Xinjiang, China) genehmigt. Die Haare auf dem Rücken wurden ~24 h vor der Verabreichung der ME-Formulierungen entfernt. Die Tiere wurden in die folgenden Gruppen eingeteilt: Eine optimierte ME-Gruppe (n=3) mit topischer Verabreichung von optimiertem ME, das 2 Prozent (w/w) PG enthielt; eine PG-Salzlösungsgruppe (n=3) mit topischer Verabreichung einer Kochsalzlösung mit 2 Prozent (w/w) PG; und Kontroll-Kochsalzlösungsgruppe (n=3), vorbehaltlich der topischen Verabreichung von normaler Kochsalzlösung. Die Verabreichung wurde zweimal täglich für 5 Tage durchgeführt. Die Tiere wurden auf Anzeichen von Juckreiz oder Hautveränderungen einschließlich Erythem, Papel, Schuppenbildung und Trockenheit beobachtet (14). Nach dem Absetzen des Arzneimittels wurde die Beobachtung für einzelne oder mehrere Verabreichungen für 3 Tage fortgesetzt. Die Irritationswerte des Testbereichs wurden bewertet, indem das Ausmaß von Erythem und Ödem gemäß den folgenden Kriterien beurteilt wurde: 1, keine sichtbare Reaktion; 2, eine leichte Reaktion; 3, eine mäßige Reaktion und 4, eine schwere Reaktion (15,16). Schließlich wurden die Gesamtbewertungen für Reizungen für jeden Zustand anhand der folgenden Gleichung berechnet:

Statistische Analyse. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung dargestellt. Die Datenanalyse wurde unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse, gefolgt von einem Test auf den geringsten signifikanten Unterschied, durchgeführt. Die Daten wurden mit der SPSS-Softwareversion 19.0 (IBM SPSS, Armonk, NY, USA) analysiert. P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="">

Resultate und Diskussion

Screening von Ölen, Tensiden und Co-Tensiden auf ME. PG(Phenylethanoidglycosid aus Cistanche)war in flüssigem Paraffin und Ölsäure fast unlöslich, aber in IPM wurde eine mäßige Löslichkeit beobachtet (Tabelle II). IPM erhöht den Diffusionskoeffizienten in der Haut und führt zu einer Erhöhung des Permeationskoeffizienten (17,18). Darüber hinaus wird IPM aufgrund seiner wohlbekannten permeationsfördernden Eigenschaften und Biokompatibilität üblicherweise für die Herstellung von MEs ausgewählt. Die Auswahl des Tensids ist entscheidend für die erfolgreiche Formulierung von MEs, da es zur Verringerung der Grenzflächenspannung beiträgt, indem es einen Film an der Öl-Wasser-Grenzfläche bildet (19). In der vorliegenden Studie zeigte PG eine höhere Löslichkeit in Cremophor-EL (40,193 mg/ml; Tabelle II) im Vergleich zu Tween-80 (28,051 mg/ml; Tabelle II). Daher wurde CremophorEL aufgrund seines Löslichkeitsprofils und seiner geringen Toxizität als nichtionisches Tensid für die Verwendung in weiteren Studien ausgewählt. Darüber hinaus zeigte seine wässrige Lösung eine gute Löslichkeit von PG. Die höchste Löslichkeit von PG unter den Cotensiden wurde in Propylenglycol beobachtet (48,714 mg/ml; Tabelle II). Außerdem hat Propylenglycol die Fähigkeit, MEs mit IPM und CremophorEL zu bilden. Zusammengenommen wurden IPM, CremophorEL und Propylenglykol als Ölphase, Tensid bzw. Cotensid für die Formulierung von PG-beladenen MEs verwendet. Konstruktion pseudoternärer Phasendiagramme. In der vorliegenden Studie wurden Phasendiagramme konstruiert, um den Konzentrationsbereich von Komponenten für die Mikroemulsionen auszuwählen, und die markierten Bereiche zeigen die klare O/WME-Region (Fig. 1). Eine enge Beziehung zwischen dem Hydratationseffekt des Stratum corneum und der dermalen Permeation wurde bereits berichtet (20), und die thermodynamische Aktivität von Arzneimitteln bei MEs war eine signifikante treibende Kraft hinter der Freisetzung und Penetration von Arzneimitteln in die Haut (20,21 ). Es wurde gezeigt, dass die thermodynamische Aktivität von Arzneimitteln bei ME mit einem geringeren Tensidmischungsgehalt eine wichtige Triebkraft für die Freisetzung und Penetration des Arzneimittels in die Haut ist (22,23).

