Teil 2: Emotionale Modulation des Lernens und pharmakologische Implikationen des Gedächtnisses

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Bitte klicken Sie hier zu Teil 1

An der emotionalen Modulation der Konsolidierung sind andere Neurotransmittersysteme in einer von noradrenergen Rezeptoren abhängigen Weise beteiligt. Wie Noradrenalin steigt der Dopaminspiegel in der Amygdala nach Stressoren wie Fußschock und erzwungenem Schwimmen (Coco et al., 1992; Bouchez et al., 2012). Intra-BLA-Mikroinjektionen von Dopamin nach dem Training verstärken die Retention, wohingegen Mikroinjektionen eines D1- oder D2-Rezeptorantagonisten die Retention beeinträchtigen (Lalumiere et al., 2004). Die gleichzeitige intra-BLA-Gabe von b-adrenergen Antagonisten verhindert diesErinnerungVerstärkung, die durch Dopamin-Infusionen induziert wird, im Einklang mit der entscheidenden Rolle der b-adrenergen Rezeptoren bei der BLA-Modulation vonErinnerungKonsolidierung. Es gibt auch Hinweise darauf, dass das cholinerge System beeinflusstErinnerungKonsolidierung. Optische Stimulation und Hemmung cholinerger Terminals in der BLA, die aus dem magnozellulären Nucleus basalis stammen, verstärken bzw. beeinträchtigen die Beibehaltung der Angstkonditionierung (Jiang et al., 2016). Die Blockade der muskarinischen m1- und m2-cholinergen Rezeptoren beeinträchtigt die Konsolidierung des inhibitorischen Vermeidungslernens (Power et al., 2003). Darüber hinaus lässt sich die Fähigkeit der systemischen Dexamethason-Gabe verbessernErinnerungdie Konsolidierung hängt von der gleichzeitigen Aktivierung muskarinischer Rezeptoren in der BLA ab (Power et al., 2000). Andere Studien haben gezeigt, dass Opioid-Peptide, GABAerge und muskarinische cholinerge Wirkungen aufErinnerunghängen von der noradrenergen Aktivierung der Amygdala ab (McGaugh et al., 1988).

CISTANCHE KANN DAS GEDÄCHTNIS VERBESSERN

Diese Ergebnisse liefern überzeugende Beweise dafür, dass Norepinephrin in der BLA eine zentrale Rolle bei der Modulation spieltErinnerungKonsolidierung (McIntyre et al., 2003). Da Stressoren eine verlängerte Freisetzung von Noradrenalin und Dopamin in der BLA hervorrufen können, die über 2 Stunden anhält (McIntyre et al., 2002; Bouchez et al., 2012), spielen diese Katecholamin-Neurotransmitter höchstwahrscheinlich eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung einer erhöhten BLA-Aktivität und, insbesondere erhöhte Aktivität in den BLA-Projektionsneuronen (Zhang et al., 2013) nach einem emotional erregenden Ereignis, das die Modulation der Gedächtniskonsolidierung ermöglicht. Untermauert wird diese Schlussfolgerung durch In-vivo-Mikrodialysestudien, die darauf hindeuten, dass die Menge an Noradrenalin, die nach einem inhibitorischen Vermeidungstraining freigesetzt wird, stark mit dem Grad der Gedächtniserhaltung der Ratte 2 Tage später korreliert (McIntyre et al., 2002).

Neuere Arbeiten haben untersucht, wie sich Muster der BLA-Aktivität auswirkenErinnerungKonsolidierung. Ergebnisse von elektrophysiologischen Aufnahmestudien zeigen, dass die Kohärenz der BLA-Aktivität mit anderenErinnerung-bezogene Strukturen im g-Frequenzbereich (35–45 Hz) nimmt über Lernversuche hinweg zu (Bauer et al., 2007; Popescu et al., 2009), obwohl solche Studien nicht festgestellt haben, ob die Aktivität ursächlich an Gedächtnisprozessen beteiligt ist. Jüngste Ergebnisse deuten darauf hin, dass die optogenetische Stimulation von BLA-Projektionsneuronen mit Bursts von 40-Hz-Lichtimpulsen, die unmittelbar nach dem Training verabreicht werden, die Retention für das inhibitorische Vermeidungslernen verbessert (Huff et al., 2013). Eine ähnliche Stimulation unter Verwendung von Bursts von 20-Hz-Lichtimpulsen ändert jedoch nicht die Retention, was auf die mögliche Bedeutung der BLA-Aktivität im Frequenzbereich bei ungefähr 40 Hz nach einem Lernereignis hindeutet.

Weitere Arbeiten, die sich mit der Frage befassen, ob die Stimulation der BLA mit Aktivitätsausbrüchen in diesem Frequenzbereich die Kohärenz der g-oszillatorischen Aktivität zwischen der Amygdala und anderen Strukturen antreibt oder verstärkt, werden notwendig sein, um die Funktion einer solchen Aktivität in der Fähigkeit der BLA zu demonstrieren, die Konsolidierung durch zu modulieren seine Auswirkungen auf andere Regionen. Optogenetische Ansätze werden jedoch zweifellos unser Verständnis der Amygdala-Modulation der Amygdala erweiternErinnerungProzess, da solche Ansätze eine zeitlich präzise Steuerung der Aktivität, eine räumlich präzise Steuerung bestimmter Signalwege und eine genetisch präzise Steuerung spezifischer neuronaler Subpopulationen innerhalb einer heterogenen Struktur bereitstellen können. Beispielsweise zeigen neuere optogenetische und elektrophysiologische Aufzeichnungsstudien, dass belohnungsprädiktive versus aversionsprädiktive Hinweise die Aktivität in BLA-Neuronen erhöhen, die auf den Nucleus Accumbens bzw. die zentrale Amygdala projizieren (Beyeler et al., 2016). Daher spielt die Heterogenität innerhalb der BLA, selbst wenn sie nur durch die Projektionsziele der Neuronen unterschieden wird, höchstwahrscheinlich eine entscheidende Rolle bei der Modulation der BLAErinnerungKonsolidierung.

