Teil 2:Teil 1:Entorhinale Tau-Pathologie, Abnahme des episodischen Gedächtnisses und Neurodegeneration im Alter

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Robuste Korrelationen zeigten keinen signifikanten Zusammenhang zwischen PiB DVR und episodischenErinnerung(r {{0}}.07, [ 0.23, 0.{{10}}9]) entweder in A (r 0.00, [ 0.27, 0.29]) oder A-Fächer (r 0.22, [ {{25} }.52, 0.13], Abb. 2A). Assoziationen des episodischen Gedächtnisses mit dem Alter und der entorhinalen Dicke waren bei allen Probanden nicht signifikant (siehe Tabelle 2 für CIs; Abb. 2B). Wenn die Probanden nach A-Status unterteilt wurden, war das Alter bei den A-Fächern mit dem Gedächtnis verbunden (r 0.35 [ 0.58, 0.07]), aber nicht die A-Fächer (r 0.{{40}}7 [ 0.27, 0.41]). Das HC-Volumen war bei allen Probanden (r 0 0,24 [0 0,01, 0,43]) und bei A-Subjekten (r 0,33 [0,07, 0,54]), aber nicht bei A-Subjekten (r 0,02 [0,26, 0,31]).

Wir bewerteten auch Korrelationen zwischen episodischenErinnerungund Tau-Tracer-Aufnahme getrennt für visuellen (räumliche Figur) und verbalen (Wortliste) AbrufErinnerung(Tabelle 2). Das verbale Gedächtnis zeigte signifikante Assoziationen mit AV-1451SUVR in beiden Braak-Komposit-ROIs (BraakI/II r 0.25 [ 0.43, 0.{{10 }}7], BraakIII/IV r 0.27 [ 0.44, 0.08]), aber ohne die anderen Variablen. Wir stellen fest, dass es auch keine signifikante Beziehung zwischen dem verbalen episodischen Gedächtnis und Volumen- oder Dickenmessungen gab, wenn diese für die linke und rechte Hemisphäre getrennt bewertet wurden, obwohl die Korrelationsstärke für die linke Seite höher war (EC: rlinks 0).19 [ {{27 }}.02, 0.40]; rechts 0.02 [ 0.18, {{41} }.23]; HC: rlinks 0.20 [ 0.{{50}}1, 0.4{{56} }]; rechts 0.05 [ 0,18, 0,25]). Das visuelle Gedächtnis war auch mit AV-1451-SUVR in allen Braak-ROIs (BraakI/II r 0,38 [0,53, 0,20], BraakIII/IV r 0,31 [0,51, 0,11]) sowie mit dem HC-Volumen (r 0,23 [ 0,02, 0,39]). Die Beziehung zwischen visuellErinnerungund das HC-Volumen war am robustesten, wenn die Volumina über Hemisphären gemittelt wurden (rlinks 0.17 [0.04, 0.36], rechts {{9 }}.19 [ 0.02, 0.36]).

Um die Spezifität der Beziehung zwischen Tau-Tracer-Aufnahme und episodischer Aufnahme zu bewertenErinnerungin unserer Population haben wir auch Assoziationen mit Exekutivfunktion und Arbeit untersuchtErinnerung. Der zusammengesetzte Exekutivfunktions-Score stand in keinem Braak-ROI (Tabelle 2) bei den Aorin-A-Probanden in signifikantem Zusammenhang mit AV-1451-SUVR. Auch das Arbeitsgedächtnis zeigte in keiner der Gruppen eine signifikante Beziehung zur Aufnahme von Tau-Tracern in irgendeiner Braak-ROI (Tabelle 2). Für Assoziationen von Exekutivfunktion oder Arbeitsgedächtnis mit Alter, PiB DVR und MRT-Maßnahmen siehe auch Tabelle 2.

