Teil 2: Proteinurische chronische Nierenerkrankung ist mit einer veränderten Lebensdauer, Verformbarkeit und Stoffwechsel der roten Blutkörperchen verbunden

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Eine durch Doxorubicin induzierte Nierenschädigung verändert die Lebensdauer, Morphologie und biophysikalischen Eigenschaften muriner roter Blutkörperchen

Zwanzig Tage nach der Einführung von DIN, zeitgleich mit der Entwicklung von reduziertNierenfunktion(Abbildung 1b) wurde der Fluoreszenzfarbstoff 5(6)-CFDA, SE,24 der schnell in RBCs aufgenommen wird, iv injiziert, um die RBC-Clearance-Rate zu den angegebenen Zeitpunkten in vivo zu untersuchen. Repräsentative Histogramme, die in Abbildung 4a gezeigt werden, zeigen die Entfernung markierter RBCs aus dem Kreislauf und den Ersatz durch unmarkierte RBCs. Bereits 3 Tage nach Verabreichung des Farbstoffs war ein erhöhter Erythrozytenverlust erkennbar, und die Clearance von Erythrozyten war bei 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN bis zum 37. Tag signifikant schneller. Am Tag 41 wurden bei diesen Mäusen im Vergleich z17 Prozent mehr Erythrozyten aus dem Kreislauf entfernt mit gesunden Mäusen (Abbildung 4b).

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Bilder aus einem Blutausstrich zeigten morphologische Veränderungen in RBCs, die von 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN (Abbildung 4c) und Nphs2Dipod-Mäusen (ergänzende Abbildung S4A) entnommen wurden. Bei gesunden Mäusen zeigen RBCs eine bikonkave Scheibenform. Bei 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN beobachteten wir eine erhöhte Anzahl von Stomatozyten (rote Sterne), Tränenzellen (schwarzes Dreieck), Schistozyten (schwarze Punkte) und mikrozytische Zellen (schwarzer Pfeil) (Abbildung 4c). Nphs2Dipod-Mäuse zeigten einen erhöhten Anteil an Schistozyten (schwarze Punkte, ergänzende Abbildung S4A, unteres Bild, linke Seite), und die Zellen waren polychromatisch (ergänzende Abbildung S4A, unteres Bild, rechte Seite).

Um die funktionellen Veränderungen der roten Blutkörperchen weiter zu untersuchen, wurden an Tag 30 Verformbarkeitsmessungen mittels Ektacytometrie durchgeführt.³²Die Verformbarkeit der RBC war bei 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN sowie bei Nphs2Dipod-Mäusen signifikant reduziert, was durch einen reduzierten maximalen Dehnungsindex (EImax) angezeigt wird (Abbildung 4d und ergänzende Abbildung S4B). Die Scherspannung für 5 0 Prozent (SS1/2) von EImax (Abbildung 4e) und somit das SS1/2-EImax-Verhältnis (Abbildung 4f) waren bei 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN signifikant erhöht, was auf steifere Erythrozyten hinweist. SS1/2 von EImax war bei Nphs2Dipod-Mäusen ähnlich (ergänzende Abbildung S4C). Das SS1/2-EImax-Verhältnis war bei Nphs2Dipod-Mäusen im Vergleich zu gesunden C57BL/6-Mäusen tendenziell erhöht; der Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (P=0,06) (ergänzende Abbildung S4D).

Da die Exposition von RBCs gegenüber hypertonischen extrazellulären Bedingungen in vitro die osmotische Umgebung nachahmt, die im Nierenmark angetroffen wird, kann am Tag 30 ein Kosmos durchgeführt werden, und es wurden mehrere osmosensitive Parameter bestimmt, wie zuvor beschrieben.³³ Omin stellt die Osmolalität bei minimaler Verformbarkeit der roten Blutkörperchen dar, jenseits derer rote Blutkörperchen mit einer weiteren Abnahme der Osmolarität lysieren würden. Die Omin-Werte waren bei 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN höher und nach rechts verschoben (Abbildung 5a und d). Eine ähnliche Tendenz zu einem höheren Omin wurde bei Nphs2Dipod-Mäusen beobachtet (ergänzende Abbildung S4E). Die Ohyper-Werte, die den Hydratationszustand der Zellen widerspiegeln, waren bei 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN (Abbildung 5b) signifikant höher, bei Nphs2Dipod-Mäusen und ihren jeweiligen Kontrollmäusen jedoch ähnlich (ergänzende Abbildung S4F). Die maximale Verformbarkeit (EImax) bei Isotonie ist der Punkt, an dem Zellen ihre maximale Elliptizität erreicht haben. EImax bei Isotonie war bei 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN signifikant reduziert (Abbildung 5c), zeigte jedoch keine Unterschiede bei Nphs2Dipod-Mäusen im Vergleich zu gesunden C57BL/6-Mäusen (ergänzende Abbildung S4G). Insgesamt deuten diese Ergebnisse auf eine verringerte Membranintegrität und -elastizität, aber auch auf Formänderungen in 129S1/SvImJ- und Nphs2Dipod-Mäusen sowie auf eine höhere osmotische Fragilität der Erythrozyten von 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN hin.

