Bioaktive Ernährung und Bewegung bei chronischer Nierenerkrankung
Mar 05, 2022
Kontakt: emily.li@wecistanche.com
Bioaktive Ernährung und Bewegung bei chronischer Nierenerkrankung: Die Mitochondrien im Visier
Denise Mafra1,2et al
Abstrakt
Chronisches Nierenleiden(CKD), von der 10 bis 15 Prozent der Bevölkerung betroffen sind, wird mit einer Reihe von Komplikationen in Verbindung gebracht – wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Gebrechlichkeit, Infektionen, Muskel- und Knochenerkrankungen und vorzeitiger Alterung – die mit Veränderungen der Mitochondrien zusammenhängen könnten Anzahl, Verteilung, Struktur und Funktion. Da die mitochondriale Biogenese, Bioenergetik und die dynamischen mitochondrialen Netzwerke zahlreiche intra‐ und extrazelluläre Funktionen direkt oder indirekt regulieren, haben sich die Mitochondrien zu einem wichtigen Ziel für Interventionen entwickelt, die darauf abzielen, Komplikationen bei CKD zu verhindern oder die Behandlung zu verbessern (Chronisches Nierenleiden). In diesem Übersichtsartikel diskutieren wir die mögliche Rolle von bioaktiven Nahrungsbestandteilen und Bewegung bei der Modulation der gestörten Mitochondrienfunktion in einem urämischen Milieu.
SCHLÜSSELWÖRTER
chronisches Nierenleiden, Bewegung, mitochondriale Funktionen, Ernährung
1|EINLEITUNG
Neben ihrer entscheidenden Stoffwechselfunktion (ATP-Produktion und Thermogenese) sind Mitochondrien an der intrazellulären Signalübertragung, der Synthese wichtiger Biomoleküle, dem programmierten Zelltod (Apoptose) und anderen zellulären Prozessen beteiligt. Zu diesem Zweck werden die Mitochondrien durch eine Reihe adaptiver Qualitätskontrollmechanismen kontrolliert, die die mitochondriale Anzahl (mitochondriale Biogenese; MB), Verteilung und Funktion optimieren. Diese Kontrollmechanismen umfassen die Synthese von Proteinen, die vom Zellkern kodiert werden, und werden streng durch intra- und extrazelluläre Signalwege reguliert.
Mitochondriale Dysfunktion ist mit erhöhtem oxidativem Stress und Stoffwechselstörungen verbunden und kann durch diese und weitere Mechanismen zur Pathophysiologie von chronisch schwächenden Erkrankungen wie zchronisches Nierenleiden(CNI). Studien haben mitochondrienspezifische Wirkungen von bioaktiven Verbindungen und körperlicher Betätigung gezeigt; Die möglichen Auswirkungen solcher Eingriffe auf die mitochondriale Dysfunktion bei CKD haben jedoch bisher wenig Beachtung gefunden. In diesem Übersichtsartikel diskutieren wir die mitochondriale Dysfunktion im Zusammenhang mit CNE und stellen potenzielle therapeutische Strategien vor, bei denen bioaktive Verbindungen und Bewegung zur Modulation der mitochondrialen Funktion verwendet werden, die Komplikationen reduzieren und die Gesundheit und Lebensqualität von CNE-Patienten verbessern könnten.
