Wechselwirkungen zwischen der Amygdala und dem medialen präfrontalen Kortex als vorgeschaltete Regulatoren des Hippocampus zur Rekonsolidierung und Verbesserung des abgerufenen inhibitorischen Vermeidungsgedächtnisses

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Abstrakt

Rückverfestigung des Gedächtnissessoll eine erhalten oder verbessernursprüngliche Erinnerungoder dem Speicher neue Informationen hinzufügen. AbgerufenInhibitorisches Vermeidungsgedächtnis (IA).wird durch die Rekonsolidierung des Gedächtnisses durch Aktivierung der Genexpression in der Amygdala, im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und im Hippocampus verbessert. Es bleibt jedoch unklar, wie diese Regionen interagieren, um das IA-Gedächtnis zu rekonsolidieren / zu verbessern. Hier fanden wir die Wechselwirkungen zwischen der Amygdala und dem mPFC als stromaufwärts Regulatoren des Hippocampus für IAErinnerungRekonsolidierung, Pharmakologische Inaktivierung der Amygdala, des mPFC oder des Hippocampus unmittelbar nach dem Abrufen des IA-Gedächtnisses blockierte die IA-Gedächtnisverbesserung. Noch wichtiger ist, dass die Inaktivierung der Amygdala oder des mPFC die Induktion von c-Fos in der Amygdala, dem mPFC und dem Hippocampus blockierte, während die Blockade des Hippocampus inhibierte es nur im Hippocampus. Diese Beobachtungen deuten auf Wechselwirkungen zwischen Amygdala und mPFC hin, und beide fungieren als stromaufwärts gelegene Regulatoren des Hippocampus, um IA zu rekonsolidierenErinnerung.Unsere Ergebnisse deuten auf Schaltungsmechanismen hin, die der Verbesserung des IA-Gedächtnisses durch Rekonsolidierung zwischen Amygdala, mPFC und Hippocampus zugrunde liegen.

Schlüsselwörter:Rückverfestigung des Gedächtnisses, Amygdala, medialer präfrontaler Kortex, Hippocampus,Abrufen von Erinnerungen, Speicherverbesserung

ErinnerungAbrufen ist kein passiver Prozess, sondern öffnet Speicherprozesse, um Speicher zu modifizieren und/oder zu aktualisieren. Das abgerufene Gedächtnis wird labil und wird durch die Rekonsolidierung des Gedächtnisses wieder stabilisiert, was eine Aktivierung der Genexpression erfordert [1–9]. Es wird angenommen, dass die Rekonsolidierung des Gedächtnisses ein ursprüngliches Gedächtnis erhält oder verbessert oder dem Gedächtnis neue Informationen hinzufügt [6, 8, 10–12]. Zuvor haben wir gezeigt, dass das abgerufene inhibitorische Vermeidungsgedächtnis (IA) durch Gedächtnisrekonsolidierung verbessert wird, was eine Genexpression in der Amygdala, im medialen präfrontalen Kortex (mPFC) und im Hippocampus erfordert [9]. Wichtig ist, dass die Hemmung der Proteinsynthese in der Amygdala das abgerufene IA-Gedächtnis stört, während diese Hemmung im mPFC oder Hippocampus die IA-Gedächtnisverbesserung ohne Unterbrechung blockiert, was darauf hindeutet, dass die Amygdala für die Rekonsolidierung/Verbesserung des IA-Gedächtnisses erforderlich ist, während der mPFC und der Hippocampus dies tun für seine Aufwertung erforderlich. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die neuronalen Netzwerke zwischen Amygdala, mPFC und Hippocampus für die Rekonsolidierung/Verbesserung des IA-Gedächtnisses erforderlich sind, aber die Amygdala spielt eine andere Rolle als mPFC und Hippocampus. Es bleibt jedoch unbekannt, wie diese Gehirnregionen interagieren, um das IA-Gedächtnis zu rekonsolidieren/verbessern. In dieser Studie untersuchten wir die Mechanismen, die der Rekonsolidierung/Verbesserung des IA-Gedächtnisses zugrunde liegen, indem wir die Wechselwirkungen zwischen Amygdala, mPFC und Hippocampus nach dem Abruf des IA-Gedächtnisses untersuchten.