Von besonderem Interesse, um zu verstehen, wie die BLA moduliertErinnerungKonsolidierung ist die Frage, wie allgemein die Effekte einer solchen Modulation in Bezug auf die Gedächtnistypen sind. Obwohl ein Großteil der Forschung zur BLA-Gedächtnismodulation inhibitorische Vermeidung verwendet hat, eine kontextbezogene Lernaufgabe, die auf Fußschocks basiert, deutet dies darauf hin, dass die BLA die Konsolidierung des Langzeitgedächtnisses für viele verschiedene Arten des Lernens beeinflusst. Dazu gehören: eng verwandte Typen wie kontextuelle Angstkonditionierung (LaLumiere et al., 2003); andere Formen des Gedächtnisses, die höchstwahrscheinlich eine signifikante emotionale Erregung mit sich bringen, einschließlich räumliches Lernen und Lernen im Wasserlabyrinth (Packard et al., 1994); Lernen basierend auf emotional erregenden interozeptiven Ereignissen wie konditionierter Geschmacksaversion (Miranda et al., 2003; Guzman-Ramos und Bermudez-Rattoni, 2012); belohnungsbasiertes Lernen wie Assoziationen zwischen Stimuli und Kokain (Fuchs et al., 2006); und neuartiges Objekt- und Kontexterkennungsgedächtnis (Malin und McGaugh, 2006; Barsegyan et al., 2014; Beldjoud et al., 2015). Obwohl ein Großteil der Beweise zur Amygdala in früheren Forschungen aus Studien mit negativ bewerteten Lernaufgaben stammen, machen neuere Ergebnisse deutlich, dass die Amygdala belohnungsbasierte/appetitive Prozesse beeinflusst, höchstwahrscheinlich durch divergierende Projektionen. Beispielsweise verstärkt die optische Stimulation der BLA-Eingänge zum Nucleus accumbens das instrumentelle Verhalten (Stuber et al., 2011). In ähnlicher Weise deuten neuere Aufzeichnungen auf unterschiedliche neuronale Populationen innerhalb des BLA-Codes für belohnungsassoziierte versus aversionsassoziierte Stimuli hin (Beyeler et al., 2016). Daher wäre zu erwarten, dass Manipulationen, wie z. B. Arzneimittelinfusionen in die BLA, die neuronale Verarbeitung sowohl für aversive als auch für appetitliche Stimuli verändern.

Die letzten Beispiele in der obigen Liste (dh neuartige Objekt-/Kontexterkennung) werfen eine wichtige Frage auf, ob emotionale Erregung notwendig ist, damit die BLA modulieren kannErinnerungKonsolidierung, da die neuartige Objekt- und Kontexterkennung offensichtlich an emotionaler Erregung fehlt. Die systemische Verabreichung von Corticosteron nach dem Training verstärkt die Konsolidierung jedoch nur bei Ratten, die zuvor nicht an die Umgebung gewöhnt waren (Roozendaal et al., 2006), was darauf hindeutet, dass die Neuheit selbst eine ausreichende Aktivierung emotionaler Erregungssysteme für eine Gedächtnismodulation bereitstellen kann. Die systemische Verabreichung von Yohimbin, das die Freisetzung von Norepinephrin stimuliert, stellt die Fähigkeit von Corticosteron wieder her, die Konsolidierung bei zuvor an die Umgebung gewöhnten Ratten zu verbessern. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Nachahmung der Wirkungen emotionaler Erregung sowohl durch noradrenerge als auch durch Glucocorticoid-Aktivierung moduliert werden kannErinnerungKonsolidierung auch für solche Lerntypen, bei denen die emotionale Erregung minimiert wurde. Die Schwierigkeit, festzustellen, ob eine Lernaufgabe keine emotionale Erregung beinhaltet, macht es jedoch praktisch unmöglich, definitiv zu sagen, ob die BLA die Gedächtniskonsolidierung für nicht emotional erregendes Lernen beeinflusst.

WIRKUNGEN VON CISTANCHE: VERBESSERN SIE DAS GEDÄCHTNIS

V. Amygdala-Wechselwirkungen mit anderen Gehirnregionen

Das BLA unterhält wichtige Verbindungen zu einer Vielzahl von Vorderhirnstrukturen, einschließlich Projektionen zuErinnerung-Verarbeitungsregionen wie Hippocampusformation, Striatum und präfrontaler Kortex. Erhebliche Beweise deuten darauf hin, dass die BLA die Gedächtniskonsolidierung durch Interaktionen mit diesen anderen Gehirnregionen moduliert (McGaugh et al., 2002), obwohl angemerkt werden sollte, dass sich die meisten dieser Studien mit wenigen Ausnahmen auf Aufgaben mit klaren emotionalen Komponenten verlassen haben. In einer frühen Studie, die das Erkennungsgedächtnis bei Affen untersuchte, führten kombinierte Läsionen des Hippocampus und der Amygdala, aber keine Läsionen von beiden getrennt, zu tiefgreifenden Defiziten, was darauf hindeutet, dass die beiden Regionen während der Gedächtnisverarbeitung interagierten (Mishkin, 1978). Die BLA empfängt Eingaben aus dem entorhinalen Kortex und dem ventralen Hippocampus und projiziert in ähnlicher Weise auf diese Subregionen der Hippocampusformation (Pitkanen et al., 2000; Petrovich et al., 2001; Witter und Amaral, 2004). Da der entorhinale Kortex ein wichtiges Verarbeitungszentrum für Informationen ist, die zum und vom dorsalen Hippocampus gehen (Hargreaves et al., 2005; Knierim et al., 2006), ist die BLA auch in der Lage, mit allen Regionen der Hippocampusformation zu interagieren direkt oder indirekt.

BLA-Läsionen und b-adrenerge Rezeptorblockade im BLA verhindern die gedächtnisverbessernden Wirkungen von Mikroinjektionen von GC-Rezeptoragonisten in den dorsalen Hippocampus (Roozendaal und McGaugh, 1997a; Roozendaal et al., 1999). In ähnlicher Weise verhindert die BLA-Inaktivierung die Verbesserung der Gedächtniskonsolidierung, die durch die Histon-Deacetylase-Hemmung im dorsalen Hippocampus hervorgerufen wird (Blank et al., 2014). Wie bereits erwähnt, deuten Aufzeichnungsstudien darauf hin, dass die BLA-Aktivität während des Trainings zunehmend mit der Aktivität in nachgelagerten Hirnregionen, einschließlich des entorhinalen Kortex, gekoppelt wird und dass die verstärkte Kopplung darüber hinaus mit dem Lerngrad zusammenhängt (Bauer et al., 2007 ; Popescu et al., 2009). Da die Ergebnisse darauf hindeuten, dass die BLA-Inaktivierung lerninduzierte Veränderungen der ventralen Hippocampus-Plastizität verhindert (Farmer und Thompson, 2012), beinhalten die Wechselwirkungen zwischen BLA und Hippocampus, die die Gedächtniskonsolidierung beeinflussen, höchstwahrscheinlich BLA-Einflüsse auf die Plastizität innerhalb des Hippocampus. Dieses Problem wird weiter unten diskutiert.