Cistanche kann das Gedächtnis verbessern

Braak/II Tau ist der beste Prädiktor fürErinnerung

Wir führten schrittweise lineare Regressionsanalysen durch, um zu identifizieren, welcher Satz von Variablen am besten episodisch vorhergesagt werden kannErinnerungbei unseren älteren Teilnehmern. Unser Satz von Prädiktoren umfasste Alter, PiB DVR, AV-1451 SUVR in BraakI/II- und BraakIII/IV-ROIs, HC-Volumen und entorhinale Dicke. Braak/II SUVR war der beste Prädiktor für EpisodenErinnerung(F(1,81) 20.8, r2adj 0.194, p 0.{{20}}01, ANOVA ; Modell 1 in Tabelle 3), wobei keine andere Variable das Modell signifikant verbessert. Die einzige andere Variable, die geringfügig signifikant war, war das HC-Volumen (t(81) 1,7, p 0,09), das aus einer Reihe von Gründen, einschließlich PVC, eine Varianz mit AV-1451-SUVRs aufweisen kann. Andere demografische Variablen wie Geschlecht (t(81) 1,49, p 0,14) oder Bildung (t(81) 0,61, p 0,54) trugen ebenfalls nicht signifikant zur zusätzlichen Varianz bei.

Tabelle 3. GLMs zur Vorhersage des episodischen Gedächtnisses durch Tau, A und ihre Wechselwirkung

Wir führten dann GLMs durch, um zu testen, ob es einen Interaktionseffekt zwischen A und BraakI/II-Tau auf episodische gabErinnerung(Tisch 3). In einem Modell, das nur Haupteffekte beider Biomarker beinhaltete (Modell 2., F(2,80) 10.6, r 0,190, p 0,001, ANOVA), war BraakI/II SUVR signifikant vorhergesagtErinnerung(B 1.91, SE 0.53,p 0.001) auch unter Berücksichtigung von PiB DVR (B {{10}} .36, SE 0.46, p 0.44). In einem Modell, das BraakI/II SUVR, PiB DVR und ihren Interaktionsterm umfasste (Model 3., F(3,79) 7.0, r 0.180, p 0.001, ANOVA), die Wechselwirkung war nicht signifikant (B 0.34, SE 1,91, p 0.{{26} }). Wir stellen fest, dass es auch keine Hinweise auf eine Interaktion zwischen A und BraakI/II-Tau auf das episodische Gedächtnis gab, wenn A als kategoriale Variable definiert wurde (Interaktion: B 0.57, SE 0.97, p 0,56; A: B 0,83, SE 1,27, p 0,52; Braak I/II SUVR: B 1,78, SE 0,66, p 0,001). Dies spiegelt sich auch in dem Befund wider, dass die Steigungen für die lineare Regression des Gedächtnisses auf BraakI/II SUVR bei den A-Probanden ähnlich waren (Steigung 2,35, r2 0,18, F(1,45) 9,97, p 0,003 ) und A-Fächer (Steigung 1,78, r2 0,19, F(1,34) 8,21, p 0,007). Wir stellen fest, dass die Ergebnisse konsistent waren, wenn nicht-PV-korrigierte mittlere BraakI/II-SUVRs verwendet wurden.

Alter und A sagen unabhängig voneinander erhöhtes BraakI/II-Tau voraus Wir testeten weiter, wie globales A und Alter mit der Tau-Tracer-Aufnahme in BraakI/II- und BraakIII/IV-ROIs zusammenhängen. Die Assoziation zwischen PiB DVR und AV-1451 SUVR in BraakI/II- und BraakIII/IV-Komposit-ROIs ist in Abbildung 3A dargestellt. Bei A-Probanden war ein höherer PiB-DVR mit einem höheren AV-1451-SUVR in BraakI/II-ROIs verbunden (r 0.51 [0.23, 0.73]) , während die Assoziation bei BraakIII/IV-ROIs unter Verwendung robuster Korrelationen keine Signifikanz erreichte (r {{10}}.32 [ 0.01, {{2{{22 }}}}.62]). Bei A-Probanden gab es keine signifikante Beziehung zwischen PiB DVR und AV-1451 SUVR in irgendeinem Braak ROI (BraakI/II r 0.05 [ 0. 24, 0,36]; BraakIII/IV r 0,11 [0,17, 0,39]). Der Zusammenhang zwischen Alter und AV-1451-SUVR in BraakI/II- und BraakIII/IV-Komposit-ROIs ist in Abbildung dargestellt

3B. Bei A-Probanden war ein höheres Alter mit einem höheren AV-1451-SUVR in BraakI/II-ROIs verbunden (r 0.40 [0.06, {{10}}.63]), aber nicht in BraakIII/IV ROIs (r 0.23 [ 0.{{20}}6, 0.51]). Es gab keinen signifikanten Zusammenhang zwischen Alter und AV-1451-SUVRs bei A-Probanden (BraakI/II r 0.00[ 0,30, 0,33]; BraakIII/IV r 0,07 [ 0,26, 0,42]), aber wir stellen erneut fest, dass die Altersspanne in dieser Gruppe kleiner war (69–86 Jahre).

