Teil 2: Atorvastatin hat eine dosisabhängige positive Wirkung auf die Nierenfunktion und die damit verbundenen kardiovaskulären Ergebnisse: Post-hoc-Analyse von 6 doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Studien

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Diskussion

Diese groß angelegte Post-hoc-Analyse mit Einzeldaten aus 6 Langzeitstudien zu kardiovaskulären Ergebnissen zeigt, dass sich Atorvastatin bei Risikopatienten oder Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen leicht verbessertNierewirken dosisabhängig über die Zeit. Darüber hinaus zeigt diese Analyse diesNiereEine Funktionsverbesserung ist unabhängig von der Behandlung stark mit einem geringeren kardiovaskulären Risiko verbunden, während eine Abnahme der Nierenfunktion mit schlechteren kardiovaskulären Ergebnissen verbunden ist. Für jeden SD-Zuwachs der Nierenfunktionssteigung beobachteten wir eine 13- bis 14-prozentige Verringerung schwerer kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Sterblichkeit während der Behandlung mit Atorvastatin (entweder 10 oder 80 mg täglich).

Unsere Daten weisen daher darauf hin, dass sich die mit Atorvastatin erreichte Wirksamkeit des kardiovaskulären Schutzes über einen langen Zeitraum in den Auswirkungen auf den Verlauf widerspiegeltNiereFunktion im Laufe der Zeit. Darüber hinaus betonen unsere Ergebnisse die bidirektionale Verbindung zwischen dem Herz-Kreislauf-System und demNieren(dh die Herz-Kreislauf-Achse) bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Dies impliziert, dass sowohl eine CVD-Reduktion als auch eine Renoprotektion durch die Behandlung von Risikopatienten oder Patienten mit CVD mit Atorvastatin erreicht werden. Umgekehrt führt eine renoprotektive Strategie, wie sie unseren Daten zufolge die Behandlung mit Atorvastatin darstellt, zu einem besseren kardiovaskulären Risikomanagement. In der täglichen klinischen Praxis kann man daher erwägen, neben der Kontrolle traditioneller kardiovaskulärer Risikofaktoren wie BD- und Lipidzielwerte Nierenfunktionskurven als Anzeige für den Erfolg von kardiovaskulären Risikomanagementmaßnahmen einzubeziehen. Bisher haben keine ausreichend fundierten RCTs die Hypothese getestet, dass die Ausrichtung auf dieNiereFunktionsveränderungen im Laufe der Zeit können einen behandlungsbedürftigen kardiovaskulären Risikofaktor darstellen.

Unsere Ergebnisse bestätigen die Beobachtungen in anderen Kohorten, woNiereEs wurde auch festgestellt, dass die Funktion eine lineare Beziehung über die Zeit aufweist. Etwas überraschend zeigten die Steigungen in allen 3 Kohorten eine positive Richtung. Es ist von anderen kardioprotektiven Mitteln wie RAAS-Hemmern bekannt, vor denen diese Medikamente schützenNiereFunktionsabfall, aber diese Mittel bessern sich normalerweise nichtNiereFunktion.6 Vorheriger Beitrag

Abbildung 3. Wirkung vonNiereFunktionssteigung auf kardiovaskuläre (CV) Ergebnisse und Gesamtmortalität (angepasste Analyse). BMI gibt den Body-Mass-Index an; DBP, diastolischer Blutdruck; HR, Hazard Ratio; LDL, Lipoprotein niedriger Dichte; RAAS, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System; SBP, systolischer Blutdruck.