Andere Studien haben Wechselwirkungen zwischen der BLA und verschiedenen Regionen des Striatum während untersuchtErinnerungKonsolidierung. Kontralaterale einseitige Läsionen der BLA und des Nucleus accumbens blockieren die durch systemische GC-Verabreichung hervorgerufene Gedächtnisverbesserung (Setlow et al., 2000). In ähnlicher Weise verhindern Accumbens-Läsionen die Gedächtnisverbesserung, die durch intra-BLA- oder intrahippocampale Infusionen eines GC-Rezeptor-Agonisten hervorgerufen wird (Roozendaal et al., 2001). Andere Arbeiten legen nahe, dass die Modulation der Gedächtniskonsolidierung durch die BLA spezifisch von der Aktivierung von Dopaminrezeptoren in der Accumbens-Hülle abhängt, da die Blockade solcher Rezeptoren in der Hülle, aber nicht im Kern, die durch Intra-BLA-Mikroinjektionen induzierte Gedächtnisverbesserung verhindert von Dopamin (LaLumiere et al., 2005).

Die Ergebnisse mehrerer Studien deuten darauf hin, dass die Amygdala während der Gedächtniskonsolidierung mit den dorsalen Regionen des Striatums, insbesondere dem Nucleus caudatus, interagiert. Die Amphetaminverabreichung in die Amygdala oder das Caudat verstärkt die Konsolidierung des cued Water-Labyrinth-Lernens, während eine ähnliche Verabreichung in den Hippocampus keine Auswirkung auf ein solches Cued-Lernen hat, was auf einen wichtigen Kreislauf hinweist, der die Amygdala und das Caudat während der Konsolidierung dieser Art des Lernens umfasst (Packardet al., 1994). Wichtig ist, dass die Inaktivierung der Amygdala vor dem Retentionstest für die Wasserlabyrinth-Aufgabe mit Hinweis nicht die Verstärkung verhindert, die durch die Amphetaminverabreichung nach dem Training in der Amygdala erzeugt wird (Packard et al., 1994). Dieser Befund weist darauf hin, dass die Amygdala nicht der Speicherort für das Gedächtnis ist, sondern dass die Amygdala selektiv an der Modulation beteiligt istErinnerungKonsolidierung. Andere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Caudat-Inaktivierung die gedächtnisverbessernden Wirkungen von Amphetamin-Mikroinjektionen in die Amygdala nach dem Training zum Lernen in der cued, aber nicht in der räumlichen Version der Wasserlabyrinth-Aufgabe verhindert (Packard und Teather, 1998), was den Schlüssel liefert Beweis dafür, dass die Amygdala moduliertErinnerungVerarbeitung in mehreren Speichersystemen.

Wie in den Ergebnissen von Caudat-Amygdala-Studien hervorgehoben, deuten erhebliche Hinweise darauf hin, dass die Interaktionen der Amygdala mit anderen Gehirnregionen höchstwahrscheinlich von der Art des Lernens/der verarbeiteten Informationen abhängen. Tatsächlich basierten die oben diskutierten Caudat-Ergebnisse auf einer größeren Reihe von Studien, die darauf hindeuten, dass die Amygdala die Konsolidierung sowohl für Hippocampus-abhängiges räumliches Lernen als auch für Caudat-abhängiges Hinweis- oder Antwortlernen moduliert. Die Fähigkeit der Amygdala, die Gedächtniskonsolidierung zu modulieren, scheint höchst promiskuitiv zu sein, da Studien ihre Rolle bei einer Vielzahl von Lernaufgaben gezeigt haben (Packard et al., 1994; Hatfield und McGaugh, 1999; LaLumiere et al., 2003; McGaugh, 2004; Barsegyan et al., 2014). Diese Modulation beinhaltet jedoch höchstwahrscheinlich die Regulierung von Aktivität und Plastizität in vielen verschiedenen nachgeschalteten Gehirnregionen, die währenddessen selektivere Rollen spielenErinnerungKonsolidierung (McGaugh, 2002).

Mehrere Studien haben dieses Problem untersucht, indem sie eine modifizierte Form der hemmenden Vermeidung oder kontextuellen Angstkonditionierung verwendet haben, bei der das Lernen in Bezug auf den Kontext von dem Lernen mit dem Fußschock getrennt ist (Liang, 1999). Die intra-BLA-Verabreichung des muskarinischen cholinergen Agonisten Oxotremorin verbessert die Retention, wenn es entweder nach dem Kontextlernen oder dem Fußschocklernen verabreicht wird (Malin und McGaugh, 2006), was darauf hindeutet, dass das BLA die Konsolidierung für jede Lernkomponente moduliert. Darüber hinaus beinhaltet die Kontextlernkomponente im Gegensatz zu vielen der oben beschriebenen Aufgaben keine offensichtliche emotionale Komponente, obwohl Neuheit selbst emotional erregend sein kann (Roozendaal et al., 2006). Im Gegensatz dazu verbessert die Verabreichung von Oxotremorin in den dorsalen Hippocampus nach einem Kontexttraining, aber nicht einem Fußschocktraining, die Retention, während eine ähnliche Verabreichung in den anterioren cingulären Kortex die Retention verbessert, wenn sie nach einem Fußschock, aber nicht einem Kontexttraining verabreicht wird (Malin und McGaugh, 2006). Diese Befunde belegen die Promiskuität von BLA bei der Gedächtnismodulation und die selektiveren Rollen anderer Strukturen. Jüngste Erkenntnisse unter Verwendung optogenetischer Ansätze legen nahe, dass dies wahrscheinlich auf spezifische Populationen von BLA-Neuronen zurückzuführen ist, die auf unterschiedliche Strukturen projizieren. Huff et al. (2016) fanden heraus, dass die Stimulation der BLA-Eingänge zum ventralen Hippocampus nach dem Fußschock, aber nicht nach dem Inhalt, die Retention verstärkte, wiederum am effektivsten mit Bursts von 40 Hz-Stimulation. Während also die BLA als Ganzes viele verschiedene Arten von Erinnerungen moduliert, beeinflussen separate Subpopulationen, die durch ihre Projektionsziele unterschieden werden, höchstwahrscheinlich die Gedächtniskonsolidierung auf selektivere Weise.

ERHÖHEN SIE DAS GEDÄCHTNIS CISTANCHE

VI. Synaptische Plastizität

Pharmakologische und systemneurowissenschaftliche Studien, einschließlich der oben beschriebenen, haben unser Verständnis der Gehirnregionen, Hormone und Neurotransmitter, die an der Konsolidierung des Langzeitgedächtnisses beteiligt sind, erweitert. Aber das Substrat der Erinnerung, also die physische Spur, die so lange bestehen bleibt wie dieErinnerungselbst, entzieht sich weiterhin dem Feld. Seit Lashley (1950) 1950 über seine jahrzehntelange Arbeit berichtete, die es versäumt hat, bestimmte Erinnerungen durch Läsionen im Rattenkortex zu stören, haben Generationen von Gedächtnisforschern Lashleys Suche nach dem Engramm fortgesetzt. Einige Suchen wurden von spezifischen Molekülen geleitet (Sacktor et al., 1993; Josselyn, 2010), während sich andere auf Prozesse konzentrierten (Song et al., 2000; Routenberg, 2008). Die meisten stimmen jedoch darin überein, dass Veränderungen der synaptischen Stärke eine Rolle bei der Umwandlung von Wahrnehmungen in Erinnerungen spielen.

