Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

1 Abteilung für Neurochirurgie, Abteilung für Neurowissenschaften, Universität Uppsala, 75124 Uppsala, Schweden;

dfsgustafsson@gmail.com

2 Department of Clinical Neuroscience, Rehabilitation Medicine, Universität Uppsala, 75124 Uppsala, Schweden;

andrea.klang@akademiska.se

3 Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institute, 17177 Stockholm, Schweden; sebastian.thams@ki.se 4 Department of Neuroscience, Karolinska Institute, 17177 Stockholm, Schweden *Korrespondenz: elham.rostami@neuro.u.se

Abstrakt: Schädel-Hirn-Trauma ist eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität weltweit ohne derzeitige pharmakologische Behandlung. Die Rolle von BDNF bei der neuralen Reparatur und Regeneration ist gut etabliert und stand auch im Mittelpunkt der TBI-Forschung. Hier überprüfen wir experimentelle Tiermodelle zur Bewertung der BDNF-Expression nach Verletzungen sowie klinische Studien am Menschen, einschließlich der Rolle des BDNF-Polymorphismus bei TBI. Es gibt eine große Heterogenität der Versuchsanordnungen und damit der Ergebnisse mit unterschiedlichen regionalen und zeitlichen Änderungen der BDNF-Expression. Mehrere Studien haben auch verschiedene Interventionen bewertet, um die BDNF-Expression nach einer Verletzung zu beeinflussen. Klinische Studien unterstreichen die Bedeutung des BDNF-Polymorphismus für das Ergebnis und weisen auf eine schützende Rolle des BDNF-Polymorphismus nach einer Verletzung hin. In Anbetracht der Möglichkeit, den BDNF-Weg mit verfügbaren Substanzen zu beeinflussen, diskutieren wir zukünftige Studien mit transgenen Mäusen sowie iPSC, um den zugrunde liegenden Mechanismus des BDNF-Polymorphismus bei TBI zu verstehen und eine mögliche pharmakologische Behandlung zu entwickeln.

Schlüsselwörter: BDNF; Neurotrophine; neurotrophe Faktoren; Schädel-Hirn-Trauma; Neuroregeneration; Neuroprotektion; Gehirn; Neuronen

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1. Einleitung

TraumatischGehirnVerletzungen (TBI) sind weltweit die häufigste Todesursache, und bei jungen Erwachsenen unter 35 Jahren ist die Sterblichkeitsrate 3,5-mal höher als bei Krebs und Herzerkrankungen zusammen [1]. SHT ist ein dynamischer Zustand mit einer anfänglichen primären Verletzung, die sekundäre Ereignisse auslöst, die über Stunden, Monate und sogar Jahre fortschreiten können. Diese Ereignisse können schädlich sein, wie z. B. Ischämie, Energieausfall und Entzündung, oder vorteilhaft sein, wie z. B. die erhöhte Expression vonNeurotrophineund Wachstumsfaktoren, die neuronales Überleben und Plastizität fördern.

Neurotrophine, im Speziellenvom Gehirn abgeleitetneurotropher Faktor (BDNF) spielen eine herausragende Rolle bei den zellulären Ereignissen, die bei Wiederherstellungsprozessen nach TBI auftreten, wie neuronales Überleben, axonales Sprossen und Synaptogenese [2]. Aufgrund der wichtigen Rolle von BDNF wurde seine Wirkung in experimentellen TBI-Modellen und Humanstudien umfassend untersucht [3]. Es wurde auch gezeigt, dass der BDNF-Polymorphismus das Ergebnis nach SHT beeinflusst, aber der zugrunde liegende Mechanismus ist noch nicht vollständig verstanden. Wie wir in diesem Artikel untersuchen werden, gibt es auch eine Diskrepanz in den Ergebnissen experimenteller Modelle, die die BDNF-Expression in Bezug auf die Zeit nach der Verletzung, die anatomische Lokalisation und das Ergebnis untersuchen. In dieser Übersicht möchten wir die Ergebnisse experimenteller TBI zur Untersuchung von BDNF und Humanstudien zur Untersuchung der Wirkung von BDNF-Polymorphismus abdecken, um wichtige Wissenslücken zu identifizieren, um zukünftige Studien zu lenken.