2|MITOCHONDRIA PHYSIOLOGIE
Die beiden Membranen, die äußere und die innere, der Mitochondrien bilden zwei getrennte wässrige Kompartimente, die Matrix und den Intermembranraum. Die innere Mitochondrienmembran enthält die Enzymkomplexe des Systems der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS). Die Stoffwechselsysteme, die am Abbau von Glukose und Fettsäuren beteiligt sind, wie der Krebszyklus und die ‐Oxidation, befinden sich in der Matrix der Mitochondrien.6 Auch wenn Mitochondrien von Membranen umschlossen und als eigenständige Organellen definiert sind, sollten sie es nicht sein als einzelne Einheiten betrachtet werden, sondern eher als ein Gewirr dynamischer und miteinander verbundener Membranen, die ein mitochondriales Netzwerk bilden. Fusionen und Spaltungen von Mitochondrien sind ständig andauernde Ereignisse, die zur dynamischen Verzweigung dieses mitochondrialen Netzwerks führen. Neben dem Zellkern sind die Mitochondrien die einzigen Organellen, die genetisches Material enthalten, die mitochondriale DNA (mtDNA), ein doppelsträngiges ringförmiges Molekül von etwa 16,5 kb, das 37 Gene enthält, die für 13 Untereinheiten des OXPHOS‐Komplexes kodieren, mit Ausnahme von Komplex II. Die mtDNA codiert auch 22 Transfer-RNAs und zwei ribosomale RNAs. Obwohl die Mitochondrien ihre eigene DNA besitzen, macht die geringe Größe der mtDNA die Mitochondrien stark abhängig vom Kerngenom ihrer Wirtszelle. Tatsächlich kontrolliert die mitochondriale genomische Maschinerie das Proteom der Organelle nicht ohne Hilfe, da das Kerngenom die überwiegende Mehrheit aller in die Mitochondrien eingebauten mitochondrialen Proteine (bis zu ~103) kodiert. Bisher unbekannte Merkmale der mitochondrialen Genexpression, Funktion und Regulation deuten darauf hin, dass das mitochondriale Transkriptom und Proteom weitaus komplexer ist als bisher angenommen.
2.1|Mitochondriale Biogenese
Die Bildung neuer Mitochondrien wird durch Umweltstress wie Bewegung, oxidativen Stress, Hypoxie, Hormone, Entzündungen, Kalorienrestriktion und Zellteilung/-differenzierung beeinflusst. Die mitochondriale Biogenese umfasst die koordinierte Replikation und Transkription von mtDNA und mehreren nuklearen Faktoren.2 Einige der wichtigsten Faktoren, die an MB beteiligt sind, sind in Abbildung 1 dargestellt. Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor (PPAR)-Cactivator 1 (PGC-1) dient als Hauptregulator von MB und reagiert auf physiologische (wie körperliche Betätigung und Kalorienrestriktion) und pathologische (wie oxidativer Stress und Entzündung) Zustände. PGC-1 befindet sich im Zytoplasma und wandert nach Phosphorylierung – durch AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), Sirtuin-1 (SIRT-1), PPAR- und cAMP-responsives Element-bindendes Protein (CREB) – zum Zellkern, wo es es interagiert mit anderen Transkriptionsfaktoren, wie nuklearen respiratorischen Faktoren (Nrf-1), Nrf-2 und dem mitochondrialen Transkriptionsfaktor A (TFAM), wodurch deren Aktivität verstärkt wird. PGC-1, ein weiterer Transkriptionsfaktor, teilt eine ähnliche molekulare Struktur und Funktion mit PGC-1, einschließlich nukleärer Rezeptorbindung und Transkriptionsaktivierung, und reguliert auch MB durch gemeinsame Mechanismen mit PGC-1, wie z. B. die Aktivierung von Nrf-1.2 Die nukleären respiratorischen Faktoren (Nrf‐1/ Nrf‐2) sind mit der Expression mehrerer mitochondrialer Proteine verbunden, wie z. B. OXPHOS‐Komplexproteine, Enzyme der Häm‐Biosynthese und Proteine, die am mitochondrialen Import von kernkodierten Untereinheiten beteiligt sind. Die Transkription von Nrf-1 wird auch durch PPAR- im Muskel trainierter Ratten reguliert, ein Mechanismus, der MB durch Hochregulierung von AMP-aktivierter Proteinkinase (AMPK) und Nrf-1/Nrf-2 erhöht, die ihre Wirkungen auf die Kerngene von integrieren MB mit der Förderung der Replikation und Transkription von TFAM. Letzteres ist ein multifunktionales Protein, das zu den Proteinen der High‐Mobility Group (HMG) gehört, die durch ihre Fähigkeit gekennzeichnet sind, mtDNA ohne Sequenzspezifität zu biegen, zu verpacken und abzuwickeln, jedoch mit bevorzugter Wechselwirkung mit einigen identifizierten Regionen.