Hot-Analysen von 2 RCTs (TNT und SPARCL, die ebenfalls in die aktuelle Analyse einbezogen wurden) haben gezeigt, dass die durchschnittliche eGFR während der Nachsorge unter Atorvastatin-Behandlung sowohl bei CNE- als auch bei Nicht-CNE-Patienten anstieg.14,15 Eine Einschränkung davon 2 Analysen zeigten, dass die Anzahl der Probanden während der Nachbeobachtung zurückging, insbesondere bei SPARCL.14 Daher könnten nicht-zufällige Effekte den Anstieg der eGFR insgesamt erklärt haben, was bedeutet, dass nur die Patienten mit besserem Outcome – diejenigen, die am effektivsten randomisiert wurden Behandlungsarm – in der Studie verblieben, und die Patienten mit einer schlechteren eGFR wurden abgebrochen. Dementsprechend ergab ein genauerer Blick auf die Daten aus der Post-hoc-Analyse von SPARCL, dass die eGFR-Veränderung gegenüber dem Ausgangswert weniger übertrieben war, als die Analyse „letzte Beobachtung, die nach vorne übertragen wurde“, einschließlich aller Probanden (d. h. insgesamt 4393 statt 2169 Probanden mit vollständigen eGFR-Daten nach 60- Monat Follow-up) durchgeführt.14 Gemäß dieser Analyse blieb die eGFR im hochdosierten Atorvastatin-Arm stabil, während die eGFR in der Placebo-Gruppe abnahm. 14 Unsere Studie war in der Lage, die Robustheit der Nierenergebnisse aus den 2 vorherigen Post-hoc-Analysen zu testen, indem alle 6 Ergebnis-RCTs kombiniert wurden, in denen Patienten randomisiert einer Atorvastatin- oder Kontrollbehandlung zugeteilt wurden, und indem die Steigungen von analysiert wurdenNiereFunktion (unter Verwendung sowohl der reziproken Serumkreatinin- als auch der eGFR-Werte) anstelle der mittleren eGFR-Werte bei Nachsorgeuntersuchungen.

Aufgrund der angenommenen Linearität der Steigungen bei Verwendung einer ausreichenden Anzahl von Kreatininwerten nimmt die Wirkung von Atorvastatin abNiereDer Funktionsabfall unterliegt in weit geringerem Maße Unterschieden in der Nachbeobachtungsdauer und dem Abbruch der Patienten. In unserer Analyse könnten jedoch nicht zufällige Effekte im Zusammenhang mit der Schutzwirkung von Atorvastatin für die eGFR-Verbesserung verantwortlich gewesen sein. Wir führten daher zusätzliche Sensitivitätsanalysen durch, indem wir nur Serum-Kreatinin-Daten einschlossen, während die Patienten noch das Studienmedikament erhielten, was zu sehr ähnlichen Ergebnissen wie die Hauptanalyse führte. Die Möglichkeit, dass nicht zufällige Effekte unsere Ergebnisse erheblich beeinflusst haben, erscheint daher unwahrscheinlich, insbesondere im Hinblick auf Vergleiche zwischen den 3 Gruppen. Nicht-zufällige Effekte könnten jedoch für die positiven Steigungen verantwortlich gewesen sein, die in der Patientengruppe beobachtet wurden, die auf Placebo randomisiert wurde.

Eine weitere Erklärung für die Verbesserung vonNiereFunktion im Laufe der Zeit könnte mit Veränderungen der Muskelmasse zusammenhängen, da Serumkreatinin und eGFR (berechnet anhand von Serumkreatinin) von der Muskelmasse abhängen. Die Verringerung der Muskelmasse, die den Proteinverlust widerspiegelt, führt zu höheren reziproken Kreatininwerten und einer höheren eGFR. Der Verlust von Muskelmasse ist jedoch normalerweise mit schlechteren Ergebnissen verbunden, was im Gegensatz zu unserer Beobachtung steht, dass positive Steigungen mit einer vorteilhaften Wirkung auf die kardiovaskulären Ergebnisse verbunden waren.

Schließlich könnte der dosisabhängige Anstieg der Steigungen während der Atorvastatin-Therapie mit Erhöhungen der Kreatinkinase-Aktivität im Zusammenhang mit der Statinanwendung zusammenhängen. Eine hohe Kreatinkinaseaktivität kann zu einem niedrigeren Serumkreatinin, einer höheren eGFR und einer höheren Kreatininausscheidung im Urin führen – Parameter, die normalerweise einen erhöhten Muskelschwund widerspiegeln. Eine kürzlich durchgeführte Kohortenstudie mit 1801 CKD-Patienten zeigte jedoch, dass eine hohe Serum-Kreatinkinase nicht mit einem schnelleren Fortschreiten zu ESRD verbunden war.27 In dieser Studie war eine hohe Serum-Kreatinkinase mit einer häufigeren Anwendung von Statinen verbunden, und die Korrektur dieses potenziellen Störfaktors tat dies die Ergebnisse beeinflussen. Daher weisen sowohl diese Studie als auch unser Befund, dass auch in der Placebogruppe eine positive Steigung vorhanden war, darauf hin, dass Muskelschwund nicht für die unerwarteten Veränderungen der reziproken Serum-Kreatinin-Steigungen verantwortlich zu sein scheint.