Bliss und Lomo (1973) entdeckten dauerhafte Veränderungen in der postsynaptischen Reaktion im Hippocampus nach hochfrequenter Stimulation der perforanten Bahn. Diese Langzeitpotenzierung (LTP) der synaptischen Stärke teilt viele Eigenschaften mitErinnerungKonsolidierung. Beispielsweise erfordert die LTP-Induktion keine neue Proteinsynthese, jedoch die Aufrechterhaltung des veränderten synaptischen Zustands (Krug et al., 1984; Frey et al., 1988). Obwohl LTP undErinnerungdiese und andere Eigenschaften teilen, ein definitiver Beweis dafür, dass Lernen LTP induziert oder dass LTP eine Grundlage des Lernens ist und das Gedächtnis schwer zu erwerben ist.

Whitlocket al. (2006) berichteten über Ergebnisse einer Reihe von Experimenten, die darauf abzielten, die Hypothese zu testen, dassErinnerungDie Konsolidierung beinhaltet LTP-ähnliche Mechanismen im Hippocampus. Sie trainierten Ratten mit einer inhibitorischen Vermeidungsaufgabe in einem Versuch, um den Zeitrahmen der synaptischen Konsolidierung zu begrenzen, und zielten auf den dorsalen Hippocampus aufgrund seiner etablierten Rolle bei der Konsolidierung derErinnerungan dieser Aufgabe beteiligt. Unter Verwendung eines Multi-Elektroden-Aufzeichnungsarrays fanden die Autoren nach dem Training kleine Änderungen der Feldpotentiale. Darüber hinaus identifizierten sie eine erhöhte a-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA)-Rezeptorexpression in synaptischen Fraktionen des dorsalen Hippocampus bei Ratten, die auf die inhibitorische Vermeidungsaufgabe trainiert wurden . Da die LTP-Induktion die Anzahl der AMPA-Rezeptoren und den Phosphorylierungszustand verändert, lieferte die Zunahme der hippocampalen AMPA-Rezeptoren nach einem inhibitorischen Vermeidungstraining einen indirekten Beweis dafür, dass lerninduziertes LTP. Sie berichteten auch über eine erhöhte Phosphorylierung an der ser831-Stelle von AMPA-Rezeptoren nach dem Training, ein Indikator für LTP in diesen Synapsen. Darüber hinaus waren sie nicht in der Lage, LTP in den Synapsen zu induzieren, die nach einem inhibitorischen Vermeidungstraining potenziert wurden. Der Verschluss von weiterem LTP an diesen Synapsen legt nahe, dass die lerninduzierte Potenzierung die Mechanismen sättigte, die an elektrisch induziertem LTP beteiligt sind.

Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sich die synaptische Stärke nach der Erfahrung ändert und dass diese Änderung der Synapsenfunktion daran beteiligt istErinnerungSpeicherung, aber Plastizität wird typischerweise nur in ausgewählten Synapsen beobachtet. Daher konzentrierte sich beträchtliche Forschung auf die Identifizierung von Mechanismen, die synapsenspezifischen Veränderungen zugrunde liegen. Steward und Levy (1982) entdeckten Polyribosomen in dendritischen Stacheln im Gyrus dentatus, was die Möglichkeit einer lokalen Translation in den Dendriten nahelegt, und Steward et al. (1998) identifizierten später die mRNA für das unmittelbar frühe Gen Arc in der Nähe von postsynaptischen Dichten. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass mit Plastizität assoziierte Proteine ​​in der Nähe der Synapse translatiert werden könnten. Die Kontrolle der lokalen Translation würde einen eleganten Mechanismus bereitstellen, um anzugehen, wie synaptische Veränderungen rechtzeitig vorgenommen werden können, da sie schneller und effizienter sein kann als die somatische Proteinsynthese, die den Transport eines Signals von der Synapse zum Kern und dann den Transport von erfordert Proteine ​​vom Soma zurück zur Synapse. Darüber hinaus bietet die lokale Proteintranslation einen unkomplizierten Mechanismus, um synapsenspezifische Modifikationen sicherzustellen. Zur Bestätigung dieser Hypothese haben Tang et al. (2002) fanden heraus, dass das mechanistische Ziel der Rapamycin (mTOR)-Kinase, die eine entscheidende Rolle in der späten Phase der LTP im Hippocampus spielt, die lokale Translation von Plastizitäts-bezogenen Proteinen reguliert.

Alternativ können synapsenspezifische Änderungen durch einen synaptischen Tagging-Prozess erfolgen. Beim synaptischen Tag-and-Capture-Mechanismus der synapsenspezifischen Plastizität, der erstmals von Frey und Morris (1997) vorgeschlagen wurde, verbindet ein synaptisches Tag, das vorübergehend an einer schwach stimulierten postsynaptischen Stelle vorhanden ist, diese Synapse mit den Plastizität induzierenden Proteinen, die werden an einer stark stimulierten Synapse translatiert. Diese Hypothese liefert eine Erklärung dafür, warum eine schwache Stimulation einer Synapse keine Proteinsynthese induziert, während eine starke Stimulation einer benachbarten Synapse ausreicht, um neue Proteine ​​zu produzieren, die selektiv in den beiden stimulierten Synapsen erscheinen, aber nicht in benachbarten Synapsen, die keine Stimulation erhalten haben alle. Beweise für diesen Mechanismus stammen aus der Erkenntnis, dass die Induktion von kurz anhaltender LTP in einem Weg mit einem schwachen Stimulus zu lang anhaltender LTP führt, wenn sie mit einer starken Stimulation einer anderen Synapse auf demselben Neuron gepaart ist (Frey und Morris, 1997, 1998).