GLMs zeigten, dass sowohl PiB DVR als auch Alter signifikante (unabhängige) Prädiktoren für BraakI/II SUVR waren (F(2,80) 16,2, r 0,27, p 0).{ {10}}01, ANOVA, PiB DVR: B 0,42, SE 0,08, p 0,001, Alter: B 0,01, SE 0,003, p 0,01), obwohl die Effektgröße für das Alter gering war (Tabelle 4). Um es an dieser Stelle zusammenzufassen, episodischErinnerungwurde am besten durch BraakI/II SUVR vorhergesagt, der sowohl mit höherem Alter als auch mit höherem PiB DVR zunahm. Bemerkenswerterweise waren die beiden PiB-Probanden mit dem höchsten SUVR in BraakI/II-Regionen und dem niedrigsten episodischen Gedächtniswert beide 90 Jahre alt.

Entorhinales Tau zeigt die stärkste Beziehung zum episodischen Gedächtnis

ROI-basierte Analysen zu Temporallappen-Tau-Assoziationen mit dem Gedächtnis

Um die lokalen Assoziationen zwischen der Tau-Tracer-Aufnahme des Temporallappens und dem Gedächtnis zu untersuchen, verwendeten wir die von FreeSurfer abgeleiteten ROIs von HC, EC, PHC, FuG, ITG und MTG (Desikan et al., 2006) und unterteilten diese entlang der Längsachse des Temporallappens. Die Parzellierung ist in Abbildung 1A schematisch dargestellt, und Unterregionen sind für das Template der Gruppe T1 im MNI-Raum in Abbildung 1B dargestellt. Wir verwendeten den am weitesten vorne, den mittleren und den am weitesten hinten liegenden HC-Schnitt (Abb. 2, Schnittpunkte 1–3) als Orientierungspunkte, um jeden Gyrus (PhG, FuG, ITG, MTG) koronal in vier Segmente (ant, med, post, post-HC). Eine detaillierte Beschreibung der Parzellierung und Etikettierung (die teilweise von FreeSurfer abweicht) findet sich im Abschnitt Materialien und Methoden. Beachten Sie, dass wir Free-Surfer EC- und PHC-ROIs vor der Parzellierung zusammengeführt haben, um einen kontinuierlichen PhG-ROI abzuleiten. Unsere PhG- und PhGmed-Segmente entsprechen dem anterioren bzw. posterioren EC, während das PhGpost-Segment dem PHC entspricht. Wir haben robuste Korrelationsanalysen zwischen durchgeführtErinnerungLeistung und bilaterale (dh linke und rechte Hemisphäre gemittelte) AV-1451-SUVR-Werte, abgeleitet von jeder Temporallappen-Subregion im Subjektbereich nach PVC und im MNI-Bereich (CIs angepasst für multiple Vergleiche).

Absolute übersprungene Pearson-Korrelationskoeffizienten für die Assoziation zwischen Temporallappen-SUVRs, die aus dem Subjektraum und dem episodischen Gedächtnis abgeleitet wurden, werden in Abbildung 4A als Heatmap angezeigt. Zusammengesetzte Scores des episodischen Gedächtnisses waren signifikant mit AV-1451-SUVRs in allen PhG-Regionen assoziiert, einschließlich anteriorer EC ( PhGant, r 0.39 [ 0.63, 0. 10]), posteriores EC (PhGmed, r0.41[ 0.62, 0.14]) und PHC (PhGpost, r {{17 }}.37 [ 0.60, 0.10]). Weiterhin war die Korrelation mit dem hinteren FuG signifikant (FuGpost, r 0.37 [ 0.63, 0.08]). Bemerkenswerterweise zeigte das LiG, das sich posterior an das PhG anschließt, keine signifikante Korrelation mit dem Gedächtnis (r 0,18, [0,45, 0,04]). Streudiagramme für die Assoziation zwischenErinnerungund alle drei Segmente des PhG sowie des LiG sind in Abbildung 4B dargestellt. Assoziationen zwischen der Aufnahme von Tau-Tracern in PhG-Unterregionen und dem episodischen Gedächtnis waren sowohl bei den A- als auch bei den A-Personen signifikant (Abb. 4B).