1.1. Aus dem Gehirn stammender neurotropher Faktor (BDNF)

BDNF kommt am häufigsten vorNeurotrophinin demGehirn[4,5], die eine wichtige Rolle beim Überleben, der Differenzierung, der synaptischen Plastizität und dem axonalen Auswachsen von peripheren und zentralen Neuronen während des gesamten Erwachsenenalters spielen [2,4,6]. BDNF vermittelt seine Wirkung über den hochaffinen Tyrosinkinaserezeptor (TrkB) [7]. Eine erhöhte Expression von TrkB-mRNA wurde an der Verletzungsstelle nach Rückenmarksverletzung und TBI nachgewiesen [8,9]. BDNF bindet auch an einen Pan-Neurotrophin-Rezeptor p75NTR, ein Mitglied der Familie der Tumornekrosefaktor-Rezeptoren (TNFR) [10]. Es wurde vorgeschlagen, dass der p75NTR-Rezeptor eine doppelte Rolle spielt, sowohl als Vermittler des Trk-vermittelten neuronalen Überlebens als auch als Regulator des neuronalen Zelltods durch die Initiierung der Apoptose. Dementsprechend bestand einer der Nachteile von Behandlungen unter Verwendung von BDNF-Analoga darin, dass sie auch p75NTR-Rezeptoren beeinflussen, die Apoptose vermitteln. Daher wäre ein TrkB-selektives Medikament oder ein p75NTR-Inhibitor vorteilhafter.

1.2 BDNF-Val66met-Polymorphismus

Der BDNF Single Nucleotide Polymorphism (SNP) in rs6265 produziert eine Missense-Mutation, Val66Met (196G/A), die Defizite in der aktivitätsabhängigen Sekretion von BDNF verursacht [11]. Die Val66Met-Mutation tritt bei etwa 30 Prozent der Bevölkerung in den USA auf (Met-Träger/Met-Plus). Nach der Translation enthält das BDNF-Molekül drei wichtige Domänen: das Signalpeptid, die Prodomäne und das funktionelle BDNF-Molekül, die alle auf verschiedene Rezeptoren einwirken. Reifes BDNF bindet an TrkB-Rezeptoren und fördert die Langzeitpotenzierung (LTP), das Zellüberleben und die Dendritenbildung; wohingegen proBDNF an p75NTR bindet und Langzeitdepression (LTD), Apoptose aktiviert und die dendritische Komplexität reduziert. Dieser duale Mechanismus wirkt antagonistisch und reguliert die Neuroplastizität. Die Val66Met-Mutation führt zur Akkumulation von metBDNF im Soma, während valBDNF in punktförmigen Vesikeln in Dendriten akkumuliert. Neuronen können metBDNF nicht als Reaktion auf Aktivität sezernieren, was zu einer beeinträchtigten Plastizität in Met-Trägern führt.

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2. BDNF-Polymorphismus in Humanstudien

Der am besten untersuchte Polymorphismus von BDNF beim Menschen ist rs6265 (Val66Met) in Bezug auf die normale kognitive Funktion, Auswirkungen auf psychiatrische, neurodegenerative und neuroentzündliche Erkrankungen und traumatischGehirnVerletzung [11–15]. Dies war auch bei TBI der Fall [16,17], obwohl weitere SNPs wie rs71244 [18,19], rs1519480, rs7124442 [20] und rs1153659 [21] identifiziert wurden, die das Ergebnis nach einem Trauma beeinflussenGehirnVerletzung. Der SNP rs6265 von BDNF bewirkt die Substitution von Valin zu Methionin und die Prävalenz von heterozygoten oder homozygoten Trägern von Methionin beträgt etwa 30 Prozent der Bevölkerung der Vereinigten Staaten [22], variiert jedoch weltweit [23]. Die meisten Studien vergleichen homozygote Valin-Träger (Met-) mit heterozygoten und homozygoten Methionin-Trägern (Met plus). Eine Minderheit von Studien hat drei Gruppen [17,24,25], die heterozygote Met plus von homozygote Met plus trennen.

Unter gesunden Personen (Durchschnittsalter 36 Jahre) hatten Träger des Met-Allels im Vergleich zu Met-[11 ]. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer anderen Studie mit gesunden Probanden (Durchschnittsalter 30 Jahre) gezeigt, in der während des Tests auch das episodische Gedächtnis und die Aktivität des Hippocampus mit fMRI gemessen wurden [26]. Die Met-Träger hatten eine um 25 Prozent geringere Aktivierung von Hippocampus-Regionen und eine schlechtere Leistung beim Erkennen „neuer“ und „alter“ Informationen. Interessanterweise gibt es Hinweise darauf, dass es im Alter kognitive Vorteile haben kann, ein Met-Träger zu sein. Der Scottish Mental Survey 1947 umfasste eine genetische Analyse und Langzeitnachsorge und zeigte, dass Met-Träger in höherem Alter (Durchschnittsalter 79) besser nichtverbale Denkfähigkeiten bewahrt hatten [15], was darauf hinweist, dass Met-Träger kognitiv erhalten bleiben können Funktion besser als met-, während des Alterns. Die Vorteile wurden auch im Risiko für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit bei Personen ohne TBI gezeigt, bei denen das Risiko für Val-Homozygote im späteren Leben höher war, bei jüngeren Probanden jedoch umgekehrt [14]. Dies steht im Einklang mit der Theorie, dass Met plus einen positiven Einfluss auf die Erhaltung der kognitiven Funktion im höheren Alter hat.