VII. Amygdala-Modulation der zellulären Konsolidierung

Diese Entdeckungen, die in Studien zur synaptischen Plastizität gemacht wurden, haben zu Hypothesen darüber geführt, wie die Amygdala moduliertErinnerungSpeicherung durch Wechselwirkungen mit nachgeschalteten Hirnregionen. Wie bereits erwähnt, konzentrierte sich umfangreiche Forschung auf den Hippocampus wegen seiner Wechselwirkungen mit der Amygdala während der Gedächtnisverarbeitung. Frühe Studien zeigten den Einfluss der Amygdala auf die zelluläre Verarbeitung im Hippocampus

dass BLA-Stimulation und -Läsionen die durch Stimulation des Perforanswegs induzierte LTP im Gyrus dentatus verstärken bzw. beeinträchtigen (Ikegaya et al., 1994; 1995). Die Stimulation des lateralen perforanten Pfads zusammen mit dem medialen perforanten Pfad erzeugt eine ähnliche Verstärkung, was darauf hindeutet, dass BLA-Einflüsse auf die Plastizität des Gyrus dentatus den BLA-entorhinalen Cortex-Pfad betreffen (Nakao et al., 2004). Kurz nach der Entdeckung, dass die BLA die Stärke der perforanten Pfad-Zahngyrus-Synapsen moduliert, berichteten Frey und Kollegen (2001), dass die BLA-Stimulation die frühe Phase der LTP in die späte Phase der LTP umwandelt und dass die späte Phase der LTP von der Proteinkinase A abhängt Aktivierung (Huang et al., 1995; Abel et al., 1997), was auf eine Rolle von Katecholaminen am Ort der Zellkonsolidierung hinweist.

CISTANCHE-EFFEKTE: VERBESSERN DAS GEDÄCHTNIS

A. Basolateraler Amygdala-Einfluss auf die Expression von Plastizitäts-verwandten Proteinen im Hippocampus

Der Nachweis, dass die BLA die synaptische Plastizität des Hippocampus sowie Erinnerungen verschiedener Art moduliert, legt nahe, dass sensorische Eingaben die spezifischen Synapsen bestimmen, auf die Plastizität abzielt, und dass BLA-Aktionen die Konsolidierung funktioneller Veränderungen an diesen Synapsen beeinflussen (McIntyre et al., 2005; McReynolds und McIntyre, 2012). Diese Hypothese teilt einige Merkmale mit der von Richter-Levin und Akirav (2003) beschriebenen Emotional-Tagging-Hypothese. Beide versuchen zu erklären, warum die meisten Erinnerungen fast augenblicklich verloren gehen, während emotional erregende Erinnerungen häufig bestehen bleiben. Gemäß der Emotional-Tagging-Hypothese setzt die Hippocampus-Aktivierung durch Erfahrung ein lokales synaptisches Tag, das durch emotionale Erregung verstärkt wird, und fördert so die Zellkonsolidierung, die das Hippocampus-abhängige Langzeitgedächtnis unterstützt. Die Forschung der letzten 18 Jahre liefert Beweise dafür, dass die BLA die Expression von plastizitätsbezogenen Proteinen beeinflusst, die die synaptische Konsolidierung im Hippocampus und in anderen Bereichen des Gehirns fördern, die an der Verarbeitung im Gedächtnis beteiligt sind.

Die mRNA für das unmittelbar frühe Gen Arc wird spezifisch in dendritischen Regionen gefunden, die sich in der Nähe von stimulierten Synapsen befinden (Steward et al., 1998; Dynes und Steward, 2012), und sie kann in Synapsen, die aus dem Soma isoliert sind, in Protein übersetzt werden (Yin et al., 2002; Waungetal., 2008). Die Verabreichung von Arc-Antisense-Oligodesoxynukleotiden (ODNs) in den dorsalen Hippocampus stört die Translation von Arc-mRNA in Protein und beeinträchtigt sieErinnerungund Plastizität. Guzowskiet al. (2000) fanden heraus, dass intradorsale Hippocampus-Infusionen von Arc-Antisense-ODNs die Aufrechterhaltung von LTP beeinträchtigen, ohne die Induktion zu beeinträchtigen, und langfristig beeinträchtigenErinnerungfür eine räumliche Wasserlabyrinth-Aufgabe. Solche Infusionen beeinträchtigten das anfängliche Lernen nicht. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass das ARC-Protein für die synaptische Plastizität des Hippocampus notwendig ist, die zur Gedächtniskonsolidierung beiträgt.

Basierend auf dieser Evidenz haben mehrere Studien den Einfluss der BLA auf die Hippocampus-Expression von ARC untersucht. Gedächtnisfördernde Infusionen des b-adrenergen Rezeptoragonisten Clenbuterol in die BLA unmittelbar nach einem inhibitorischen Vermeidungstraining erhöhen die Expression des ARC-Proteins im dorsalen Hippocampus, während Infusionen des Natriumkanalblockers Lidocain nach dem Training das Langzeitgedächtnis beeinträchtigen und das ARC-Protein reduzieren Ebenen im dorsalen Hippocampus (McIntyre et al., 2005). Infusionen von ARC-Antisense-ODNs in den dorsalen Hippocampus beeinträchtigen langfristigErinnerung(McIntyre et al., 2005), was auf eine entscheidende Rolle des hippocampalen ARC-Proteins hinweist. Die Studie ergab, dass Veränderungen im Protein nicht mit Veränderungen im mRNA-Spiegel korrelieren. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die BLA die Gedächtniskonsolidierung durch Einwirkungen auf das synaptische Plastizitäts-verwandte Protein ARC im Hippocampus moduliert. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass ein inhibitorisches Vermeidungstraining die Hippocampus-Arc-mRNA erhöht, aber dass die intra-BLA-Infusion von Clenbuterol die Arc-mRNA nicht weiter erhöht (McIntyre et al., 2005). In ähnlicher Weise haben Ren et al. (2008) fanden heraus, dass das Anästhetikum Propofol die ARC-Expression im Hippocampus verringert und dass Intra-BLA-Muscimol die Propofol-Wirkung auf das hippocampale ARC-Protein umkehrt, aber nicht auf mRNA, was darauf hindeutet, dass BLA einen posttranskriptionellen Einfluss auf die ARC-Expression im Hippocampus ausübt. Huff et al. (2006) berichteten Hinweise darauf, dass die BLA auch die Arc-mRNA im Hippocampus moduliert. Nichtsdestotrotz sind Nachweisverfahren für mRNA im Allgemeinen empfindlicher als die für Protein, was darauf hindeutet, dass Berichte über Proteinunterschiede ohne begleitende mRNA-Unterschiede darauf hindeuten, dass der BLA-Einfluss auf die ARC-Expression im Hippocampus zumindest zeitweise über einen posttranskriptionellen Mechanismus erfolgt.