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Wir untersuchten zunächst die Auswirkungen der Inaktivierung der Amygdala, des mPFC (infralimbische und prälimbische Regionen) oder des Hippocampus auf die Wiederherstellung/Verstärkung des IA-Gedächtnisses unter Verwendung einer Mikroinfusion des Natriumkanalblockers Lidocain (LIDO) in diese Regionen (Abb. lac). Bei der IA-Aufgabe [9] wurden die Mäuse in das Lichtfach gesetzt. 5 s nachdem sie die dunkle Kammer aus der hellen Kammer betreten hatten, wurde ein elektrischer Fußschock verabreicht (Training). Die Mäuse wurden 24 h nach dem Training (Reaktivierung) erneut dem hellen Abteil ausgesetzt und ihre Crossover-Latenz zum Eintritt in das dunkle Abteil wurde bewertet. Die Mäuse wurden sofort, nachdem sie das dunkle Abteil betreten hatten, ohne einen Fußschock zu erhalten, in ihre Heimkäfige zurückgebracht. Unmittelbar nach der Reaktivierung erhielten die Mäuse eine Mikroinfusion von LIDO oder Vehikel (VEH) in die Amygdala, mPFC oder den Hippocampus. Nach 48 h wurde die Crossover-Latenz zweimal mit einem 48-h-Intervall bewertet (PR-LTM-1 und -2). Eine wiederholte Zweiweg-Varianzanalyse (ANOVA) identifizierte signifikante Wirkungen des Medikaments und des Medikaments gegenüber der Zeit (Abb. lac; zusätzliche Datei 1). In Übereinstimmung mit unserer vorherigen Studie [9] ergab die Post-hoc-Bonferroni-Analyse, dass die VEH-Gruppen eine signifikant erhöhte Crossover-Latenz bei PR-LTM -1 im Vergleich zur Reaktivierung zeigten, was darauf hindeutet, dass der IA-Gedächtnisabruf im Lichtfach das Gedächtnis verbesserte (Abb .lac). Im Gegensatz dazu zeigten die LIDO-Gruppen eine vergleichbare und signifikant geringere Crossover-Latenz bei PR-LTM-1 im Vergleich zu den Reaktivierungs- bzw. den VEH-Gruppen, was darauf hinweist, dass die Inaktivierung der Amygdala, des mPFC oder des Hippocampus unmittelbar nach der Reaktivierung die Verbesserung des IA-Gedächtnisses blockiert (Abb. lac). Wichtig ist, dass die LIDO-Gruppen bei PR-LTM-2 im Vergleich zu PR-LTM-1 bzw. den VEH-Gruppen bei PR-LTM-1 eine signifikant höhere und vergleichbare Crossover-Latenz zeigten, was darauf hindeutet, dass die LIDO-Gruppen zeigten eine Verbesserung des IA-Gedächtnisses bei PR-LTM-2 ohne LIDO-Mikroinfusion bei PR-LTM-1. Insgesamt deuteten unsere Beobachtungen darauf hin, dass die Inaktivierung dieser Regionen durch LIDO die Abruf-induzierte IA-Gedächtnisverbesserung blockierte.

Als nächstes untersuchten wir die Auswirkungen der Inaktivierung der Amygdala, des mPFC oder des Hippocampus durch LIDO-Mikroinfusion auf die Induktion der c-Fos-Expression in den anderen Regionen nach der Reaktivierung unter Verwendung von Immunhistochemie [9]. Wir führten ein ähnliches Experiment wie in Abb. 1ac durch, außer dass die c-Fos-Expression 90 min nach der Reaktivierung [Reaktivierungs-(Reakt)-Gruppen] bewertet wurde. Die Gruppen ohne Reaktivierung (keine Reaktion) wurden trainiert, aber nicht erneut dem Lichtabteil ausgesetzt. Die Anzahl der c-Fos-positiven Zellen wurde in Amygdala, mPFC und Hippocampus gezählt [9]. Wichtig ist, dass die Inaktivierung der Amygdala oder mPFC in den React-Gruppen die Induktion der c-Fos-Expression in den anderen Gehirnregionen hemmte, obwohl diese Inaktivierung in den No-React-Gruppen die c-Fos-Expression in den anderen Gehirnregionen nicht beeinflusste (Abb. LG, h). Die zweifache ANOVA identifizierte eine signifikante Wechselwirkung zwischen Medikament und Reaktivierung (Erneut-Exposition oder keine erneute Exposition) im Hippocampus (CA1 und CA3), Amygdala (laterale und basolaterale Regionen) und mPFC (prälimbische und infralimbische Regionen) ( Zusätzliche Datei 1). Die mit VEH in die Amygdala oder mPFC infundierten React-Gruppen zeigten im Vergleich zu den No-React-Gruppen eine signifikante c-Fos-Induktion in Amygdala, mPFC und Hippocampus. Im Gegensatz dazu zeigten die mit LIDO in die Amygdala oder mPFC infundierten React-Gruppen im Vergleich zu den React-VEH-Gruppen signifikant niedrigere Niveaus der c-Fos-Expression in den Gehirnregionen. Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass die Inaktivierung von mPFC oder Amygdala die c-Fos-Induktion in Amygdala, mPFC und Hippocampus hemmt.