2.1. BDNF-Polymorphismus und Ergebnis nach leichtem und mittelschwerem TBI

Die Wirkung des BDNFval66met-Polymorphismus auf das frühe kognitive Outcome nach leichtem TBI (mTBI) wurde in zwei verschiedenen Studien untersucht und zeigte ein schlechteres Ergebnis für Met-Träger. Bei einer subakuten Nachuntersuchung (einen Monat) nach mTBI hatten sowohl die Met-plus-Kontrollen als auch die Met-plus-TBI-Gruppe eine langsamere Reaktionszeit sowohl bei der einfachen Reaktionszeit (SRTRT – einfache Reaktionszeit) als auch bei der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (gemessen mit Gordon Continuous). Processing Test – CPT) im Vergleich zu Met-Patienten und Kontrollen [17]. Dies korreliert mit einer anderen Studie, in der die Teilnehmer in fünf kognitiven Domänen getestet wurden: Aufmerksamkeit, Gedächtnis, Sprache, visuell-räumliche und exekutive Funktionen, unmittelbar nach der Genesung und nach sechs Monaten [27]. Insgesamt hatte Met- eine bessere neurokognitive Leistung, ohne signifikanten Unterschied zwischen den beiden Zeitpunkten. Met-Träger schnitten jedoch beim Gedächtnistest nach sechs Monaten signifikant schlechter ab, was auf eine Verschlechterung einiger Bereiche der kognitiven Funktion hindeutet.

Nichtsdestotrotz erzielte die Met-plus-Gruppe mit TBI bei der Nachsorge von Militärveteranen nach mTBI in der chronischen Phase (durchschnittlich 4,5 Jahre), bei der das Gedächtnis und die Exekutivfunktion bewertet wurden, bessere Ergebnisse als ihre entsprechende Kontrollgruppe, während die Met- das Gegenteil aufwies Ergebnis [28]. Dies könnte darauf hindeuten, dass das Vorhandensein von Met plus SNP zu einer niedrigeren Grundlinie der kognitiven Funktion führt, aber eine schützende Qualität der Kognition nach TBI bietet.

Das Risiko fürNeurodegenerationnach SHT wurde in verschiedenen Studien diskutiert und evaluiert [29]. Schweres SHT wurde mit einem höheren Risiko für in Verbindung gebrachtNeurodegenerationaber in den letzten zehn Jahren wurde dieser Zusammenhang auch für leichte TBI vorgeschlagen [30,31]. Um frühe Anzeichen von Demenz zu finden, wurde das Volumen des Hippocampus mit MRT bei Personen mit mTBI in der Vorgeschichte im Vergleich zu Kontrollen in Bezug auf mehrere BDNF-SNPs bewertet. Das kleinere Allel Rs1153659 korrelierte mit einem höheren Risiko für ein reduziertes Hippocampusvolumen nach mTBI im Vergleich zu Kontrollen, aber es gab keinen Unterschied für rs6265 [21].

In einer Studie, die die Wirkung von Headings bei Fußballspielern über sechs Monate auf die Remyelinisierung untersuchte, die durch Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) bewertet wurde, wurde gezeigt, dass die Met-Träger im Vergleich zu Val-homozygoten Spielern eine signifikant geringere Remyelinisierung aufwiesen [32]. Dies könnte einen Teil der zugrunde liegenden Pathophysiologie des schlechten funktionellen Ergebnisses nach wiederholtem mTBI bei Fußballspielern erklären. Es könnte einen geschlechtsspezifischen Unterschied geben, wie von Larson-Depuis et al. wo weibliche Athleten mit einer Geschichte von Gehirnerschütterung eine bessere olfaktorische Funktion hatten, wenn sie Met-Träger im Vergleich zu Val-Homozygoten waren [25]. Die Riechfunktion wurde als potenzieller Indikator für strukturelle und funktionelle Verletzungen nach einer Gehirnerschütterung sowie als Struktur des Riechvermögens vorgeschlagenGehirnbekanntermaßen regenerierbar und anfällig für BDNF.

Das kognitive Ergebnis nach SHT ist multifaktoriell. Alter und Geschlecht beeinflussen das Ergebnis [18,19,33] sowie den Schweregrad und die Art der ErkrankungGehirnVerletzungen beeinträchtigen die Kognition. Darüber hinaus können psychiatrische Faktoren Auswirkungen auf die kognitive Funktion haben. Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS) wird zunehmend als mögliche Folge eines SHT diskutiert [34], die wiederum Auswirkungen auf die kognitive Funktion haben kann. Eine Studie berichtet von einer erhöhten Prävalenz von PTBS bei Met plus Patienten mit mTBI [24]. Ein weiterer psychiatrischer Faktor, der mit der Kognition interagieren kann, ist Depression, die wiederum eine Folge von SHT sein kann [35]. Met-Plus-Studenten berichteten über eine höhere Inzidenz von depressiven Symptomen nach selbstberichtetem mTBI im Vergleich zu Met-Studenten mit mTBI in der Vorgeschichte [36,37]. Bei den Studentinnen war der Unterschied stärker ausgeprägt.