In Anbetracht der Beweise, dass Arc-mRNA zu stimulierten Regionen des Dendriten transportiert wird, wo sie lokal translatiert werden kann, und dass die BLA die ARC-Proteinexpression modulieren kann, ohne Arc-mRNA zu beeinflussen, ist es wahrscheinlich, dass Arc-mRNA nach einer neuen kontextassoziierten Sensorik transkribiert wird Input und spezifisch zu postsynaptischen Regionen von Synapsen getrieben, die als Reaktion auf den sensorischen Input aktiv sind. Die Bogenübersetzung ist für die Konsolidierung von Hippocampus-abhängigen Erinnerungen notwendig, aber nicht alle neuen Kontexte werden zu langlebigen Erinnerungen. Gemäß diesem Modell wird Arc-mRNA in Protein übersetzt, wenn BLA-Aktionen die Synapse verstärken. Im weiteren Sinne bereiten neuartige Erfahrungen Hippocampus-Synapsen zur Konsolidierung vor, aber diese Erfahrungen (und verwandte Synapsen) werden nur dann schnell konsolidiert, wenn sie emotional erregend sind. Zur Unterstützung dieses Modells verbessert die Verabreichung des Stresshormons Corticosteron nach dem Training die Konsolidierung der inhibitorischen Vermeidung und erhöht die ARC-Proteinexpression in Synaptoneurosomen (mit Synapsen angereicherte Proben), die aus dem dorsalen Hippocampus entnommen wurden. Die Blockade von BLA-b-adrenergen Rezeptoren schwächt die Corticosteron-Wirkung abErinnerungund Hippocampus-ARC-Expression (McReynolds et al., 2010). Diese Ergebnisse legen nahe, dass dendritisch lokalisierte mRNAs im Zusammenhang mit synaptischer Plastizität wie Arc Marker dafür sind, wo synaptische Plastizität auftritt, und dass die BLA-Aktivierung ein Regulator dafür ist, wann sie auftritt. Naet al. (2016) fanden kürzlich heraus, dass die Glutamat-induzierte schnelle Translation von ARC in Hippocampus-Dendriten und die Reaktivierung blockierter Polyribosomen diesen Effekt vermittelten. Abbildung 3 zeigt schematisch, wie die BLA die ARC-Expression in Regionen wie dem Hippocampus beeinflusst, die für die deklarative Verarbeitung wichtig sindErinnerungInformation.

VERBESSERN SIE MEMORY CISATNCHE EXTRAKT

B. Basolateraler Amygdala-Einfluss auf die Expression von Plastizitäts-verwandten Proteinen in anderen Gehirnregionen

In Anlehnung an diese Ergebnisse untersuchten andere Studien, ob die BLA einen ähnlichen Einfluss auf ARC ausübt

Expression in anderen Regionen, die an der Gedächtniskonsolidierung beteiligt sind, einschließlich der prälimbischen Region des medialen präfrontalen Kortex (Roozendaal et al., 2009) und des rostralen anterioren Cingulums (Malin et al., 2007). Die b-adrenerge Rezeptoraktivierung nach dem Training im BLA erhöht die synaptische Expression des ARC-Proteins im medialen präfrontalen Kortex (McReynolds et al., 2014) und im rostralen anterioren Cingulat (Holloway-Erickson et al., 2012) und blockiert ARC Proteinexpression in beiden Bereichen beeinträchtigt die Gedächtniskonsolidierung (Holloway und McIntyre, 2011; McReynolds et al., 2014). Die Blockade von b-adrenergen Rezeptoren in der BLA schwächt die Gedächtnisverbesserung ab, die durch die Post-Training-Verabreichung von Corticosteron erzeugt wird, aber im Gegensatz zu der BLA-vermittelten Verringerung der hippocampalen ARC-Expression erhöht eine solche Blockade in der BLA die ARC-Expression in der prälimbischen Region des medialen präfrontalen Cortex (McReynolds et al., 2014). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die BLA ein Regulator der ARC-Expression an anderer Stelle im Gehirn ist. Obwohl die ARC-Expression im medialen präfrontalen Cortex für die normale Gedächtniskonsolidierung der inhibitorischen Vermeidung notwendig ist, fördert die zusätzliche Expression die Gedächtniskonsolidierung nicht.

C. Wirkungsmechanismen von ARC

Obwohl viele Berichte eine entscheidende Rolle für ARC im Gedächtnis und in der synaptischen Plastizität festgestellt haben (Guzowski et al., 2000; Plath et al., 2006; Shepherd et al., 2006; Bramham et al., 2008; Ploski et al., 2008). ; Korb und Finkbeiner, 2011; Hirte und Bär, 2011),

Abb. 3. Schematische Darstellung eines theoretischen Modells der Amygdala-Modulation des Gedächtnisses und der synaptischen Plastizität im Hippocampus. Sensorische und kontextuelle Reize aktivieren spezifische Synapsen des Hippocampus (oranger Pfeil), was zur Kodierung von deklarativen oder deklarativen Erinnerungen führt. Das aktivitätsabhängige Immediate Early Gen Arc wird transkribiert und an aktivierte Synapsen abgegeben, wo es abgebaut wird. In einem Ereignis, das ausreichend emotional erregend ist, um schnell als Langzeitgedächtnis gespeichert zu werden, beeinflusst die gleichzeitige Amygdala-Reaktion auf Stresshormone direkt oder indirekt (grüner Pfeil) die Übersetzung von Arc-mRNA in Protein in der kürzlich aktivierten Synapse. Fluoreszierendes immunhistochemisches Bild zeigt Kerne, die mit 49,69-Diamidino-2-phenylindol (blau) und ARC-Protein in neuronalen Zellkörpern und Dendriten (rot) in Hippocampusgewebe gefärbt sind.

die genaue Funktion von ARC an der Synapse, die zur Gedächtniskonsolidierung beiträgt, bleibt unbekannt (Steward et al., 2015). ARC trägt zur Aktinpolymerisation bei (Messaoudi et al., 2007), was auf eine Rolle bei der Stärkung von Synapsen durch Einflüsse auf die Zytoarchitektur hindeutet. ARC ist für die Aufrechterhaltung von LTP notwendig (Guzowski et al., 2000), aber ARC fördert auch eine langfristige Depression, indem es die Endozytose von AMPA-Rezeptoren stimuliert (Waung et al., 2008; Jakkamsetti et al., 2013). Anstatt eine direkte Rolle bei der Stärkung stimulierter Synapsen zu spielen, ist es daher möglich, dass ARC an der Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses an der Synapse beteiligt ist (Okuno et al., 2012) oder zur synaptischen Homöostase beiträgt (Turrigiano, 2007 ), wodurch Synapsen Änderungen in der neuronalen Erregbarkeit kompensieren können (Beique et al., 2011).