Die nicht-PV-korrigierten MNI-Raumdaten zeigten ein ähnliches Muster mit der stärksten Korrelation zwischen episodischErinnerungund Tau-Tracer-Aufnahme gefunden mit dem hinteren EC (r 0.43 [0.67, 0.14]; alle anderen r's 0.36; Daten nicht gezeigt).

Darüber hinaus waren diese Ergebnisse über die Modalitäten hinweg konsistent, wobei der posteriore EC-SUVR die stärksten Assoziationen mit dem verbalen Erinnerungsgedächtnis zeigte (r {{0}}.37 [ 0.60, 0,08], alle anderen r's 0,33) und visuellErinnerung(r {{0}}.50 [ 0.69, 0.26], alle anderen r's 0.32) verglichen mit anderen Temporallappenregionen. Dies ist in Abbildung 4C dargestellt.

Die ITG ist eine Region von besonderem Interesse, da sie starke Unterschiede im Tau-PET-Signal zwischen AD-Patienten und Kontrollpersonen zeigt (zur Übersicht siehe Saint-Aubert et al., 2017). Wir verglichen die Assoziation zwischen episodischem Gedächtnis und AV-1451MittelwertSUVRin EC versus ITG mittels eines prozentualen Bootstrapping-Ansatzes (Wilcox, 2016; siehe Material und Methoden). Wir fanden heraus, dass die Korrelation von episodischenErinnerungmit dem EC war signifikant stärker als mit dem ITG mittlerer SUVR (r {{0}}.13 [ 0.24 0.02], p 0.02, eins -seitig 0,05).

Voxelweise Analysen des gesamten Gehirns zu Tau-Gedächtnis-Assoziationen

Wir haben auch voxelweise Regressionen im MNI-Raum durchgeführt, um das räumliche Muster von weiter zu untersuchenErinnerung–tau-Assoziationen im gesamten Gehirn und bestätigt unsere ROI-basierten Ergebnisse. Die Vorhersage des episodischen Gedächtnisses durch AV-1451-Tau-Tracer-Aufnahme ergab vier signifikante Cluster, die sich alle im medialen oder lateralen Temporallappen befinden (Cluster (FWE) 0.05, Voxel (Kern) 0,001, keine explizite Maske). Das globale Maximum befand sich im linken lateralen EC am Übergang zur perirhinalen Kortikalis auf rostrocaudaler Ebene des vorderen HC-Kopfes (Abb. 5, blaues Kreuz). Der Cluster umfasste das posteriore EC sowie Teile des anterioren EC und PHC. Die gleiche Region war auf der rechten Seite signifikant. Darüber hinaus wurden signifikante voxelweise Beziehungen mit Regionen im linken medialen bis posterioren IT Gandle ftposteriorMTG gefunden. Die Spitzenkoordinaten sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Die entorhinale Dickenatrophie spiegelt die Tau-Pathologie sehr gut wider

Siebenundfünfzig von 83 OAs hatten Längsschnitt-MRT sowie kognitive Daten (2 Scans/Testsitzungen). Längsschnitt-MRT-Daten umfassten 5 Scans über einen Zeitraum von 4,5 2,6 Jahren und eine durchschnittliche Verzögerung von 2 Jahren zwischen den Scans. Die kognitiven Längsschnittdaten umfassten 10 Sitzungen über einen Zeitraum von 5,6 2,5 Jahren und eine durchschnittliche Verzögerung von 1 Jahr zwischen den Sitzungen. Weitere Einzelheiten zu den Längsschnittdaten finden Sie unter Materialien und Methoden. In dieser Unterstichprobe haben wir die Beziehung der entorhinalen Dickenänderung mit AV-1451-SUVR, PiB-DVR und episodisch-ErinnerungRückgeld. Wir haben alle verfügbaren MRT-Daten und kognitiven Daten verwendet, um Steigungen mittels linearer Mixed-Effects-Modelle abzuleiten. Der AV- 1451-Tau-Scan wurde zwischen 2,7 Jahren vor bis 0,7 Jahren nach der letzten MRT und ähnlich zwischen 2,8 Jahren vor bis 0,7 Jahren nach der letzten kognitiven Sitzung durchgeführt. Bei 40 Prozent der Probanden wurde der Tau-Scan nach oder zum Zeitpunkt des letzten MRT-Scans erfasst, sodass die Atrophiedaten vollständig retrospektiv waren. In Bezug auf die kognitiven Daten, bei 30 Prozent der Probanden, Maßnahmen vonErinnerungRückgang waren vollständig retrospektiv auf den Tau-Scan.