Wenn Veränderungen im Kreatinin-Stoffwechsel unsere Ergebnisse nicht erklären, stellt sich die Frage, was das Anstiegsinkrement darstellt? CKD ist mit ventrikulärem und vaskulärem Umbau verbunden. Die Remodeling-Effekte können durch die Verwendung von Statinen rückgängig gemacht werden, was sich wiederum in einem besseren Zustand niederschlagen könnteNiereFunktion. ProgressivNiereFunktionsabfall wurde sowohl mit subklinischer Atherosklerose als auch mit verstärkter arterieller Entzündung in Verbindung gebracht.28 Es wurde gezeigt, dass Atorvastatin diese vaskulären Veränderungen umkehrt, die zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko beitragen.29 Als Folge kann ein weiterer Rückgang vonNiereFunktion möglicherweise verhindert. Andere mögliche Mediatoren sind oxidativer Stress und mikrovaskuläre Veränderungen der Niere, die zu einer Nierenfunktionsstörung beitragen, aber durch die Behandlung mit Statinen günstig beeinflusst werden.30 Zu beachten ist, dass diese direkten Wirkungen, die über die lipidsenkende Wirkung hinausgehen, auf das Gefäßsystem und die Niere danach möglicherweise nicht mehr vorhanden sind Behandlung mit allen Statinen. Die PLANET-Studien zeigten eine deutliche Wirkung der Behandlung mit Atorvastatin gegenüber der Behandlung mit Rosuvastatin. 11 Während Atorvastatin 80 mg eine Verringerung der Albuminurie und eine Stabilisierung der eGFR induzierte, führte Rosuvastatin zu einer höheren Albuminurie und einer Verringerung der eGFR.

Einschränkungen

Eine Reihe von Einschränkungen unserer Studie müssen angegangen werden. Erstens hätte idealerweise das Vorhandensein aller 3 Gruppen in einer RCT die große Heterogenität der Baseline-Charakteristika verringert, die in unserer Studie aufgrund der Verwendung verschiedener Studienreihen beobachtet wurde. Heterogene Effekte über Studien hinwegNiereFunktionssteigung wurden beobachtet, aber die Steigungen waren alle in die gleiche Richtung, was darauf hinweist, dass die Wirkung auf die Nierenfunktion robust war. Trotz der Anpassungen für Ausgangsmerkmale in unseren Analysen könnten Unterschiede in den Patientenmerkmalen zwischen den Studien immer noch bis zu einem gewissen Grad erklären, warum die Größe des Effekts auf die Steigung unterschiedlich war. Zweitens umfassten die Studien in dieser Analyse Patienten mit erhaltener Nierenfunktion und einem geringen Risiko für die Entwicklung einer ESRD. Daher die Änderungen inNiereFunktion über die Zeit waren sehr gering und daher in der täglichen klinischen Praxis von begrenztem Wert. Drittens ist Albuminurie ein wichtiger Risikomarker für eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion, aber in unserer Analyse konnten wir die Auswirkungen von Albuminurie im Laufe der Zeit nicht bewerten, da dies in den eingeschlossenen Studien nicht systemisch bewertet wurde. Schließlich waren wir aus dem gleichen Grund nicht in der Lage, zeitvariable Kovariaten zu handhaben, die Steigungen wie die Verbesserung der Blutdruckkontrolle oder die Einführung von RAS-Inhibitoren in der Nachbeobachtung der 6 RCTs beeinflussen. Zusammenfassend zeigt unsere Analyse, dass sich Atorvastatin verbessertNiereFunktion über die Zeit dosisabhängig (d. h. 80- mg versus 10- mg-Dosis). In jeder der Behandlungsgruppen wurde gezeigt, dass eine Verbesserung der Nierenfunktion stark mit einem geringeren kardiovaskulären Risiko verbunden ist. Diese Daten stützen die Vorstellung, dass sowohl die kardio- als auch die vaskuloprotektive Wirksamkeit eines pharmakologischen Wirkstoffs durch den zeitlichen Verlauf der Nierenfunktion widergespiegelt wird. Obwohl die Veränderungen gering waren, deuten unsere Daten auch darauf hin, dass dieser Parameter im Zusammenhang mit den Nieren steht, und nicht nur

Die Senkung des LDL-Cholesterins könnte einen Surrogat-Endpunkt für Langzeitergebnisse bei Patienten mit kardiovaskulärem Risiko darstellen.