The decreased concentration of surfactant in dispersed systems may also increase the rate of drug release and its permeation in the skin (24,25). Thus, the water content ranged between 50 and 70%, while that of the surfactant and cosurfactant ranged between 20 and 45%. The microemulsion domain was determined by visual inspection for clarity and fluidity. The rest of the region in the phase diagrams represents turbid and conventional emulsions based on visual observation (Fig. 1). No liquid crystalline structure was observed using the cross polarizer. The area of the O/W ME region was expanded following the increase of the Km value (Fig. 1). These findings were consistent with previous studies, which demonstrated that a higher level of surfactant reduces interfacial tension of the colloidal solution more effectively, thereby improving the fluidity of the interface and increasing the entropy of the system (21,24). Thus, it is reasonable to speculate that the effect of CremophorEL on ME regions depends on the other ME components, especially the cosurfactant. The combination of short to medium carbon chain length alcohols, including propylene glycol, with single-chain surfactants, may lower interfacial tension due to increased fluidity at the interface. Additionally, medium carbon chain length alcohols may induce elevation of miscibility of the aqueous and oily phases due to the partitioning behavior between the two phases. Finally, in the presence of a Km ratio of 3:1, the ratio of the surfactant mixture to oil was 1:9 or 2:8. MEs prepared with a ratio of surfactant mixture to oil >2:8 waren trüb und instabil (Abb. 2).

Die endgültigen Zusammensetzungen von ME1-5 sind in Tabelle I aufgeführt. ME-Herstellung und Charakterisierung. Die physikalischen Eigenschaften von ME1-5 sind in Tabelle III aufgeführt. Die dispersen Systeme waren makroskopisch identisch, homogen und transparent, ohne Ausfällungen. Die mittleren Tröpfchengrößen dieser MEs lagen zwischen 30,56 und 79,21 nm (Abb. 3; Tabelle III), wobei die Polydispersitätsindexwerte zwischen 0,187 und 0,321 lagen (Tabelle III). Dies deutete auf eine gleichförmige ME mit einer engen Größenverteilung hin. Außerdem nahm die Tröpfchengröße proportional zum Ölgehalt zu, nahm jedoch mit dem Gehalt der Tensidmischung ab. Dieses Phänomen kann der Expansion des ME-Ölkerns und der hohen Tensidkonzentration zugeschrieben werden, die die Öl-Wasser-Grenzflächenspannung stark verringert, um die Tröpfchengröße zu verringern. Darüber hinaus war die ME-Viskosität als Ergebnis eines erhöhten Tensidgehalts und eines verringerten Wassers erhöht. Die pH-Werte aller MEs fielen in den geeigneten Bereich von 5,0-7,5 (Tabelle III) und waren daher mit denen der Hautgewebe kompatibel. Hinsichtlich der physikalischen Stabilität wurde bei keinem der getesteten MEs eine Phasentrennung, ein Aufbrechen oder eine Arzneistoffausfällung beobachtet, was darauf hindeutet, dass die MEs eine zufriedenstellende thermodynamische Stabilität gegenüber Zentrifugation besaßen. Der Farbstofflöslichkeitstest ergab, dass sich ein wasserlöslicher Farbstoff (Methylorange) gleichmäßig über das ME-System verteilte, was implizierte, dass das gebildete ME vom O/W-Typ war (Daten nicht gezeigt). Die mikroskopischen Aufnahmen zeigten separate einzelne ME5-Tröpfchen mit kugelförmigem Umriss (Abb. 4). Exvivo Hautpermeationsstudie. Die Permeationsprofile aller getesteten Vehikel folgten einer Freisetzungskinetik nullter Ordnung (26,27) und ME5 lieferte den höchsten transdermalen Fluss von PG (86,795±0,23 µg/cm{{28 }} /h-1, Abb. 5, Tabelle III). In der vorliegenden Studie wurden die Auswirkungen des Ölgehalts und der Tensidmischung auf die Hautpermeation von PG bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass Tenside die Hautpermeation verbessern, indem sie die Membranfluidität, die Arzneimittellöslichkeit und die Extraktion von Lipiden aus dem Stratum corneum erhöhen. Die Permeationsrate von ME5 (86.795±0.23µg/cm-2 /h-1 ) war im Vergleich zu den Permeationsraten von ME1 (69,57±{ {48}}.78, P=0.0094), ME2 (44.326±0.84, P{{50}} .0052), ME3 (79.859±0.12, P=0.039) und ME4 (58.332±0.39 µg/cm-2 /h-1 , P=0.0063, Abb. 5; Tabelle III) Dies stimmte mit den Ergebnissen einer früheren Studie überein, in der die thermodynamische Aktivität der ME-Medikamentenladung mit steigendem Tensidgehalt abnehmen kann (12,28 ). Die Viskosität von ME5 (30,43 ± 0,12 mPa.s) war niedriger im Vergleich zu den anderen ME1 (80,51 ± 0,87 mPa.s, P=0.0076), ME2 (47,52±0,54 mPa.s, P{{88 }}.0089), ME3 (60,49±1,34 mPa.s, P=0.0094) und ME4 (43,27±0,21 mPa.s, P=0.0059).