Erythrozyten werden während einer proteinurischen Nierenerkrankung bei Mäusen metabolisch umprogrammiert

Um die molekularen Anpassungen im Zusammenhang mit Änderungen der RBC-Häufigkeit und -Morphologie als Funktion der Nierenverletzung besser zu verstehen, wurden RBCs von 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN- und Nphs2Dipod-Mäusen durch Massenspektrometrie-basierte Metabolomik analysiert (Abbildung 6a und ergänzende Abbildung S5A). Unter Verwendung dieses Ansatzes wurden die relativen Spiegel von 256 Metaboliten für 129S1/SvImJ-Mäuse und Nphs2Dipod-Mäuse bestimmt. Um diese Daten systematisch zu analysieren, wurden multivariate Analysen durchgeführt, darunter Diskriminanzanalysen mit partiellen kleinsten Quadraten und hierarchische Clusteranalysen. Interessanterweise ergab die Diskriminanzanalyse nach der partiellen Methode der kleinsten Quadrate von RBC-Metabolomen aus beiden Modellen ähnliche Clustermuster.

Obwohl sich die Proben zum Zeitpunkt der Modellinduktion zusammen mit gesunden Proben aus allen Zeitpunkten gruppierten, gruppierten sich insbesondere Proben von nephrotischen Mäusen unabhängig von gesunden Kontrollproben zusammen mit Komponente 1 (Abbildung 6b und ergänzende Abbildung S5B). In Übereinstimmung mit den Clustering-Mustern, die in den beiden Modellen erkennbar sind, hob die hierarchische Clustering-Analyse der Metabolomikdaten für jedes Modell ähnliche Trends für Metaboliten hervor, die an der Bewältigung von oxidativem Stress beteiligt sind, sowie für Nukleotide, Aminosäuren, Acylcarnitine und Fettsäuren (Abbildung 6c und ergänzende Abbildungen S5C, S6 und S7). Zum Beispiel die Konzentrationen von Allantoin, einem Purin-Kataboliten und Marker für oxidativen Stress in RBCs,³⁴ und reduziertes Glutathion reicherten sich beide im Laufe der Zeit in beiden nephrotischen Mausmodellen signifikant an, was auf die fortlaufende Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und die Aktivierung des antioxidativen Glutathionsystems hinweist (Abbildung 6d und ergänzende Abbildung S5D). Ebenso akkumulierten sich die Spiegel des Coenzym A (CoA)-Vorläufers Pantothenat im Laufe der Zeit (Abbildung 6e und ergänzende Abbildung S5E).

Ähnliche Muster zeigten sich bei den Spiegeln der freien Fettsäuren Hexadecensäure (C16:1), Octadecensäure (C18:1) und Docosapentaensäure (C22:5), obwohl jedes Modell einzigartige zeitliche Muster aufwies (Abbildung 6f und ergänzende Abbildung). S5F).

Zusätzlich zu den Fettsäuren reagierten auch Acylcarnitine, einschließlich Hydroxyoctanoyl-Carnitin (AC C8-OH), Hydroxydecanoyl-Carnitin (AC C10-OH) und Dodecanoyl-Carnitin (AC C12:1). zur Induktion einer proteinurischen Nephropathie in beiden Modellen (Abbildung 6g und ergänzende Abbildung S5G).