Das Tumorsuppressorprotein p53 ist als „Wächter des Mitochondriengenoms“ bekannt und hat die Fähigkeit, die Expression sowohl der mitochondrialen als auch der Nukleusgene zu modulieren.25,26 Stoffwechselstress führt zur Aktivierung von p53 durch seinen Schlüsselmodulator PGC‐1 und Trigger Zellzyklusarrest, Clearance reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) oder Apoptose.
2.2|Bioenergetisch
Die bioenergetischen Aktivitäten umfassen die Prozesse von OXPHOS, die in den Cristae-Invaginationen der inneren Mitochondrienmembran stattfinden, wo reduziertes Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NADH) und FADH2, das in der mitochondrialen Matrix aus dem Krebs-Zyklus produziert wird, Elektronen an die Elektronentransportkette weitergibt Komplexe I‐ V. Die Protonenpumpen (Komplexe I, III und IV) setzen die Protonen in den Intermembranraum für die Synthese von Adenosin‐5′‐triphosphat (ATP), der wichtigsten Energiequelle der Zelle, durch Phosphorylierung von ADP durch ATP frei synthase. Diese Komponenten arbeiten parallel mit Entkopplungsproteinen (UCPs), die erzeugte Wärme für die Thermogenese abführen. Während der Übertragung von Elektronen geben einige Atmungskomplexe Elektronen an Sauerstoff ab, wodurch Superoxid-Anionen (O2 •) entstehen. Folglich sind Mitochondrien die Hauptquelle der ROS-Produktion, ein unvermeidlicher Prozess; Bei einer Dysfunktion der Bioenergetik steigt jedoch der oxidative Stress.
Mitochondriale Netzwerke sind hochdynamisch und reagieren auf zelluläre Störungen. Laufende mitochondriale Fusions- und Spaltungsprozesse regulieren die mitochondriale Architektur. Die Proteine Mitofusin 1 (Mfn1), Mitofusin 2 (Mfn2) und Optikusatrophie 1 (Opa1) sind für die mitochondriale Fusion verantwortlich, und der mitochondriale Spaltfaktor (Mff) und das dynaminverwandte Protein 1 (Drp1) sind für die mitochondriale Spaltung verantwortlich. Veränderungen der mitochondrialen Architektur sind mit einer mitochondrialen Dysfunktion verbunden, die wiederum mit verschiedenen Krankheiten, einschließlich CNE, in Verbindung gebracht wird und zu mehreren pathologischen Prozessen bei CNE-Patienten beiträgt.
Cistanche-Niere
3|Mitochondriale Dysfunktion bei Nierenerkrankungen
Die mitochondriale Dysfunktion ist ein hervorstechendes Merkmal sowohl der CKD als auch der akuten ErkrankungNierenverletzung(AKI)37 und ist mit mehreren Prozessen verbunden, darunter Biogenese, Bioenergetik, Morphologie und Abbau. Darüber hinaus ist CKD mit einer Reduktion von Nrf-1, PGC1-Expression sowie TFAM-Spellout, Cytochrom-C-Oxidase-Untereinheit 6C (COX6C) und Cytochrom-C-Oxidase-Untereinheit 7C (COX7C) und des mitochondrialen Atmungssystems assoziiert.
Bei CKD trägt die mitochondriale Dysfunktion wesentlich zu oxidativem Stress bei, der mit vielen urämischen Komplikationen verbunden ist, darunter Entzündungen und Gefäßschäden, die Herz-Kreislauf-Erkrankungen und vorzeitige Alterung fördern.40 Darüber hinaus gibt es eine Verringerung der mtDNA-Kopienzahl, einem wertvollen Biomarker für Mitochondrien Ruptur bei Nierenerkrankungen, Verlust des mitochondrialen Membranpotentials und reduzierte ATP-Produktion bei CKD sowie Entzündungen und oxidativer Stress scheinen wiederum die mitochondriale Dysfunktion zu fördern. Während oxidativer Angriffe werden mehrere mito[1]chondriale Funktionen beeinträchtigt, darunter eine erhöhte Permeabilität der mitochondrialen Übergangsporen, die zu einer Depolarisation des Membranpotentials, einer Hemmung des Elektronentransports, einer erhöhten Oxidansproduktion und einer geringen Atmungsaktivität, verringerten intrazellulären ATP-Spiegeln und Veränderungen des mitochondrialen Membranpotentials führt (Δψm) und Auslösen der Freisetzung von Cytochrom C (Cyt C) in das Zytoplasma, was zur Aktivierung von Caspasen führen kann, was zum Zelltod führt.