Wir fanden heraus, dass Änderungen der entorhinalen Dicke stark mit BraakI/II-SUVRs korrelierten (r 0,60 [0,78, 0,36]; Abb. 6A ), während die Beziehung zu BraakIII/IV-ROIs nicht signifikant war (r 0.15 [ 0.38, 0.11]). Bemerkenswerterweise waren entorhinale Atrophie-Messungen mit BraakI/II-Tau-Messungen in beiden A (r 0.53 [ {{20}}.82, 0.{{27}) verbunden. }8], n 28) und A-Fächer (r 0.64 [ 0.82, 0.34], n 29). Bei Verwendung nicht PV-korrigierter Daten war die Korrelationsstärke geringer (OA: r 0,40 [0,63, 0,15];

A :r{{0}}.45[ 0.80,0.{{10}}2];A :r 0.42[ 0.69, 0,05]), obwohl immer noch signifikant über die gesamte Gruppe hinweg (Daten nicht gezeigt). Global PiBDVR war nicht signifikant mit der Änderung der entorhinalen Dicke verbunden (r0,11 [0,33, 0,14]). Die Änderung der entorhinalen Dicke korrelierte auch mit einer episodischen ÄnderungErinnerung(r {{0}}.33 [0.09, 0.54]; Abb. 6A). In ähnlicher Weise war BraakI/II-SUVR mit episodischen Veränderungen verbundenErinnerung(r{{0}}.37[ 0.55, {{10}}.17]; Abb. 6A). Bei der episodischen Gedächtnisleistung (Abb. 2A) war die Gedächtnisveränderung mit BraakI/II-SUVRs in beiden A (r0.41[ 0.55, 0.17]) und A ( r 0.61 [0,78, 0,29]) Probanden.

Darüber hinaus bewerteten wir die regionale Spezifität von Assoziationen zwischen ECatrophyforepisodic-ErinnerungRückgang und Retention des Temporallappen-Tau-PET-Tracers. Eine Wärmekarte, die übersprungene Pearson-Koeffizienten über alle Unterregionen des Temporallappens anzeigt, die durch Parzellierung wie im vorhergehenden Text beschrieben abgeleitet wurden, ist in 6B dargestellt. Korrelationen zwischen EC-Dickenänderung und AV-1451-SUVR waren nur in der MTL (r 0.46) signifikant, einschließlich der PhG- und HC-Subregionen sowie der Amygdala (alle anderen r's 0 .29). Die Korrelation zwischen EC-Dickenänderung und AV-1451-SUVR war am stärksten im posterioren EC (PhGmed, r 0.58

[ {{0}}.75, 0.34]), dieselbe Region, die in der gesamten Stichprobe die stärksten Assoziationen mit dem episodischen Gedächtnis zeigte (Abb. 4). Bemerkenswerterweise war dieses Assoziationsmuster zwischen entorhinaler Atrophie und Tau-Maßnahmen, die auf MTL-Subregionen beschränkt waren, konsistent, wenn nicht-PV-korrigierte SUVRs verwendet wurden, obwohl die Korrelationen etwas schwächer waren. In ähnlicher Weise stand die episodische Gedächtnisveränderung in negativem Zusammenhang mit AV-1451SUVR in MTL-Regionen (r 0,40), einschließlich PhG, Amygdala, anteriorem HC und FuGmed (ROI, der den perirhinalen Kortex umfasst). Das Assoziationsmuster zwischen der Tau-Tracer-Retention des Temporallappens und der Gedächtnisveränderung ähnelte den Assoziationen im Querschnitt (Abb. 4A), jedoch mit Beteiligung von Amygdala und HC zusätzlich zu EC und PHC. Zusammenfassend fanden wir starke lokale Assoziationen zwischen entorhinaler Dickenatrophie und in-vivo-Tau-Pathologie, die die Beziehung zwischen Tau und Querschnitts- sowie Längsschnittmessungen des episodischen Gedächtnisses genau widerspiegelten.