Danksagungen

Es wurde keine Unterstützung bei der Inhaltsentwicklung oder beim Schreiben bereitgestellt, aber die Unterstützung bei der Erstellung der Abbildungen wurde von Jon Edwards von Engage Scientific Solutions bereitgestellt und von Pfizer finanziert. Der korrespondierende Autor hatte vollen Zugriff auf alle Daten der Studie und trug die endgültige Verantwortung für die Entscheidung, die Studie zur Veröffentlichung einzureichen. Keiner der akademischen Autoren erhielt eine Vergütung für die Arbeit an diesem Artikel.

Finanzierungsquellen

Diese Arbeit umfasst 6 klinische Studien (CARDS [ClinicalTrials.gov [NCT00327418]; SPARCL [NCT00147602]; TNT [NCT003 27691]; ASCOT; ASPEN; und SAGE) wurde von Pfizer gesponsert.

Offenlegung

Dr. Fayyad, Laskey und DeMicco sind Mitarbeiter von Pfizer Inc (New York, NY). Dr. Waters erhielt Honorare für Vorträge und Vergütungen für die Teilnahme an Ausschüssen für klinische Studien von Merck Schering-Plough (Whitehouse Station, NJ) und Pfizer Inc. Die übrigen Autoren haben keine Angaben zu machen.

Verweise

1. Gehen Sie zu AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. ChronischNiereKrankheit und die Risiken von Tod, kardiovaskulären Ereignissen und Krankenhausaufenthalten. N Engl. J Med. 2004;351:1296–1305.

2. Mitch WE, Walser M, Buffington GA, Lemann J Jr. Eine einfache Methode zur Abschätzung des Fortschreitens chronischer Niereninsuffizienz. Lanzette. 1976;2:1326–1328.

3. Matsushita K, Selvin E, Bash LD, Franceschini N, Astor BC, Coresh J. Änderung der geschätzten GFR-Assoziationen mit koronarer Herzkrankheit und Sterblichkeit. J. Am. Soc. Nephrol. 2009;20:2617–2624. Atorvastatin undNiereFunktion Vogt et al

4. Coresh J, Turin TC, Matsushita K, Sang Y, Ballew SH, Appel LJ, Arima H, Chadban SJ, Cirillo M, Djurdjev O, Green JA, Heine GH, Inker LA, Irie F, Ishani A, Ix JH, Kovesdy CP, Marks A, Ohkubo T, Shalev V, Shankar A, Wen CP, de Jong PE, Iseki K, Stengel B, Gansevoort RT, Levey AS; Für das CNI-Prognose-Konsortium. Der Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate und das daraus resultierende Risiko einer Nierenerkrankung im Endstadium und Mortalität. JAMA. 2014;311:2518–2531.

5. Flack JM, Neaton JD, Daniels B, Esunge P. Ethnizität und Nierenerkrankung: Lehren aus der Multiple Risk Factor Intervention Trial und der Treatment of Mild Hypertension Study. Am J Kidney Dis. 1993;21:31–40.

6. Holtkamp FA, de Zeeuw D, Thomas MC, Cooper ME, de Graeff PA, Hillege HJ, Parving HH, Brenner BM, Shahinfar S, Lambers Heerspink HJ. Ein akuter Abfall der geschätzten glomerulären Filtrationsrate während der Behandlung mit Losartan sagt eine langsamere Abnahme der langfristigen Nierenfunktion voraus. Niere Int. 2011;80:282–287.