Der geschlechtsspezifische Unterschied im Zusammenhang mit depressiven und angstbedingten Symptomen wurde in einer Studie weiter untersucht, die diese Symptome in einer Gruppe von Patienten eine und sechs Wochen nach mTBI verfolgte [36]. Diese Studie bewertet einen anderen BDNF-Polymorphismus und fand heraus, dass Männer mit t-Allel, einem anderen Polymorphismus als val66met, nach sechs Wochen ein höheres Risiko für Depressionen hatten, während dies bei Frauen nicht der Fall war. Patienten mit einer Vorgeschichte von leichtem bis mittelschwerem SHT und einer diagnostizierten Depression sprachen unterschiedlich auf Citalopram an, abhängig von BDNF rs6265, wobei die besten Responder Val-Homozygote waren [38].

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2.2. BDNF-Polymorphismus und Outcome bei schwerem SHT

Es konnte nur eine Studie identifiziert werden, die die Auswirkungen des BDNFval66met-Polymorphismus auf die frühe Genesung nach schwerem SHT untersuchte [39]. Bagnatoet al. bewerteten die kognitive Funktion von 53 Patienten im Wachkoma nach schwerem SHT unter Verwendung der Rancho Levels of Cognitive Function Scale. Der Test wurde 1-, 3-, 6- und 12- Monate nach der Verletzung durchgeführt, und es konnte kein Unterschied zwischen Met-Trägern im Vergleich zu Met- festgestellt werden.

Es gibt einige Studien zu Langzeitergebnissen nach schweren, durchdringendenGehirnVerletzung bei amerikanischen Vietnamveteranen, wo die Korrelation von BDNF-Polymorphismus und dem kognitiven Ergebnis untersucht wurde [16,20,40]. Das Follow-up dieser Studien dauert 40 Jahre nach TB I. Zwei von ihnen untersuchten die Auswirkungen des BDNF-Polymorphismus auf den IQ und die exekutiven Funktionen bei Veteranen mit penetrierendem SHT im präfrontalen Kortex (PFC). Beide fanden eine erhaltene kognitive Funktion bei Met-Trägern mit TBI im Vergleich zu Nicht-Met-Trägern [16,40]. In der dritten Studie wurden allpenetrierende Verletzungen ohne PFC-Präferenz eingeschlossen [20]. In dieser Studie wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen für SNP rs6265 gefunden, aber zwei andere BDNF-SNPs hatten eine signifikante Wirkung auf den IQ, rs1519480 und rs7124442. Dies kann darauf hindeuten, dass es eine schützende Wirkung des BDNF-Polymorphismus nach einer Verletzung gibt und dass es eine synergistische Wirkung mit verschiedenen anatomischen Regionen geben könnte.

Drei Studien haben einen Gen-Risiko-Score basierend auf „Risiko“-BDNF-SNPs (rs6265 und rs 7124442) [18,19,33], angepasst an das Alter, verwendet, um das globale Ergebnis und die Mortalität nach schwerem SHT zu bewerten. Zwei Studien zeigten eine geringere Sterblichkeit im ersten Jahr (8–365 Tage) nach SHT bei der jüngeren Bevölkerung (<45 and=""><48 y)="" with="" the="" low="" gene="" risk="" score="" (ie="" met-="" and="" rs7124442="" t-homozygote),="" whilst="" the="" older="" population="" with="" low="" gene="" risk="" score="" had="" higher="" mortality="" [18,33].="" the="" third="" study="" had="" similar="" results="" where="" lower="" age="" had="" a="" higher="" rate="" of="" survival="" at="" six="" months="" with="" a="" low="" gene="" risk="" score,="" though="" these="" results="" were="" to="" some="" extent="" influenced="" by="" levels="" of="" csf="" cortisol="" as="" well="">

2.3. BDNF-Spiegel in CSF und Plasma nach TBI

Es konnten drei Studien identifiziert werden, in denen BDNF-Spiegel im Plasma und/oder Liquor gemessen wurden. Simonet al. analysierten die BDNF-Spiegel im Plasma bei der Aufnahme auf die Intensivstation, durchschnittlich 6,4 Stunden nach der Ankunft im Krankenhaus nach schwerem SHT bei 120 Männern (Glasgow Coma Scale (GCS) 3-8). Es gab keine Korrelation zwischen BDNF-Plasmaspiegeln und kurzfristigen tödlichen Folgen (Sterblichkeit auf der Intensivstation vs. Entlassung aus der Intensivstation) oder zwischen isolierten PatientenGehirnVerletzung versus Multitrauma [41]. Bei 12 Kindern mit schwerem TBI BDNF-Spiegel im Liquor und Plasma 2 und 24 Stunden nach dem Trauma gab es keine Korrelation mit der Glasgow Outcome Scale (GOS) bei der Entlassung [42], obwohl es einen scharfen BDNF-Spitzenwert nach dem Kopf gab Verletzungen in allen Fächern. Eine weitere Studie mit 315 Patienten mit schwerem SHT zeigte eine Beziehung zwischen den BDNF-Spiegeln im Liquor im Verhältnis zu den Cortisolspiegeln im Liquor während der ersten Woche nach der Verletzung und der 6--Monatssterblichkeit [19]. In ähnlicher Weise waren hohe CSF-Spiegel von BDNF, die täglich in der ersten Woche nach der Verletzung entnommen wurden, mit einer erhöhten Mortalität (8–365 Tage nach der Verletzung) verbunden, während die akute Mortalität (0–7 Tage) mit niedrigem Serum assoziiert war BDNF-Spiegel [33].