Eine andere Hypothese ist, dass die Mitochondrien-Dysfunktion bei CKD mit hämodynamischen Anpassungen zusammenhängt, die auf ein Missverhältnis zwischen Sauerstoffangebot und -nachfrage mit resultierender Hypoxie und Aktivierung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 (HIF-1) zurückzuführen sind. Dies senkt den mitochondrialen Sauerstoffverbrauch und die Superoxidproduktion und erhöht die mitochondriale Volumendichte. Darüber hinaus verringert das urämische Toxin Indoxylsulfat, das aus Darmmikrobiota erzeugt wird, die Expression von PGC-1 und erhöht die Autophagie im Skelettmuskel. Da ein Mangel an essentiellen Mineralien schließlich den mitochondrialen Zerfall beschleunigen kann, ist Eisenmangel ein häufiges und klinisch wichtiges Problem bei CNE.
Zusammen genommen,Entzündung, erhöhte ROS-Produktion, urämisches Toxin und Hypoxie können allein oder gemeinsam eine Rolle bei der urämischen mitochondrialen Dysfunktion spielen. Während die zugrunde liegenden Mechanismen noch weitgehend unbekannt sind, wird angenommen, dass es am Alterungsprozess und der Pathogenese vieler chronischer Krankheiten beteiligt ist. Daher kann eine mitochondriale Dysfunktion eine wichtige Rolle in der Pathogenese von CKD spielen. Nephrone sind reich an Mitochondrien, und OXPHOS der Fettsäureoxidation ist die Hauptquelle der ATP-Produktion. Die ursprüngliche Verletzung kann einen veränderten Mitochondrien-Stoffwechsel hervorrufen, der mit einem Redox-Ungleichgewicht verbunden ist, was zu Veränderungen in der Bioenergetik und dem Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung führt. Seit dem Prozess derNiereVerschlechterung durch mitochondriale Dysfunktion bleibt schwer fassbar, weitere Studien zur mitochondrialen Biologie und Pathophysiologie sind gerechtfertigt, um wirksame Therapeutika bei Nierenerkrankungen zu entdecken. Im Folgenden präsentieren wir Beweise dafür, dass Bewegung und bioaktive Verbindungen das Potenzial haben, die mito[1]chondriale Funktion bei CKD zu modulieren.
4|ERNÄHRUNGSSTRATEGIEN ZIEL MITOCHONDRIALER FUNKTION BEI CNE
Da funktionsgestörte Mitochondrien zu einer erhöhten ROS-Produktion beitragen, könnten sie geeignete Ziele für bioaktive Verbindungen mit antioxidativen Eigenschaften sein. Tatsächlich können diätetische Antioxidantien wie Vitamin C, mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA), Quercetin, Resveratrol und Curcumin oxidative Schäden der Mitochondrien reduzieren. Obwohl es vorstellbar ist, dass diese Nährstoffe die mitochondriale Funktion bei CNE verbessern können, wurden bisher nur wenige experimentelle Studien durchgeführt. In dieser Übersicht haben wir die Literatur zu therapeutischen Ansätzen mit bioaktiven Verbindungen zur Verbesserung der mitochondrialen Funktion und ihrer Rolle bei der Prävention von urämischen Komplikationen durchsucht, siehe Abbildung 2.
Resveratrol,eine natürliche polyphenolische Verbindung, die in Trauben, Beeren und Rotwein vorkommt, ist nachweislich über einen Sirtuin‐1‐abhängigen Mechanismus und eine erhöhte Komplex‐I‐Aktivität an MB beteiligt. Lagouge et al. (2006) zeigten, dass mit Resveratrol behandelte C57BI/6J-Mäuse eine Induktion der PGC-1-Aktivität durch SIRT1-vermittelte Deacetylierung zeigten und dass auch die Nrf-1- und TFAM-Expression aktiviert wurden. Bei fünf von sechs nephrektomierten Ratten verbesserte Resveratrol die mitochondrialen Funktionen, wie durch einen Anstieg des ATP-Gehalts und eine erhöhte Expression von mitochondrialen Elektronentransportkettenproteinen angezeigt wird, und verringerte die ROS-Spiegel und die Aktivitäten von Komplex I und Komplex III. Obwohl Wirkstoffe, die die mitochondriale Biogenese und die NAD-Modulation beeinflussen, wie Resveratrol, vielversprechend bei der Behandlung von Komplikationen bei CKD sind, wartet ihre klinische Umsetzung auf weitere Untersuchungen.