7. Baigent C, Landray MJ, Reith C, Emberson J, Wheeler DC, Tomson C, Wanner C, Krane V, Cass A, Craig J, Neal B, Jiang L, Hooi LS, Levin A, Agodoa L, Gaziano M, B. Kasiske, R. Walker, ZA Massy, ​​B. Feldt-Rasmussen, U. Krairittichai, V. Ophascharoensuk, B. Fellstrom, H. Holdaas, V. Tesar, A. Wiecek, D. Grobbee, D. de Zeeuw, C. Gronhagen-Riska, T. Dasgupta, D. Lewis, W. Herrington, M. Mafham, W. Majoni, K. Wallendszus, R. Grimm, T. Pedersen, J. Tobert, J. Armitage, A. Baxter, C. Bray, Y. Chen, Z. Chen, M. Hill, C. Knott, S. Parish, D. Simpson, P. Sleight , Junge A, Collins R; Scharfe Ermittler. Die Auswirkungen der Senkung des LDL-Cholesterins mit Simvastatin plus Ezetimib bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (Study of Heart and Renal Protection): eine randomisierte placebokontrollierte Studie. Lanzette. 2011;377:2181–2192.

8. Waters DD. LDL-Cholesterinsenkung und renale Ergebnisse. Aktuelle Meinung Lipidol. 2015;26:195–199.

9. Sandhu S, Wiebe N, Fried LF, Tonelli M. Statine zur Verbesserung der Nierenergebnisse: eine Metaanalyse. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17:2006–2016.

10. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Kardinal JW, Coombes JS. Auswirkungen von Atorvastatin auf NGAL und Cystatin C bei chronischer Nierenerkrankung: eine Post-hoc-Analyse der LORD-Studie. Nephrol Dial-Transplantation. 2012;27:182–189.

11. de Zeeuw D, Anzalone DA, Cain VA, Cressman MD, Heerspink HJ, Molitoris BA, Monyak JT, Parving HH, Remuzzi G, Sowers JR, Vidt DG. Renale Wirkungen von Atorvastatin und Rosuvastatin bei Patienten mit Diabetes mit fortschreitender Nierenerkrankung (PLANET I): eine randomisierte klinische Studie. Lancet-Diabetes Endocrinol. 2015;3:181–190.

12. Fassett RG, Robertson IK, Ball MJ, Geraghty DP, Coombes JS. Wirkung von Atorvastatin auf die Nierenfunktion bei chronischer Nierenerkrankung: eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie. Atherosklerose. 2010;213:218–224.

13. Tonelli M, Isles C, Craven T, Tonkin A, Pfeffer MA, Shepherd J, Sacks FM, Furberg C, Cobbe SM, Simes J, West M, Packard C, Curhan GC. Wirkung von Pravastatin auf die Rate vonNiereFunktionsverlust bei Menschen mit oder mit einem Risiko für eine Koronarerkrankung. Verkehr. 2005;112:171–178.

14. Amarenco P, Callahan A III, Campese VM, Goldstein LB, Hennerici MG, Messig M, Sillesen H, Welch KM, Wilson DJ, Zivin JA. Wirkung von hochdosiertem Atorvastatin auf die Nierenfunktion bei Patienten mit Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke in der SPARCL-Studie. Streicheln. 2014;45:2974–2982.

15. Shepherd J, Kastelein JJ, Bittner V, Deedwania P, Breazna A, Dobson S, Wilson DJ, Zuckerman A, Wenger NK; Umgang mit neuen Zielen Ermittler. Wirkung einer intensiven Lipidsenkung mit Atorvastatin auf die Nierenfunktion bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit: die Treating to New Targets (TNT)-Studie. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131–1139.

16. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Charlton-Menys V, DeMicco DA, Fuller JH; KARTEN Ermittler. Auswirkungen von Atorvastatin aufNiereErgebnisse und kardiovaskuläre Erkrankungen bei Patienten mit Diabetes: eine Analyse aus der Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Bin JNiereDis. 2009;54:810–819.

17. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A III, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE, Sillesen H, Simunovic L, Szarek M, Welch KM, Zivin JA; Schlaganfallprävention durch aggressive Senkung des Cholesterinspiegels (SPARCL) Ermittler. Hochdosiertes Atorvastatin nach Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke. N Engl. J Med. 2006;355:549–559.

18. Knopp RH, d'Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Wirksamkeit und Sicherheit von Atorvastatin bei der Prävention von kardiovaskulären Endpunkten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes: Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in Non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes-Behandlung. 2006;29:1478–1485.

19. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH; KARTEN Ermittler. Primärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Atorvastatin bei Typ-2-Diabetes in der Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Lanzette. 2004;364: 685–696.

20. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK; Treating to New Targets (TNT) Ermittler. Intensive Lipidsenkung mit Atorvastatin bei Patienten mit stabiler Koronarerkrankung. N Engl. J Med. 2005;352:1425–1435.

21. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I, Larsen ML, Bendiksen FS, Lindahl C, Szarek M, Tsai J; Inkrementelle Abnahme der Endpunkte durch die Studiengruppe zur aggressiven Lipidsenkung. Hochdosiertes Atorvastatin vs. übliches Simvastatin zur Sekundärprävention nach Myokardinfarkt: die IDEAL-Studie: eine randomisierte kontrollierte Studie. JAMA. 2005;294:2437–2445.

22. Sever PS, Dahlof B., Poulter NR., Wedel H., Beevers G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen SE, Kristinsson A., McInnes GT, Mehlsen J., Nieminen M., O'Brien E., Ostergren J.; ASCOT-Ermittler. Prävention von Koronar- und Schlaganfallereignissen mit Atorvastatin bei Bluthochdruckpatienten mit durchschnittlichen oder unterdurchschnittlichen Cholesterinspiegeln, in der Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie. Lanzette. 2003;361:1149–1158.

23. P. Deedwania, PH. Stone, CN. Bairey Merz, J. Cosin-Aguilar, N. Koylan, D. Luo, P. Ouyang, R. Piotrowicz, K. Schenck-Gustafsson, P. Sellier, JH. Stein, PL. Thompson, D. Tzivoni Moderate lipidsenkende Therapie bei Myokardischämie bei älteren Patienten mit koronarer Herzkrankheit: Ergebnisse der Studie zur Bewertung der Ziele bei älteren Menschen (SAGE). Verkehr. 2007;115:700–707.

24. C. Wanner, V. Krane, W. Marz, M. Olschewski, J. F. Mann, G. Ruf, E. Ritz; Deutsche Diabetes- und Dialysestudienforscher. Atorvastatin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die sich einer Hämodialyse unterziehen. N Engl. J Med. 2005;353:238–248.

25. Koren MJ, HunninghakeDB; ALLIANZ Ermittler. Klinische Ergebnisse bei Managed-Care-Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die aggressiv in Kliniken für das lipidsenkende Krankheitsmanagement behandelt wurden: die ALLIANCE-Studie. J Am Coll Cardiol. 2004;44:1772–1779.

26. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, Gansevoort RT, Grantham JJ, Higashihara E, Perrone RD, Krasa HB, Ouyang J, Czerwiec FS; TEMPO 3:4 Versuchsermittler. Tolvaptan bei Patienten mit autosomal dominanter PolyzystoseNiereErkrankung. N Engl. J Med. 2012;367:2407–2418.

27. A. Flahault, M. Metzger, J. F. Chasse, JP. Haymann, J. J. Boffa, M. Flamant, F. Vrtovsnik, P. Houllier, B. Stengel, E. Thervet, N. PalletNiereErkrankung. Plus eins. 2016;11:e0156433.

28. Bernelot Moens SJ, Verweij SL, van der Valk FM, van Capelleveen JC, Kroon J, Versloot M, Verberne HJ, Marquering HA, Duivenvoorden R, Vogt L, Stroes ES. Arterielle und zelluläre Entzündung bei Patienten mit CKD. J. Am. Soc. Nephrol. 2017;28:1278–1285.

29. Tawakol A, Fayad ZA, Mogg R, Alon A, Klimas MT, Dansky H, Subramanian SS, Abdelbaky A, Rudd JH, Farkouh ME, Nunes IO, Beals CR, Shankar SS. Intensivierung der Statintherapie führt zu raschem Rückgang atherosklerotischer Entzündungen: Ergebnisse einer multizentrischen Fluordeoxyglucose-Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie-Machbarkeitsstudie. J Am Coll Cardiol. 2013;62:909–917.

30. Chade AR, Zhu X, Mushin OP, Napoli C, Lerman A, Lerman LO. Simvastatin fördert die Angiogenese und verhindert den mikrovaskulären Umbau bei chronischer renaler Ischämie. FASEB J. 2006;20:1706–1708.

ZUSÄTZLICHES MATERIAL