Abb. 1 Auswirkungen der Inaktivierung der Amygdala, des mPFC oder des Hippocampus auf die Induktion der c-Fos-Expression. a–c Mikroinfusion von LIDO in die Amygdala (a VEH, n=8, LIDO, n=11), mPFC (b VEH, n=9, LIDO, n{{6 }}) oder Hippocampus (c VEH, n=10, LIDO, n=9). *p<0.05; two-way="" repeated=""  anova="" followed="" by="" the="" post="" hoc="" bonferroni="" test.="" d–f="" experimental="" time-course="" and="" representative="" immunohistochemical="" staining="" of="" c-fos-positive="" cells="" in="" the="" ba="" and="" il="" from="" the="" indicated="" group.="" scale="" bar,="" 100="" μm.="" g–i="" c-fos="" expression="" in="" the="" pl="" and="" il="" of="" the="" mpfc,="" ca1,="" ca3,="" and="" dg="" regions="" of="" the="" hippocampus,="" and="" la,="" ba,="" and="" cea="" regions="" of="" the="" amygdala="" 90="" min="" after="" the="" micro-infusion="" of="" lido="" or="" veh="" into="" the="" amygdala="" (g),="" mpfc="" (h)=""  or="" hippocampus="" (i).="" n="7–15" for="" each="" group.=""><0.05; two-way="" anova="" followed="" by="" the="" post="" hoc="" bonferroni="" test.="" anova="" analysis="" of="" variance,="" ba="" basolateral,="" cea="" central,="" dg="" dentate="" gyrus,="" il="" infralimbic,="" la="" lateral,="" lido="" lidocaine,="" no-react="" no="" reactivation,="" pr-ltm-1="" post-reactivation="" long-term="" memory="" test-1,="" pr-ltm-2="" post-reactivation="" long-term="" memory="" test-2,="" pl="" prelimbic,="" react="" reactivation,="" veh="" vehicle.="" error="" bars,="" standard="" error="" of="" the="" mean.="" the="" results="" of="" the="" statistical="" analyses="" are="" presented="" in="" additional="" file="">

Im Gegensatz dazu hemmte die Inaktivierung des Hippocampus die c-Fos-Induktion nur in den CA1- und CA3-Regionen des Hippocampus, ohne die c-Fos-Expression in der Amygdala und im mPFC zu beeinflussen ( 11 ). Zweiweg-ANOVA identifizierte eine signifikante Wechselwirkung zwischen Arzneimittel und Reaktivierung im Hippocampus (CAl und CA3), aber nicht in Amygdala und mPFC (Zusätzliche Datei 1). Die mit VEH in den Hippocampus infundierte React-Gruppe zeigte im Vergleich zu den No-React-Gruppen eine signifikante c-Fos-Induktion in Amygdala, mPFC und Hippocampus. Im Gegensatz dazu zeigte die React-LIDO-Gruppe im Vergleich zur React-VEH-Gruppe signifikant niedrigere Niveaus der c-Fos-Expression im Hippocampus, aber eine vergleichbare Expression in der Amygdala und im mPFC. Diese Beobachtungen zeigen, dass die Inaktivierung des Hippocampus die c-Fos-Expression in den anderen beiden Regionen nicht beeinflusste. Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass Amygdala und mPFC miteinander interagieren und als vorgeschaltete Regulatoren des Hippocampus fungieren.

Wir haben zuvor gezeigt, dass die Amygdala für die Rekonsolidierung des IA-Gedächtnisses erforderlich ist, während der mPFC und der Hippocampus für seine Verbesserung, aber nicht für die Rekonsolidierung erforderlich sind[9], was darauf hindeutet, dass die Amygdala eine zentrale Rolle bei der Rekonsolidierung/Verbesserung des IA-Gedächtnisses nach dem Abrufen spielt. Die aktuelle Studie zeigte jedoch, dass Amygdala und mPFC gleichermaßen zur Wiederherstellung/Verbesserung des IA-Gedächtnisses beitragen, indem sie miteinander interagieren.

Unsere Beobachtungen legen nahe, dass der Hippocampus nach dem Abrufen als nachgeschalteter Regulator der Amygdala und des mPFC zur Verbesserung des IA-Gedächtnisses beiträgt. Obwohl der Hippocampus direkten Input von der Amygdala erhält [13], bleibt unbekannt, wie der mPFC den Hippocampus reguliert, da der Hippocampus keinen direkten Input vom mPFC erhält. Der Hippocampus kann indirekt durch den mPFC über die Amygdala reguliert werden. Es ist wichtig, die neuronalen Schaltkreise zu identifizieren, die den Eingang vom mPFC zum Hippocampus vermitteln.

Zusammenfassend legen unsere Beobachtungen nahe, dass Amygdala und mPFC miteinander interagieren und als vorgeschaltete Regulatoren des Hippocampus fungieren, um das abgerufene IA-Gedächtnis zu rekonsolidieren/zu verbessern, und dass neuronale Netzwerke zwischen diesen Regionen die Rekonsolidierung/Verstärkung des IA-Gedächtnisses regulieren.