Zusammengenommen legen diese Befunde nahe, dass bei der Induktion von ProteinurieNierenerkrankungIn 2 ähnlichen Mausmodellen kann ein erhöhter oxidativer Stress Acylketten auf Membranlipiden schädigen. Da RBCs nicht in der Lage sind, neue Lipide zu synthetisieren, verwenden sie ein System, das von der Phospholipase-vermittelten Entfernung beschädigter Acylketten und dem Ersatz durch unbeschädigte Fettsäuren abhängt. Dieses als Lands-Zyklus bezeichnete System35 hängt von der Acylkettenaktivierung durch Konjugation an CoA ab, wodurch ein Gleichgewicht mit Acylcarnitin für den Membranersatz hergestellt wird36 (Abbildung 6h und ergänzende Abbildung S5H).

Proteinurische CKD-Patienten mit Anämie zeigen einen verstärkten Erythrozytentod

To confirm that PS-exposing RBCs occur also in human CKD, as described earlier,37 we analyzed blood samples from 25 patients treated by our outpatient clinic. To match the mouse models that represent nephrotic syndrome with preserved GFR during the first 10 days, and then advanced CKD with reduced GFR from day 20 onwards (Figure 1 and Supplementary Figure S2), we analyzed 10 patients with primary nephrotic syndrome representing proteinuric CKD with preserved GFR (>60 ml/min pro 1,73 m2) und 15 Patienten mit CKD mit Proteinurie im nephrotischen Bereich und GFR<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Die Patientencharakteristika sind in Tabelle 1 aufgeführt. Nierenerkrankungsbedingte Anämie, definiert durch eine Hämoglobinkonzentration<13.5 g/dl="" in="" men="" and=""><12 g/dl="" in="" women,="" was="" observed="" in="" 4="" of="" the="" 10="" primary="" nephrotic="" patients="" (red="" triangles="" in="" figure="" 7),="" whereas="" 14="" of="" 15="" ckd="" patients="" with="" nephrotic-range="" proteinuria="" and="" reduced="" gfr="" were="" anemic="" (figure="" 7a).="" in="" the="" latter="" group,="" plasma="" epo="" concentrations="" and="" reticulocyte="" production="" index="" were="" not="" increased="" (figure="" 7b="" and="" c),="" consistent="" with="" reduced="" erythropoiesis.="" in="" fluorescence-activated="" cell="" sorting="" analysis,="" primary="" nephrotic="" patients="" and="" patients="" with="" advanced="" ckd="" had="" a="" higher="" rate="" of="" ps-exposing="" cells="" (mean,="" 1.0%="" 0.3%="" and="" 1.4%="" 0.7%,="" respectively)="" compared="" with="" healthy="" subjects="" (mean,="" 0.6%="" 0.1%;="" figure="" 7d).="" rbc="" cell="" death="" in="" patients="" with="" primary="" nephrotic="" syndrome="" and="" advanced="" ckd="" was="" triggered="" by="" higher="" levels="" of="" reactive="" oxygen="" species="" (figure="" 7e)="" and="" increased="" ceramide="" levels="" (figure="" 7f).="" augmented="" intracellular="" calcium="" concentration="" was="" found="" in="" patients="" with="" advanced="" ckd="" (figure="">

Menschliche Erythrozyten von Patienten mit primärem nephrotischem Syndrom und fortgeschrittener CKD zeigten morphologische Veränderungen, wie sie in den Mausmodellen beobachtet wurden (Abbildungen 4c und 7j – l und ergänzende Abbildung S4A). Obwohl die Erythrozyten-Morphologie bei den Kontrollen normal war, wiesen anämische Patienten mit primärem nephrotischem Syndrom und Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung eine erhöhte Anzahl von Tränenzellen (schwarze Dreiecke) und Echinozyten (schwarze Kreuze) auf (Abbildung 7k und l). Darüber hinaus traten Zielzellen bei primär nephrotischen Patienten mit Anämie und bei Patienten mit fortgeschrittener CKD auf (rote Kreuze; Abbildung 7k und l). Alle Patientengruppen, einschließlich primär nephrotischer Patienten ohne Anämie, wiesen einen erhöhten Anteil an Sphärozyten auf (blaue Pfeile; Abbildung 7j–l). Um die Verformbarkeit menschlicher Erythrozyten zu analysieren, wurde eine Ektacytometrie durchgeführt. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen war die maximale Verformbarkeit (EImax) bei Patienten mit fortgeschrittener CKD reduziert (Abbildung 7h); EImax war tendenziell niedriger bei Patienten mit einem primären nephrotischen Syndrom, ohne dass eine statistische Signifikanz erreicht wurde (Abbildung 7h). Die Parameter SS1/2, Omin, Ohyper und EImax bei Isotonie unterschieden sich nicht signifikant zwischen gesunden Kontrollen, primär nephrotischen Patienten und Patienten mit fortgeschrittener CKD (ergänzende Abbildung S8A–D).