Die Studien zur Wirkung des BDNF-Val66met-Polymorphismus unterscheiden sich in Bezug auf das Ergebnis, den Zeitpunkt und die Art des EffektsGehirnVerletzung. Im Allgemeinen sind die Studien klein und die meisten Studienpopulationen sind kleiner als 200 Personen. Folglich sind prospektive Studien rar und die Ergebnisse heterogen. Die Met/Met-Prävalenz in der kaukasischen Bevölkerung ist gering, und daher gruppieren die meisten Studien Met-Heterozygote und Met-Homozygote für die Analyse zusammen.

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3. Experimentelles TBI

In diesem Abschnitt fassen wir das aktuelle Wissen zur BDNF-Expression nach Traumata zusammenGehirnVerletzungen (TBI) in verschiedenen Tiermodellen sowie die Korrelation zwischen neuartigen TBI-Behandlungsoptionen und BDNF-Expression und deren Auswirkungen auf Verhaltensergebnisse. In dem Abschnitt zur Bewertung der BDNF-Expression nach TBI im Vergleich zu Scheintieren entschieden wir uns, Studien auszuschließen, die den Ort oder die Zeit der BDNF-Analyse nicht klar angaben, sowie solche, die die Daten von Scheintieren nicht berichteten.

3.1. Experimentelle Tiermodelle

Mehr als zehn verschiedene Traumamodelle wurden verwendet, um die BDNF-Expression nach TBI zu untersuchen (Abbildung 1), und die am häufigsten gewählte Methode war der kontrollierte kortikale Aufprall (CCI), gefolgt von Fluid Percussion Injury (FPI) und Gewichtsverlustmodellen. Keine Studie hat speziell analysiert, ob verschiedene Traumamodelle die BDNF-Expression unterschiedlich beeinflussen. Das gewählte Modell wurde dadurch bestimmt, welche Art von Trauma nachgeahmt werden sollte, z. B. stumpfe Gewalt oder durchdringende Verletzung. Wir haben versucht, Rückschlüsse auf die Auswirkungen der verschiedenen Traumatypen auf die BDNF-Expression zu ziehen, aber es gab widersprüchliche Ergebnisse in dem überprüften Material. Als Beispiel haben Colak et al. verwendeten ein kontrolliertes kortikales Stoßmodell, während Wang et al. verwendeten ein Fluid-Percussion-Modell und beide fanden heraus, dass ein Trauma die BDNF-mRNA-Expression am ersten Tag nach der Verletzung (DPI) im kortikalen Gewebe ipsilateral zur Verletzung erhöhte [43,44]. Andererseits haben Boone et al. verwendeten ebenfalls ein Fluid-Percussion-Modell und fanden eine verringerte BDNF-mRNA-Expression im ipsilateralen Hippocampus nach 20 h, aber keine signifikant beeinträchtigte Expression 4, 8, 16 und 24 h nach der Verletzung [45]. Um abschließende Schlussfolgerungen zu ziehen, bedarf es zusammenfassend einer Studie, die speziell den Einfluss der verschiedenen Modelle auf die BDNF-Expression analysiert.

Abbildung 1. Traumamodelle in den überprüften Studien.

3.2. Anatomische Regionen der BDNF-Analyse

In dem überprüften Material waren die analysierten anatomischen Regionen sehr unterschiedlich. Um Trends in den veröffentlichten Daten zu vergleichen und zu untersuchen, wurden die anatomischen Regionen zusammengefasst (Abbildung 2). Studien, die verschiedene Regionen analysierten, zum Beispiel sowohl den ipsilateralen als auch den kontralateralen Hippocampus (HC), wurden für jede analysierte Region separat gezählt. Die BDNF-Expression wurde am meisten im ipsilateralen Hippocampus und im ipsilateralen Kortex analysiert, in 36

bzw. 31 Studien. In 7 Studien wurden der ipsilaterale und der kontralaterale Hippocampi zur biochemischen Untersuchung kombiniert und als "bilaterale HC" bezeichnet.