Diskussion

Wir untersuchten, wie Alters- und In-vivo-Messungen von regionalem Tau, globaler A-Last und MTL-Atrophie zur episodischen Gedächtnisleistung bei kognitiv normalen älteren Menschen beitragen. Wir fanden heraus, dass die Aufnahme von Tau-Tracern in BraakI/II-Regionen, die EC und HC umfassen, am besten episodisch erklärt werden kann.ErinnerungLeistung, ohne zusätzlichen Wert aus irgendeiner anderen Variablen. Es gab keine Wechselwirkung von A- und BraakI/II-Tauon-Gedächtnis. Die Assoziation von Autracer-Retention und episodischem Gedächtnis war am stärksten in der EC und bei Probanden mit und ohne Nachweis einer A-Akkumulation vorhanden. Bei A-Probanden waren höhere MTL-Tau-PET-Messungen mit einem höheren Alter verbunden. Darüber hinaus wurden entorhinale Tau-Messungen mit entorhinaler Atrophie und episodischem Gedächtnisverlust bei Probanden mit longitudinalen MRT- und kognitiven Daten in Verbindung gebracht. Unsere Ergebnisse stimmen mit neuropathologischen Daten überein, die eine enge Beziehung zwischen NFTs bei PhG und Gedächtnisstörungen bei OAs und Patienten zeigten (Mitchell et al., 2002). Unsere Daten erweitern auch frühere Ergebnisse, indem sie zeigen, dass die Auswirkungen von Tau auf das Gedächtnis von mehreren zusätzlichen Variablen unabhängig sind, insbesondere von A, dass diese Beziehung regional spezifisch ist, insbesondere unter Einbeziehung des EC / transentorhinalen Kortex, und dass die Tau-Ablagerung mit der Längsrichtung zusammenhängt EC-Atrophie. Zusammengenommen legen unsere Daten, die wir während des Lebens erhalten haben, nahe, dass die entorhinale Tau-Pathologie und die damit verbundene Atrophie den Gedächtnisstörungen zugrunde liegen, die typischerweise im Alter auftreten, selbst wenn A fehlt. Dieser Befund einer A-unabhängigen/altersabhängigen Tau-Pathie im Zusammenhang mit der Kognition steht im Einklang mit dem Konzept von PART (Josephs et al., 2017; Crary et al., 2014).

Mehrere frühere PET-Studien an Stichproben, an denen AD-Patienten teilnahmen, berichteten über Assoziationen zwischen episodischen ErkrankungenErinnerungund Tau-Tracer-Aufnahme im MTL, während globale Kognition mit Tau in breiteren neokortikalen Regionen assoziiert war (Cho et al., 2016a; Ossenkoppele et al., 2016; Maass et al., 2017). Brieret al. (2016) untersuchten Zusammenhänge zwischen Tau- und A-PET-Topographien und Kognition in einer Stichprobe von Kontrollpatienten und leicht beeinträchtigten Patienten. Ihre Daten zeigten, dass Tau-PET die dominante Topographie ist, die zum episodischen Gedächtnis beiträgt. Sie fanden jedoch heraus, dass die Tau-Topographien spärlich waren und hauptsächlich zeitliche Regionen umfassten, für alle Domänen außer dem Gedächtnis, wo die Topographie breitere neokortikale Regionen abdeckte. In einer kleinen Stichprobe von 18 A OAs haben Shimada et al. (2016) berichteten über voxelweise Assoziationen (bei einem unkorrigierten Schwellenwert) zwischen dem logischen Gedächtnis und der Aufnahme von 11 [C]PBB3-Tau-Tracern in den HC und mehreren kortikalen Regionen die Probe, mit Patienten, die eine weiter verbreitete Tau-Pathologie und schwerere Gedächtnisstörungen aufweisen, die oft Assoziationen hervorrufen.