D. Über ARK hinausgehen

Es ist unwahrscheinlich, dass ARC das einzige mit synaptischer Plastizität assoziierte Protein ist, das emotionale Erregung oder Amygdala-Aktivität beeinflusst. Zum Beispiel erhöhen gedächtnisverbessernde intra-BLA-Infusionen von Clenbuterol nach dem Training die CaMKIIa-Expression im vorderen Cingulum (Holloway-Erickson et al., 2012). Wie bei ARC wird CaMKIIa-mRNA zu Dendriten transportiert, wo sie in Protein übersetzt werden kann (Mori et al., 2000; Lee et al., 2009), und das dendritische Targeting von CaMKIIa ist für die normale Plastizität des Hippocampus sowie für das räumliche Gedächtnis erforderlich , Angstkonditionierung und Objekterkennungsgedächtnis (Miller et al., 2002). Im Gegensatz zu ARC und CaMKIIa beeinflussen gedächtnisverstärkende intra-BLA-Infusionen von Clenbuterol nicht die Expression des Proteinprodukts der Immediate-Early-Gene-Fos im anterioren cingulären oder dorsalen Hippocampus (McIntyre et al., 2005; Holloway- Erickson et al., 2012). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die beiden unmittelbaren frühen Gene (Arc und Fos) nicht in gleicher Weise auf gedächtnisverstärkende BLA-Manipulationen reagieren, aber zwei lokal translatierte mRNAs (Arc und CaMKIIa) tun dies, was zusätzliche Beweise dafür liefert, dass die BLA beeinflusst die lokale Übersetzung

von synaptischen Plastizitäts-verwandten Proteinen. Es ist jedoch wichtig, die Möglichkeit in Betracht zu ziehen, dass diese Proteine ​​auf der Ebene des Transports zu den Synapsen, der Translation oder des Abbaus reguliert werden (siehe McReynolds und McIntyre, 2012 für eine Übersicht).

Schließlich ist es wichtig anzumerken, obwohl dies den Rahmen dieser Übersicht sprengen würde, dass streng neuronale Darstellungen der Gedächtniskonsolidierung unvollständig sind, da in den letzten Jahren zahlreiche Beweise auf den Einfluss nicht-neuronaler Zellen, insbesondere auf Glia basierender Systeme, hingewiesen haben Vermittlung der Wirkung von Neurotransmittern und anderen Chemikalien auf die Plastizität (Pearson-Leary et al., 2016). Zum Beispiel Glukose, die die Gedächtniskonsolidierung moduliert, tut dies höchstwahrscheinlich zumindest teilweise über Auswirkungen auf die astrozytische Laktatfreisetzung, die dann die neuronale Funktion beeinflusst (Gold, 2014). Jüngste Arbeiten haben auch herausgefunden, dass astrozytische b2--adrenerge Rezeptoren im Hippocampus an der Konsolidierung des kontextuellen Lernens in einer angstkonditionierenden Aufgabe beteiligt sind (Gao et al., 2016), was auf die Möglichkeit hindeutet, dass Glia einige noradrenerge Einflüsse vermittelt auf Gedächtniskonsolidierung.

CISATNCHE ERGÄNZUNG

VIII. Gedächtnismodulation – Beweise aus Humanstudien

Die oben diskutierten Beweise bezüglich der Rolle der Amygdala und des Hormonsystems bei der BeeinflussungErinnerungDie Konsolidierung basierte größtenteils auf Studien an nichtmenschlichen Tieren. Das Potenzial für translationale Implikationen dieser Ergebnisse hängt jedoch davon ab, ob diese Systeme beim Menschen ähnlich funktionieren. Die Stimulation des Vagusnervs verbessert das Gedächtnis beim Menschen (Clark et al., 1999), was eine klinische Bestätigung dieser wichtigen Komponente des gedächtnismodulierenden Systems liefert. Andere Studien, die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) verwendeten, haben beträchtliche Beweise dafür geliefert, dass die Amygdala-Aktivierung die Stärke der Erinnerungen menschlicher Probanden in ähnlicher Weise beeinflusst wie bei nichtmenschlichen Tieren. In einer frühen Studie sahen sich die Probanden zwei verschiedene Videos an, die jeweils aus emotional erregenden Filmclips oder emotional neutralen Clips bestanden, während sie sich einer PET-Bildgebung für den Glukosestoffwechsel unterzogen (Cahill et al., 1996), und wurden dann darauf getestetErinnerung an dieFilme 3 Wochen später. Die Ergebnisse zeigten, dass die Amygdala-Aktivität zum Zeitpunkt der Kodierung signifikant mit der Erinnerung an die emotional erregenden Clips korrelierte. Weitere Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Amygdala-Aktivierung, die durch die Exposition gegenüber visuellen Stimuli induziert wird, und dem anschließenden Gedächtnis wurden in Studien mit fMRI erhalten (Hamann et al., 1999; Canli et al., 2000).

Darüber hinaus haben Arbeiten mit PET- und fMRI-Ansätzen berichtet, dass die Amygdala-Aktivität während des emotional beeinflussten Lernens nicht nur mit einer Verbesserung korreliertErinnerungaber auch mit Aktivität in hippocampalen Regionen (Kilpatrick und Cahill, 2003; Dolcos et al., 2004, 2005). Analysen von fMRT-Studien haben die Existenz von großräumigen Netzwerken offenbart, in denen verschiedene Gehirnregionen korrelierende Aktivitätsänderungen zu zeigen scheinen, die solche Amygdala-Interaktionen mit anderen Regionen in Bezug auf mnemonische Prozesse aufdecken können. Von besonderem Interesse ist, dass ein Netzwerk, das als Standardmodus-Netzwerk identifiziert wurde, eine Vielzahl von präfrontalen Regionen umfasst, die eine funktionelle Konnektivität mit Strukturen des medialen Temporallappens aufweisen, einschließlich sowohl des Hippocampus als auch der Amygdala (Raichle et al., 2001). Die koordinierte Aktivität zwischen diesen Strukturen während der Ruhe kann ein wichtiger Mechanismus sein, durch den die Amygdala die Aktivität und Plastizität in diesen anderen Gehirnregionen beeinflusst und dadurch die Stärke der Erinnerungen moduliert (Hermans et al., 2014).

In Anbetracht der weitverbreiteten Berichte, die Geschlechtsunterschiede bei einer Vielzahl von Funktionsstörungen der Amygdala nahelegen (Kessler et al., 2003; Bangasser und Valentino, 2014; Hyde, 2014), lohnt es sich, die Beweise für Geschlechtsunterschiede bei der Funktion der Amygdala in Betracht zu ziehenErinnerungProzesse. Während die Amygdala-Aktivität sowohl bei Männern als auch bei Frauen die gleiche Rolle in Bezug auf die Beeinflussung der Gedächtniskonsolidierung zu spielen scheint, haben bildgebende Studien eine Wechselwirkung zwischen Geschlecht und Lateralisierung nahegelegt, wobei Frauen eine stärkere Aktivierung der linken Amygdala und Männer eine stärkere Aktivierung der linken Amygdala aufweisen rechte Amygdala (Canli et al., 2002; Cahill et al., 2004; Mackiewicz et al., 2006). Bei dem Versuch, einige der geschlechtsspezifischen Unterschiede in Bezug auf die Amygdala zu verstehen, deuteten frühe Untersuchungen darauf hin, dass Männer ein größeres Amygdala-Volumen als Frauen haben, sogar korrigiert für die Gesamthirngröße (Giedd et al., 1996; Brierley et al., 2002). Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse legt jedoch nahe, dass die korrigierten Amygdala-Volumina für beide Geschlechter gleich sind (Marwha et al., 2017). Dennoch, auch wenn es keine grundlegenden anatomischen Unterschiede in der Amygdala zwischen Männern und Frauen gibt, beruhen Geschlechtsunterschiede in der AmygdalaErinnerungAufgaben können sich aus Unterschieden in der Konnektivität zwischen der Amygdala und anderen Gehirnregionen oder alternativ aus Wechselwirkungen zwischen Sexualsteroiden und Hormonen ergeben.