Abbildung 2. Anatomische Regionen werden im überprüften Material analysiert.

3.3. Bewertung der BDNF-Expression

Sowohl die mRNA- als auch die Proteinexpression von BDNF wurde bewertet. Die gebräuchlichste Methode für die mRNA-Analyse war die In-situ-Hybridisierung und die quantitative Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion (qPCR). Zur Quantifizierung des BDNF-Proteins wurden üblicherweise Western Blot und Enzyme Linked Immunosorbent Assay (ELISA) verwendet (Tabelle A2). In den meisten überprüften Materialien wurde die BDNF-Proteinexpression nicht explizit in reifes, pro- oder prä-BDNF spezifiziert. Wenn nicht anders angegeben, haben wir angenommen, dass sich die Studie auf die Gesamtexpression des BDNF-Proteins bezieht. Außerdem untersuchten die Studien, sofern nicht anders angegeben, Gewebe von Ratten oder Mäusen.

3.3.1. Hippocampus

Die BDNF-mRNA-Expression im ipsilateralen Hippocampus wurde zu 16 verschiedenen Zeitpunkten untersucht, und die BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen Hippocampus wurde zu 23--Zeitpunkten (2 h - 56 d) untersucht (Abbildung 3a). Drei der Studien berichteten über eine erhöhte BNDF-mRNA-Expression in den ersten 1 bis 6 h nach der Verletzung [44,46,47], während eine über eine verringerte mRNA-Expression 20 h nach Trauma sowohl in den TBI- als auch in den Scheingruppen berichtete [45]. Zu allen anderen nachfolgenden Zeitpunkten wurde berichtet, dass die BDNF-mRNA-Expression im ipsilateralen Hippocampus im Vergleich zum Schein verringert oder nicht beeinträchtigt war (Abbildung 3a) [9,47–52]. Interessanterweise zeigte die BDNF-Proteinexpression am ersten Tag nach dem Trauma keine signifikant erhöhte Expression und zeigte in den folgenden Wochen eine verringerte oder unveränderte Expression (Abbildung 3b). Eine Studie berichtete über eine nicht signifikant beeinträchtigte Expression in den Stunden nach dem Trauma, fand jedoch eine erhöhte Proteinexpression 26 Stunden nach der Verletzung [46]. Die BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen Hippocampus wurde 5 h nach der Verletzung sowie 1, 7, 11, 15, 21, 26 und 37 DPI wiederholt als nicht signifikant durch das Trauma beeinflusst berichtet. Mehrere Studien berichteten jedoch über eine verringerte Proteinexpression bei 4, 7, 8, 10, 13, 14 und 28 DPI [53–69]. Die Expressionsdaten von jedem Datum stammten normalerweise aus einer einzelnen Studie pro Datum sowie fast ausschließlich aus CCI- oder FPI-Trauma. Aus den verfügbaren Daten ergab sich kein eindeutiger Unterschied zwischen den Traumagruppen.

Abbildung 3. Übersicht über die Anzahl der Zeitpunkte, in denenvom Gehirn abgeleitet neurotrophFaktor (BDNF)-Expression wurde in dem überprüften Material untersucht und ob TBI die BDNF-Expression im Vergleich zu scheinverletzten Tieren signifikant erhöhte, verringerte oder nicht signifikant veränderte. (a) BDNF-mRNA-Expression im ipsilateralen Hippocampus. (b) BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen Hippocampus. (c) BDNF-mRNA-Expression im kontralateralen Hippocampus. (d) BDNF-Proteinexpression im kontralateralen Hippocampus. (e) BDNF-mRNA-Expression im ipsilateralen Cortex (f) BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen Cortex.

Der Hippocampus kontralateral zur Verletzung wurde zu sechs Zeitpunkten auf BDNF-mRNA-Expression und zu drei Zeitpunkten auf BDNF-Proteinexpression analysiert, die von 1 Stunde bis 56 Tage reichten. Rostamiet al. berichten, dass die BDNF-mRNA-Expression 1, 3 und 14 Tage nach dem Trauma im kontralateralen Hippocampus erhöht war, jedoch nicht in der chronischen Phase, gemessen 56 Tage nach der Verletzung [9]. Am ersten Tag nach dem Trauma haben Yang et al. berichteten über eine erhöhte BDNF-mRNA-Expression 1, 3 und 5 h nach der Verletzung. Zwei Studien fanden heraus, dass die BDNF-Proteinexpression zu den Zeitpunkten 7, 21 [58] und 26 DPI [68] durch Trauma nicht signifikant beeinflusst wurde.