Unsere Temporallappenparzellierung zeigte die stärksten Assoziationen zwischen dem episodischen Gedächtnis und der Tau-Tracer-Retention im PhG, am deutlichsten im hinteren EC. Dies galt für alle Speichermodalitäten. Voxel-weise Analysen bestätigten diese Ergebnisse und zeigten, dass der Peak für dieErinnerung–tau-PET-Assoziationen befanden sich im linken lateralen EC am Übergang zum perirhinalen Cortex auf rostrocaudaler Ebene des anterioren HC-Kopfes. Ein ähnlicher Bereich zeigte die stärkste Korrelation auf der rechten Seite. Braak und Braak definierten den transentorhinalen Bereich auf einem Abschnitt, der den HC auf Höhe des Onkels umfasste, und eine vollständige Beschreibung seiner anterior-posterioren Ausdehnung fehlt. Bemerkenswerterweise deckte unser EC-ROI auch die mediale Bank des Kollateralsulcus ab und umfasste daher wahrscheinlich den transentorhinalen Bereich. Aufgrund der geringen Auflösung unserer PET-Daten (6–7 mm isotrop) können wir den lateralen und medialen Anteil des PhG nicht trennen. Dennoch fällt auf, dass unter allen Temporallappenregionen die EC – die erste kortikale Region, in der sich NFTs ansammeln – am stärksten mit dem episodischen Gedächtnis verbunden war. Diese Assoziation war am deutlichsten im hinteren Teil der EC, aber auch in benachbarten Regionen wie der vorderen EC und der PHC vorhanden. MRT-Studien mit höherer Bildauflösung können mehr Licht auf die Dysfunktion oder Atrophie entorhinaler Subregionen werfen (Maass et al., 2015; Olsen et al., 2017; z. B. anterolateral vs. posteromedial) in Bezug auf die in vivo Tau-Pathologie.

Der ECisamajorcorticalhub (Botaetal.,2015) vermittelt die HC-neokortikale Kommunikation und ist entscheidend für die Gedächtnisbildung. Einerseits ist der episodische Gedächtnisverlust eines der frühesten kognitiven Anzeichen von AD-Demenz, und entorhinale Atrophie ist ein empfindlicher Marker, der die Umwandlung vom „normalen Altern“ zu AD vorhersagt (Killiany et al., 2002; Desikan et al., 2009). Hochauflösende MRT-Bildgebung hat die signifikantesten Volumen- und Dickenunterschiede zwischen MCI-Patienten und älteren Kontrollpersonen in der linken BA35 gezeigt, die der transentorhinalen Region entspricht (Yushkevich et al., 2015). Die BA35 war auch die einzige Region, in der Dickenmaße A von A OAs unterschieden (Wolk et al., 2017). Olsenet al. fanden Verringerungen des anterolateralen EC-Volumens, einschließlich des transentorhinalen Bereichs, bei klinisch normalen OAs, die aufgrund geringer kognitiver Leistung „mit Risiko“ für MCI sind (2017). Hinweise auf frühe metabolische Dysfunktionen in der lateralen EC bei präklinischer AD werden durch eine verminderte Perfusion bei Erwachsenen gestützt, die zu AD fortschreiten (Khan et al., 2014). Andererseits sind transentorhinale Tau-Pathologie und verminderte episodische Gedächtnisleistung bei klinisch normalen älteren Menschen häufig. Fjellet al. (2014) fanden ähnliche Raten der entorhinalen Ausdünnung bei Teilnehmern mit einer sehr geringen Wahrscheinlichkeit einer beginnenden AD im Vergleich zu einer größeren Stichprobe von OAs, und die Veränderungen waren prädiktiv für Veränderungen im Gedächtnis. Dies deutet darauf hin, dass die EC-Verdünnung im fortgeschrittenen Alter, selbst in Bereichen, die für AD anfällig sind, Teil eines "normalen" Alterungsprozesses sein kann.

Da die Tau-Pathologie altersbedingt ist, sich früh im MTL ansammelt und im Verlauf von AD unerbittlich fortschreitet (Braak und Braak, 1997), ist es vernünftig anzunehmen, dass eine Verschlechterung der Gedächtnisfunktion sowohl bei kognitiv normalen älteren Menschen als auch bei AD vorliegt Demenz. In unserer Studie waren hohe entorhinale Tau-Maßnahmen zusammen mit entorhinaler Atrophie und geringer Gedächtnisleistung bei Probanden mit und ohne A vorhanden (letzteres stimmt mit dem Konzept von PART überein). Unsere Daten können nicht enträtseln, ob diese Personen auf dem Weg zu AD sind. Aus heutiger Sicht ist dieser Übergang durch die Ausbreitung von Tau-Tangles außerhalb der MTL gekennzeichnet, die das Vorhandensein von A zu speichern scheinen, und führt zu einer Verschlechterung der globalen Kognition (Sperling et al., 2014).