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DISKUSSION

Die vorliegende Studie enthüllt neue pathophysiologische Mechanismen, die zu einer mit Nierenerkrankungen assoziierten Anämie in 2 murinen Proteinurie-Modellen führenNierenerkrankungmit stark beeinträchtigtNierenfunktion. Unsere Studie zeigt, dass Anämie in diesen Modellen das Ergebnis einer verkürzten Lebensdauer der roten Blutkörperchen ist, die durch PS-Exposition und beschleunigte phagozytische Clearance ausgelöst wird. Interessanterweise entwickelte sich bei diesen Mäusen trotz stimulierter Erythropoese eine Anämie, was darauf hindeutet, dass eine verkürzte Lebensdauer der roten Blutkörperchen durch erhöhten Zelltod der roten Blutkörperchen eine alternative Erklärung für diese Ergebnisse sein könnte. Im Gegensatz zu CKD-Patienten mit Anämie (Abbildung 77) waren beide Mausmodelle durch eine erhöhte Plasma-EPO-Konzentration gekennzeichnet. Dies kann durch die Erhaltung der EPO-sekretierenden Fähigkeit in diesen Modellen vermutet werden, die wahrscheinlich die EPO-sekretierenden Zellen verschonen, die sich im Interstitium der Niere befinden. Die erhöhte EPO-Sekretion in diesen Modellen entkräftet jedoch nicht die Schlussfolgerung, dass der Zelltod der Erythrozyten eine Hauptrolle in der Pathogenese der mit Nierenerkrankungen assoziierten Anämie spielt. Im Gegensatz dazu kann die Stimulierung der Erythropoese durch erhöhte EPO-Sekretion als ein kompensatorischer Mechanismus für einen durch erhöhten RBC-Tod induzierten angesehen werdenNierenversagenbei diesen Modellen. In diesem Sinne wurde kürzlich in einem anderen proteinurischen Mausmodell mit Anämie eine verstärkte extramedulläre Erythropoese mit erhöhtem Milzvolumen beobachtet.³⁸

Bei Patienten mit proteinurischer CKD und begleitender Anämie beobachteten wir auch einen erhöhten Prozentsatz an PS-exponierenden RBCs zusammen mit höheren Konzentrationen an reaktiven Sauerstoffspezies und Ceramiden. Dies deutet darauf hin, dass der beschleunigte Tod der roten Blutkörperchen an der Pathogenese der mit Nierenerkrankungen assoziierten Anämie bei CKD beim Menschen beteiligt sein könnte. Die EPO-Plasmakonzentrationen und der Retikulozytenproduktionsindex waren bei anämischen CKD-Patienten nicht erhöht, was auf eine reduzierte Erythropoese hinweist, die zusammen mit dem Tod der roten Blutkörperchen die nierenerkrankungsbedingte Anämie verschlimmern dürfte. Die Gründe für den Verlust der EPO-Sekretion der Niere bei menschlicher CKD bleiben unklar. Obwohl nicht alle Patienten mit normaler GFR eine Anämie hatten, waren bemerkenswerterweise alle Patienten mit reduzierter GFR anämisch, was auf eine Auswirkung einer lang andauernden und fortgeschrittenen CKD hinweist. Bemerkenswerterweise kann das relative EPO-Defizit bei chronischer Nierenerkrankung durch die Verwendung der neuen Klasse von Prolylhydroxylase-Inhibitoren überwunden werden,³⁹was auf eine gestörte Sauerstoffwahrnehmung als mögliche Ursache für eine EPO-Hypensekretion hindeutet.