IX. Pharmakologische Implikationen für hirnbasierte Störungen

Für die meisten von uns ist es schwierig, sich an Informationen wie die Hauptstädte der Bundesstaaten zu erinnern, ohne viel Zeit und Aufmerksamkeit in die Praxis zu investieren, während Erinnerungen an persönliche Tragödien scheinbar unendlich lange bei uns bleiben, ein Paradoxon, das durch die in beschriebenen Erkenntnisse und Schlussfolgerungen erklärt wird die vorherigen Abschnitte. Ein unglückliches Ergebnis davon ist jedoch, dass es oft Anstrengung erfordert, die Erinnerungen zu behalten, die wir behalten möchten, aber wir können die Erinnerungen an die beunruhigendsten Momente des Lebens nicht vergessen, selbst wenn solche Erinnerungen erhebliche Funktionsstörungen in unserem Leben verursachen. Daher wurde versucht, die Prozesse und Mechanismen anzuzapfen, die der Gedächtniskonsolidierung zugrunde liegen, um das Gedächtnis und die synaptische Plastizität künstlich anzutreiben und zu hemmen. Diese Arbeit hat dazu geführt, dass potenzielle Pharmakotherapien zur Behandlung von Angststörungen und posttraumatischen Belastungsstörungen (PTSD) sowie neue Ansätze verbessert werden könnenErinnerungund Erleichterung der Rehabilitation nach Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma.

A. Extinktions- und Expositionstherapie

Obwohl Antidepressiva und Anxiolytika einige vorteilhafte Ergebnisse bei der Behandlung von Angstzuständen und PTBS zeigen, behandeln sie die Symptome und nicht die Ursache(n) dieser Probleme (Lee et al., 2016). Ob das Kernmerkmal der Störung beunruhigend istErinnerungoder ein irrationaler Glaube, Therapien können neues Lernen nutzen, um maladaptive Gedanken und Verhaltensweisen zu überwinden. Expositionsbasierte Therapien, bei denen Patienten den angst- oder angstauslösenden Reizen ausgesetzt werden, gelten als Goldstandard der Behandlung von PTBS und Angststörungen, da die Reaktionen der Patienten auf die Reize erlöschen und/oder die Patienten neue, anpassungsfähigere lernen Assoziationen oder Reaktionen auf Auslöser (Rauch et al., 2012). Leider und insbesondere bei den klinisch signifikantesten Manifestationen dieser Störungen bieten solche Behandlungen nicht immer lang anhaltende Vorteile, da starke traumatische Erinnerungen oft das neue Lernen überwältigen, wenn die Zeit vergeht oder Erinnerungen auftauchen (Boschen et al., 2009; Vervliet et a., 2013).

B. Rückverfestigung

Idealerweise würden Therapien auf problematische Erinnerungen abzielen, um sie dauerhaft zu löschen oder zu verändern, und tatsächlich hat einige Forschung versucht, Mechanismen der Gedächtniskonsolidierung zu verwenden, um spezifische traumatische Erinnerungen zu stören. Diese Versuche beruhen größtenteils auf Befunden bei Nagetieren, die darauf hindeuten, dass intra-BLA-Infusionen des Proteinsynthesehemmers Anisomycin nach dem Training die Konsolidierung konditionierter Angst beeinträchtigenErinnerung(Schafe und LeDoux, 2000) und dass ähnliche Infusionen, die nach einer angstkonditionierenden Abrufsitzung (d. h. nach kurzer Exposition gegenüber dem konditionierten Stimulus) ohne Verstärkung verabreicht wurden, auch das ursprüngliche angstkonditionierende Gedächtnis zu beeinträchtigen scheinen, selbst wenn sie getestet wurden 1 oder 14 Tage später (Nader et al., 2000). Die Autoren schlugen vor, dass das Abrufen Erinnerungen (und ihre neuronalen Substrate) labil und anfällig für Störungen macht. Genauso wie die Erstkonsolidierung langfristigErinnerungerfordert Proteinsynthese, die Rekonsolidierung von Erinnerungen erfordert Proteinsynthese, wenn Erinnerungen abgerufen werden (Nader et al., 2000).

Dieser Befund löste große Begeisterung aus, da er auf eine Behinderung hindeuteteErinnerungdurch eine einfache Wiederherstellung gefolgt von einer gedächtnisbeeinträchtigenden Behandlung geschwächt oder sogar ganz beseitigt werden könnten. Da Menschen physische Schwierigkeiten haben würden, die systemische Verabreichung einer Anisomycin-Dosis zu tolerieren, die ausreicht, um die Proteinsynthese in der Amygdala zu blockieren, hat sich die Forschung auf die Entwicklung anderer Ansätze konzentriert. Ein Verfahren beinhaltet eine Kombination einer Reaktivierungssitzung mit einem Extinktionstraining. Insbesondere durchläuft die Person einen kurzen Rückholversuch, gefolgt von einem Extinktionstraining. Unter Verwendung dieses Verfahrens mit Angstkonditionierung haben frühere Arbeiten eine abgeschwächte Angstreaktion bei Ratten (Monfils et al., 2009) und Menschen (Schiller et al., 2010) festgestellt, und die Angstreaktion kehrte beim Menschen 1 Jahr später nicht zurück. Obwohl potenziell vielversprechend, stammen diese Ergebnisse von gesunden Menschen, die nicht anfällig für den Angstrückfall waren, der bei pathologischen Zuständen wie PTBS auftritt, und es kann andere potenzielle Einschränkungen für die Anwendung von Rekonsolidierungsergebnissen geben, die unten aufgeführt sind. Darüber hinaus ist es auf mechanistischer Ebene merkwürdig, dass eine Kombination aus Extinktions- und Rückverfestigungsverfahren, von denen normalerweise zu erwarten wäre, dass sie gegensätzliche Wirkungen hervorrufen, aufErinnerung, könnten gut zusammenarbeiten, um eine positive Wirkung zu erzielen