3.3.2. Kortex

Der ipsilaterale Cortex zeigt ein ähnliches Expressionsmuster wie der ipsilaterale Hippocampus. Am ersten Tag nach der Verletzung wurde ausschließlich die BDNF-mRNA-Expression als erhöht berichtet [47,70]. Kobori et al. berichteten über eine erhöhte BDNF-mRNA-Expression mittels rt-PCR 2, 6 und 24 h nach der Verletzung, aber keine signifikante Veränderung an den Tagen 3 und 14 [71]. Wie in Abbildung 3e–f zu sehen ist, ging der anfängliche Anstieg der ipsilateralen BDNF-mRNA nicht mit einem entscheidenden Anstieg der BDNF-Proteinexpression einher. Im Gegensatz dazu berichteten vier Studien, dass die BDNF-Proteinexpression zu den Zeitpunkten 4, 7, 8, 25, 28, 30 und 35 DPI am ersten Tag verringert und ansonsten verringert oder nicht signifikant verändert war [57, 69, 72– 87]. Ausnahmen waren Cekic et al. die herausfanden, dass CCI nach 24 h und 7 Tagen einen Anstieg des reifen BDNF-Proteins induzierte [88], sowie Nagatomo-Combs et al. die die Anzahl BDNF-Protein-exprimierender Zellen bei Rhesusaffen zu längeren Zeitpunkten nach einem Trauma analysierten und eine erhöhte Anzahl BDNF-exprimierender Zellen 1, 6 und 12 Monate nach der Verletzung fanden [89].

Auch hier wird die kontralaterale Seite nicht so gut untersucht. Corneet al. untersuchten die kortikale mRNA-Expression im kontralateralen Parietallappen 21 Tage nach der Verletzung und berichteten über eine Abnahme aller BDNF-Exons in der TBI-Gruppe im Vergleich zur Scheinbehandlung [90], während Yang et al. fanden keine signifikante Veränderung der BDNF-mRNA speziell im kontralateralen Neocortex 1, 3 und 5 h nach lateraler kortikaler Aufprallverletzung im Vergleich zu scheinverletzten Tieren [47].

Zusammenfassend ergaben mehrere Studien, dass die BDNF-mRNA-Expression im ipsilateralen Hippocampus und Cortex in den ersten 1–2 Tagen nach der Verletzung zunimmt und dass die BDNF-mRNA-Expression im kontralateralen Hippocampus in den Tagen 1–14 nach der Verletzung zunimmt. Dieser Anstieg der BDNF-mRNA wird weder im Cortex noch im Hippocampi von einem deutlichen Anstieg des BDNF-Proteins begleitet, jedoch reichen die Daten nicht aus, um endgültige Schlussfolgerungen zu ziehen.

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3.4. Verhaltenstests

Mehrere Studien, die die Korrelation zwischen BDNF-Expression und TBI untersuchten, führten Verhaltenstests durch, um funktionelle Ergebnisse zu bewerten, wie in Abbildung 4 zu sehen. In dem überprüften Material waren die häufigsten Methoden der funktionellen BewertungNeurologischSeverity Score (NSS), der eine Kombination aus motorischen, sensorischen, Reflex- und Gleichgewichtstests umfasst, sowie Morris Water Maze (MWM), der das räumliche Gedächtnis bewertet. Neuartige Objekterkennung, Prüfung der nicht-räumlichen Objekterkennung, Rotarod, Bewertung von Gleichgewicht und Koordination, Open-Field-Test, Bewertung von Bewegungsverhalten und Angstzuständen, Elevated Plus Maze, Bewertung von Angstzuständen und schließlich der Beam-Walk-Test, der das Gleichgewicht untersucht mehr als 5 der überprüften Studien. Die als „Sonstige“ bezeichnete Gruppe umfasst Tests, die nur in einer Studie verwendet wurden, wie z. Eine nähere Beschreibung bezüglich der Verhaltenstests folgt im nächsten Abschnitt sowie in Tabelle A1.

Abbildung 4. Verhaltenstests wurden im überprüften Material analysiert.

3.5. Behandlung von TBI

Insgesamt 73 Studien verwendeten verschiedene Interventionen, um ihre Wirkung auf BDNF-

Expression und funktionelles Ergebnis nach TBI, wie in Abbildung 5 zu sehen. Am häufigsten untersucht wurde die Wirkung von Bewegung und Ernährung, gefolgt von Stammzellen- und Gonado-Corticoid-Behandlung. Um alle Behandlungen zu überprüfen, die für traumatische Patienten verfügbar sindGehirnVerletzungen gehen über den Rahmen dieses Reviews hinaus, und wir haben uns auf die Überprüfung von Bewegung, Ernährung und Stammzellenbehandlung sowie auf Interventionen konzentriert, die die intrazellulären Wege nach der BDNF-Rezeptoraktivierung beeinflussen.