Quercetin, eine senolytische Verbindung60, die in Blattgemüse, Kapern, Zwiebeln, Äpfeln, Beeren, Tomaten und Brokkoli vorkommt, aktiviert nachweislich die PGC-1-, mtDNA- und Cyt-C-Replikation.61 Obwohl Quercetin kardioprotektive Vorteile haben kann, indem es die PGC-1-Expression erhöht und Markern, die mit der bioenergetischen Kapazität assoziiert sind, wurden die Wirkungen dieses Flavonoids bei CNE-Patienten nicht getestet. Interessanterweise schwächte Quercetin jedoch die Gefäßverkalkung ab, indem es oxidativen Stress reduzierte und mitochondriale Spaltungsereignisse in einem durch Adenin-reiche Ernährung induzierten CNE-Rattenmodell und in vitro in glatten Muskelzellen verhinderte.62 Da Gefäßverkalkungen ein gemeinsames Merkmal des urämischen Phänotyps sind und vorhergesagt werden kardiovaskuläre Sterblichkeit, Quercetin könnte eine sein
interessante Verbindung zur weiteren Untersuchung bei CKD.
Kurkuminist ein Polyphenol, das im Rhizom von Curcuma longa vorkommt und häufig als Gewürz verwendet wird. In Tiermodellen zu experimenteller CKD schützt Curcumin vor mitochondrialer Dysfunktion und senkt den Sauerstoffverbrauch, indem es die ROS-Produktion reduziert. Es wurde jedoch berichtet, dass Curcumin etwas schwierig zu untersuchen ist, da es in vivo schnell abgebaut wird und eine sehr geringe Bioverfügbarkeit aufweist. Curcumin sowie andere Polyphenole aktivieren Nrf-2 und stimulieren eine antioxidative Reaktion. Obwohl das Wissen über die genaue molekulare Aktivität dieses Polyphenols begrenzt ist, wurde es in Bezug auf Krebs gründlich untersucht. In einem experimentellen Rattenmodell für CNE wurde jedoch kürzlich gezeigt, dass Curcumin eine positive Wirkung haben kann, indem es Entzündungen sowie oxidativen Stress durch Hochregulierung von Nrf-2 reduziert. Ob dies auch bei CNE zutrifft, bleibt abzuwarten.
Anthocyanidinesind Polyphenole, die in Blaubeeren, roten und schwarzen Trauben, Preiselbeeren, Himbeeren, Brombeeren, Rotkohl, roten Zwiebeln und Auberginen vorkommen. Der Wirkmechanismus von Anthocyanen hängt mit dem Redoxpotential zusammen, das es ihm ermöglicht, als Elektronenakzeptor zwischen Komplex I des mitochondrialen Elektronentransportsystems und Cyt C zu fungieren. Obwohl Anthocyane Elektronenakzeptoren bei der durch Komplex I vermittelten Oxidation von NADH und zu sein scheinen bieten Kardioprotektion70, die Wirkungen dieses Polyphenols wurden im Zusammenhang mit CKD nicht getestet. Die Verwendung eines Adenin-induzierten CNE-Modells bei Ratten zeigte jedoch kürzlich, dass die Verabreichung von Anthocyanen die Wirkungen einer Adenin-induzierten CNE abschwächte. Es wurde vermutet, dass der zugrunde liegende Mechanismus der positiven Wirkung von Anthocyanen in diesem Rattenmodell darin besteht, als Antagonist gegenüber oxidativem Stress zu wirken und die Entzündungsreaktion zu verringern. Anthocyane könnten daher ein potenzieller diätetischer Wirkstoff sein, der bei der Behandlung von CNE in Betracht gezogen werden sollte.