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Unsere Daten zeigen eine verminderte Verformbarkeit der Erythrozyten in beiden Mausmodellen der proteinurischen Nephropathie, die in direktem Zusammenhang mit erhöhten zytoplasmatischen Ca2þ-Spiegeln stehen kann.⁴⁰ Zusammen könnten diese Mechanismen zusammenarbeiten, um die Induktion des Erythrozyten-Zelltods und die Entfernung alternder und verletzter Erythrozyten aus dem Blutkreislauf zu erleichtern.¹⁵Darüber hinaus beobachteten wir eine metabolische Reprogrammierung in diesen Zellen, was auf oxidativen Stress und Membranlipidumbau hinweist. Obwohl CoA und Acyl-CoA in diesen Proben nicht direkt gemessen wurden, werden sie in RBCs durch Carnitin-Palmitoyl-Transferase aktiv in Acylcarnitine umgewandelt.³⁶Akkumulierende Konzentrationen der letztgenannten Verbindungsklasse weisen auf eine Aktivierung dieser Mechanismen bei Nephropathie hin, da diese Metaboliten nicht leicht durch Erythrozytenmembranen transportiert werden.⁴¹ Zur weiteren Unterstützung beobachteten wir in beiden Modellen eine Akkumulation von CoA-Vorläufern, einschließlich Pantothenat, das aufgenommen wird⁴²und metabolisiert⁴³durch RBCs, parallel zu einer Erhöhung der freien Fettsäuren und einer Verringerung des freien Carnitins. Interessanterweise haben wir zuvor festgestellt, dass diese Veränderungen in Verbindung mit supraphysiologischen Konzentrationen von intrazellulärem Ca2þ auftreten.¹⁶Obwohl diese Ergebnisse ex vivo generiert wurden, berichten wir hierin über ähnliche Reaktionen in vivo. Darüber hinaus sind Acylcarnitine in der Lage, Membraneigenschaften direkt zu modulieren⁴⁴und korrelieren mit der Verformbarkeit der roten Blutkörperchen^,45, sowie osmotische und oxidative Hämolyse.⁴⁶Unkonjugiertes freies Carnitin fördert die Membranverformbarkeit durch die Vermittlung von Wechselwirkungen zwischen Membranproteinen.⁴⁷ Unsere Beobachtungen signifikant verringerter Carnitinspiegel in Erythrozyten von Mäusen mit Nephropathie, vermutlich aufgrund eines erhöhten Verbrauchs zur Bildung von Acylcarnitinen, können zu den von uns parallel beobachteten beeinträchtigten rheologischen Parametern beitragen.

Unsere Ergebnisse deuten auf gemeinsame Mechanismen hin, die bei Mäusen mit sowohl DIN- als auch Podocin-Mangel zum Erythrozytentod führen, was sowohl mit einer Proteinurie im nephrotischen Bereich als auch, was noch wichtiger ist, der Entwicklung einer schweren Erkrankung zusammenhängen kannNierenversagenin den ab Tag 20 beobachteten Mausmodellen. Beim Menschen ist eine fortgeschrittene CKD mit reduzierter GFR ein starker Prädiktor für Anämie,⁴⁸und die Stimulierung des Erythrozytentods könnte mit dem urämischen Milieu zusammenhängen. Man muss anerkennen, dass bei fortgeschrittener CKD viele Faktoren und Störungen ins Spiel kommen und eine mit Nierenerkrankungen assoziierte Anämie begünstigen können. Der Beitrag einer schweren Proteinurie zur Stimulierung des Erythrozytentods bleibt unklar, könnte aber, obwohl nicht bewiesen, Faktoren beinhalten, die mit dem Urin verloren gehen, wie Transferrin oder andere, die den Erythrozytenstoffwechsel regulieren.⁴⁹Bisher konzentriert sich die derzeitige Behandlung der nierenkrankheitsassoziierten Anämie auf die Steigerung der Erythropoese durch Eisen- oder EPO-Substitution,⁵⁰durch Anwendung von oralen Hypoxie-induzierbaren Faktor-Proteinstabilisatoren,⁵¹oder durch orale oder iv-Eisenverabreichung.⁵²Diese Behandlungen berücksichtigen jedoch keinen erhöhten Erythrozytentod. In einer früheren Querschnittsstudie bei Hämodialyse- und Peritonealdialysepatienten fanden wir heraus, dass Patienten mit einem höheren Prozentsatz PS-exponierender Erythrozyten mit höheren EPO-Dosen behandelt wurden.¹⁴ Daher verspricht die Linderung des Erythrozyten-Zelltods einen möglichen therapeutischen Ansatz bei der Behandlung von nierenkrankheitsassoziierter Anämie. In diesem Zusammenhang erfordert die hemmende Wirkung verschiedener pharmakologischer Wirkstoffe auf den Zelltod der Erythrozyten53 weitere Studien am Menschen und an Tieren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass ein veränderter Zellstoffwechsel trotz erhöhter Serum-EPO-Spiegel zu einer Dysfunktion der roten Blutkörperchen, einem verstärkten Tod der roten Blutkörperchen und damit zu einer Anämie in Mausmodellen für proteinurische CKD beiträgt. Die Ergebnisse dieser Studie können teilweise die Mechanismen der Anämie erklären, die mit CNE beim Menschen verbunden sind.