3.5.1. Übung

Bewegung als therapeutische Methode bei TraumataGehirnVerletzung wurde in 14 Studien untersucht. Was genau Übung ausmachte, war zwischen den Studien unterschiedlich, aber die am häufigsten verwendete Methode war das Laufrad. Einige der Studien unterschieden zwischen freiwilligem und unfreiwilligem Training, und einige Artikel definierten nicht genau, welche Art von Training durchgeführt wurde. Von diesen 14 fanden 11 Studien heraus, dass entweder prä- oder posttraumatisches Training die zerebrale BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen und kontralateralen Hippocampus sowie im ipsilateralen Kortex im Vergleich zu nicht trainierten Tieren erhöhte [58,59,62– 64,66–69,71,78,91–93]. Zwei Studien fanden heraus, dass sich die BDNF-Expression bei Ratten, die nach Flüssigkeitsperkussionsverletzungen 7 bzw. 11 Tage nach der Verletzung Belastungen ausgesetzt waren, nicht signifikant veränderte [63,78]. Schließlich haben Wu et al. fanden heraus, dass Bewegung in Kombination mit einer Ernährung, die mit Docosahexaensäure, einem Plasmamembran-Phospholipid, angereichert ist, die BDNF-Proteinexpression im Vergleich zu Tieren ohne angereicherte Ernährung und inaktiven Tieren erhöhte. Die meisten Studien fanden heraus, dass Bewegung auch die funktionellen Ergebnisse nach Verletzungen verbesserte. Eine Studie verwendete ein Laufradsystem mit Infrarotsensor und trainierte die Mäuse drei Tage vor der Operation und drei Wochen danach. Sie fanden heraus, dass die Übung das angstverstärkte Kurzzeitgedächtnis und das räumliche Gedächtnis verbesserte, getestet durch den passiven Vermeidungstest und den Y-Labyrinth-Test [69]. Dieselbe Studie untersuchte auch das HSP20-Gen, ein Gen, das das Hitzeschockprotein 20 exprimiert, ein Chaperon, von dem zuvor bekannt war, dass es nach Gewebestress exprimiert wird und beispielsweise bei der Alzheimer-Krankheit schützt. Sie fanden heraus, dass die Stummschaltung des HSP20-Gens die belastungsinduzierte Verbesserung aufhob. Drei Studien, die Bewegung untersuchten, fanden eine Korrelation zwischen einer verbesserten BDNF-Proteinexpression (und eine Studie fand heraus, dass Bewegung die BDNF-mRNA-Expression erhöhte) und einer verbesserten kognitiven Funktion im Morris Water Maze-Test [64,67,68,71]. Griesbachet al. zeigten, dass trainierte Ratten im Morris-Wasserlabyrinth-Test nach einer Verletzung besser abschnitten als nicht trainierte Ratten, und dass verletzte Ratten, die einen inaktivierenden TrkB-IgG-Antikörper erhielten, nicht von körperlicher Betätigung profitierten, was weiter darauf hindeutet, dass körperliche Betätigung ihre verbessernde Wirkung über den BDNF-Weg ausübt [67].

Da Silva Fiorin et al. und Zhaoet al. waren die einzigen, die die Auswirkungen prätraumatischer Übungen untersuchten. da Silva Fiorin et al. fanden heraus, dass, während FPI allein keinen signifikanten Effekt auf die BDNF-Proteinexpression hatte, frühere körperliche Betätigung eine Zunahme der BDNF-Proteinexpression im Hippocampus bei 1 und 14 DPI induzierte. Zhaoet al. fanden heraus, dass Laufradtraining für 4 Wochen vor dem Trauma die BDNF-mRNA-Expression im ipsilateralen Kortex sowohl von Schein- als auch von verletzten Tieren im Vergleich zu nicht trainierten Tieren erhöhte. Sie fanden auch heraus, dass prätraumatisches Training die motorische Funktion im Beam Walking Test und die kognitive Funktion im Morris-Wasserlabyrinth und bei neuartigen Objekterkennungstests verbessert.

Griesbach et al. verwendeten eine freiwillige Radübung und untersuchten das funktionelle Ergebnis nach seitlicher Flüssigkeitsperkussion und fanden keine signifikante Wirkung auf die grobmotorische Beeinträchtigung. Shenet al. untersuchte verschiedene Intensitätstrainingsmodelle und untersuchte das funktionelle Ergebnis nach schweren kontrollierten kortikalen Einwirkungen und stellte fest, dass es zwar keinen signifikanten Unterschied zwischen den Traumagruppen gabNeurologischeDefizitwerte, mit niedriger Intensität trainierte Tiere schnitten im MWM besser ab als Kontrolltiere und mit hoher Intensität trainierte Tiere. Griesbachet al. verwendeten ein Lateral-Fluid-Percussion-Verletzungsmodell mit freiwilliger Radübung und fanden keine signifikante Wirkung der Übung auf die BDNF-Expression oder das Ergebnis des Beam-Walk-Tests [59,68,78]. Hickset al. fanden heraus, dass Flüssigkeitsperkussionsverletzungen die Funktion bei NSS und MWM signifikant verringerten und dass posttraumatisches Training die BDNF-Proteinexpression erhöhte, aber keine signifikante Wirkung auf NSS oder MWM hatte [92].

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