Unsere Daten unterstützten auch keinen Zusammenhang zwischen Tau- oder A-PET-Messungen und dem Arbeitsgedächtnis, was die Ergebnisse von Brier et al. (2016) oder mit exekutiver Funktion bei normalen älteren Menschen. Dies steht im Einklang mit einer Metaanalyse, die keine Hinweise auf Assoziationen zwischen PiB-Maßnahmen und Arbeitsgedächtnis oder exekutiven Funktionen bei kognitiv normaler Arthrose ergab (Hedden et al., 2013). Die Auswirkungen der A- und Tau-Pathologie auf die Exekutivfunktion oder das Arbeitsgedächtnis können in späteren Stadien der AD tiefgreifend sein, wenn sich die Tau-Pathologie auf die Braak-Varie-Gebiete ausgebreitet hat. Bei OAs ohne Diagnose einer Demenz wird angenommen, dass die Verschlechterung der grauen und weißen Substanz des frontal-striatalen Netzwerks die Hauptursache für Defizite ist Exekutivfunktion (Buckner, 2004; Hedden und Gabrieli, 2004).

In Bezug auf das episodische Gedächtnis war die BraakI/II-Tau-Tracer-Retention für 20 Prozent der Varianz in unseren Daten verantwortlich. Maßnahmen von MTL

Struktur, A-Belastung, Alter, Geschlecht oder Bildung erklärten zusätzliche Varianzen in der Gedächtnisleistung nicht. In einer neuropathologischen Studie zu den Beiträgen von A-Last, NFT-Dichte, Tatsachen und Lewy-Körperchen zum kognitiven Rückgang bei Arthrose führten nur Verwicklungen zu einem Rückgang des episodischen Gedächtnisses, wenn alle Pathologien gleichzeitig berücksichtigt wurden (Boyle et al., 2013b). . Darüber hinaus erklärten die pathologischen Indizes von AD, zerebrovaskulärer Erkrankung und Lewy-Körper-Krankheit zusammen nur 41 Prozent der Varianz des globalen kognitiven Rückgangs (Boyle et al., 2013a). Hedden und Kollegen fanden heraus, dass mehrere In-vivo-Gehirnmarker (strukturelle Maßnahmen, Hyperintensitäten der weißen Substanz, fraktionierte Anisotropie, funktionelle Konnektivität und PET-Messungen des Glukosestoffwechsels und A) zusammen 20 Prozent der Variation des episodischen Gedächtnisses ausmachten. Diese Daten weisen darauf hin, dass, obwohl viele verschiedene Variablen dem Gedächtnisrückgang zugrunde liegen, ein großer Teil der kognitiven Varianz im späten Leben unerklärt bleibt, selbst wenn neuropathologische Daten verfügbar sind. Andere potenzielle Faktoren, die die futterbezogene Variabilität der Gedächtnisfunktion beeinflussen, umfassen Veränderungen im dopaminergen System, die hauptsächlich auf frontal-striatale Netzwerke abzielen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Tau-Tracer-Aufnahme in einer Region, die mit der Position des transentorhinalen Kortex zusammenfällt, die episodische Gedächtnisleistung in unserer Kohorte von kognitiv normalen OAs unabhängig vom A-Status vorhersagte. Darüber hinaus waren Tau-Maßnahmen und episodischer Gedächtnisverlust eng mit entorhinaler Atrophie verbunden. Unsere Daten legen nahe, dass die entorhinale Tangle-Pathologie ein Hauptfaktor ist, der zum Gedächtnisverlust im Alter beiträgt. Während A die Tau-Pathologie innerhalb des MTL beschleunigen und eine Ausbreitung außerhalb des MTL einleiten könnte, scheint es nicht dem altersbedingten Gedächtnisverlust zugrunde zu liegen. Longitudinale Tau- und A-PET-Daten sind notwendig, um den kausalen und zeitlichen Zusammenhang zwischen beiden Pathologien besser zu verstehen und aufzuklären, welche Faktoren die Umwandlung in AD vorhersagen.

Verweise

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