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OFFENLEGUNG

Obwohl sie nichts mit dem Inhalt der Artikel zu tun haben, sind ADA und TN Gründer von Omix Technologies, Inc. Alle anderen Autoren erklärten keine konkurrierenden Interessen.

DATENERKLÄRUNG

Daten werden auf angemessene Anfrage zur Verfügung gestellt.

DANKSAGUNGEN

Die Autoren würdigen die fachliche technische Unterstützung von Andrea Janessa. Diese Studien wurden durch ein Stipendium der Deutschen Forschungsgemeinschaft an RB (BI 2149/2-1) und FA (AR 1092/2-2) unterstützt. LS wurde durch ein Stipendium des Interdisziplinären Zentrums für Klinische Forschung (IZKF) der Medizinischen Fakultät der Universität Tübingen unterstützt. SMQ wurde durch Ressourcen von Canadian Blood Services unterstützt. Als Bedingung für die Finanzierung durch die kanadische Regierung muss dieser Bericht die Aussage enthalten: „Die hier geäußerten Ansichten geben nicht unbedingt die Ansicht der kanadischen Bundesregierung wieder.“

AUTORENBEITRÄGE

RB und FA gestalteten die Studie. Die Datenerhebung wurde von RB, TN, MG, TD, DE, MW, LS, MX, JMB, MZK, KO, LK, IG-M und BF durchgeführt.

Statistische Analysen wurden von RB, TN, MG, TD, LS, JMB, LK, IG-M und ADh durchgeführt; und die Zahlen wurden von RB, TN, MZK, IG-M, LQ-M, BF und ADh generiert. RB, TN, ADA, MG, BNB, LS, AS, TB, MS, ALB, FG, SMQ,

und FA interpretierte die Daten. Das Manuskript wurde von RB, TN, ADA, MG, BNB, TB, ALB, FG, SMQ und FA geschrieben, geprüft und bearbeitet.

ERGÄNZUNGSMATERIAL

Ergänzende Datei (PDF)

Ergänzende Materialien und Methoden.

Abbildung S1. Experimentelles Design der Studien in 129S1/SvImJ- und Nphs2Dipod-Mäusen.

Abbildung S2. Deletion der Podocin-Expression und Kennzeichen des nephrotischen Syndroms bei Nphs2Dipod-Mäusen.

Abbildung S3. Reduzierte Überlebensrate der roten Blutkörperchen beim experimentellen nephrotischen Syndrom bei Nphs2Dipod-Mäusen.

Abbildung S4. Veränderte Morphologie und reduzierte Verformbarkeit von roten Blutkörperchen bei Nphs2Dipod-Mäusen.

Abbildung S5. Die Metabolomik weist auf die Akkumulation von oxidativem Stress und die Aktivierung des Membran-Lipid-Umbaus in roten Blutkörperchen in Nphs2Dipod-Mäusen hin.

Abbildung S6. Die Metabolomik weist auf einen veränderten Metabolismus in roten Blutkörperchen hin, die von 129S1/SvImJ-Mäusen erhalten wurden.

Abbildung S7. Metabolomik weist auf einen veränderten Stoffwechsel in roten Blutkörperchen hin, die von Nphs2Dipod-Mäusen erhalten wurden.

Abbildung S8. Die Scherspannung bei der Hälfte der maximalen Verformbarkeit der roten Blutkörperchen (RBC) und die osmotische Empfindlichkeit der RBC unterscheiden sich nicht signifikant beim primären nephrotischen Syndrom und fortgeschrittenen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD).

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Und ETC.