Epigallocatechin-3-gallat (EGCG)ist eine polyphenolische Verbindung, die in grünem Tee (Camellia sinensis Theaceae) vorkommt und die mitochondriale Funktion modulieren und die Bioenergetik kontrollieren kann. Die genauen Wirkungen der Catechin-EGCGs, zum Beispiel inwieweit sie MB induzieren, sind jedoch noch weitgehend unbekannt, aber Studien haben postuliert, dass sie als starkes Antioxidans und ROS-Fänger wirken. Obwohl zahlreiche Beweise die Wirksamkeit von EGCGs als Antioxidantien in vitro-Studien unterstützen, fehlen noch Beweise für Wirkungen in vivo.Omega-3, mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFA, reichlich vorhanden in Fischöl, haben antithrombotische, antiatherogene und entzündungshemmende Funktionen. Diese Fettsäuren sind PPAR-Liganden und erhöhen die PGC-1-, TFAM- und Cyt-C-Oxidase-Expression, das Membranpotential und ATP Taneda et al. zeigten, dass tubuläre Epithelzellen von Ratten, die in vitro und in vivo mit Eicosapentaensäure (EPA) behandelt wurden, eine verringerte mitochondriale Apoptose zeigten, indem sie die Freisetzung von Cyt C in das Zytosol verhinderten und die Aktivierung von Caspase‐9, einem Marker für mitochondriale Apoptose, reduzieren konnten Laila et al. untersuchten 4 Monate lang die Wirkungen von hochdosiertem (3,9 g/Tag) n3-PUFA auf die Mitochondrien aus Vastuslateralis-Muskelbiopsien bei älteren Erwachsenen Verringerung der ROS-Produktion.Nur eine Handvoll kleiner Studien haben die möglichen vorteilhaften Wirkungen von PUFA bei chronischer Nierenerkrankung untersucht.Interessanterweise vergleichen randomisierte kontrollierte Studien Die Wirkung der Omega-3-Ergänzungen sowohl von Omega-6 als auch von Omega-9 im Vergleich zur Placebo-Ergänzung hat eine signifikante Verbesserung des Juckreizes bei chronischer Nierenerkrankung gezeigt.
Coumestrolist ein Polyphenol mit Östrogeneigenschaften, das in rohem Kleesprossen, Rotklee, Luzerne, Sojabohnen, Hülsenfrüchten, Rosenkohl und Spinat vorkommt. Diese bioaktive Verbindung könnte Antikrebswirkungen hervorrufen, indem sie die Lebensfähigkeit und mitochondriale Funktionen beeinflusst und Apoptose durch Hemmung von PI3K/AKT und Aktivierung von MAPKs (ERK1/2 und JNK) provoziert. Interessanterweise wurde gezeigt, dass Coumestrol SIRT-1 aktiviert und dadurch MB in kultivierten Maus-Skelettmuskelzellen initiiert. Unter Verwendung von humanen plazentaren Chorionkarzinomzellen wurde kürzlich gezeigt, dass Coumestrol apoptotische Wirkungen auf diese Zellen induziert, indem es die Zellsignalisierung und mitochondrienvermittelte Funktionen hauptsächlich durch Stimulierung der ROS-Produktion reguliert. Studien an CKD-Patienten fehlen jedoch noch.
Vitamin C(Ascorbinsäure) ist ein wasserlösliches Vitamin, das in vielen Obst- und Gemüsesorten wie Guave, roter Paprika, Kiwi, Zitrone, Orange und Grapefruit vorkommt. In-vitro-Modelle zeigen, dass Vitamin C die mitochondrialen Funktionen moduliert, indem es Ca reduziert2 plusÜberlastung und ROS‐Erzeugung und durch Aktivierung der mitochondrialen ATP‐sensitiven Kaliumkanäle (mitoKATP‐Kanäle); dies führt zu einem stabileren mitochondrialen Membranpotential. Nach unserem besten Wissen hat jedoch noch keine Studie getestet, ob eine Vitamin-C-Supplementierung die mitochondriale Funktion erhöht.
Da diese ernährungsphysiologisch aktiven Verbindungen zusammengenommen MB beeinflussen können, sind weitere Untersuchungen in kontrollierten klinischen Studien gerechtfertigt, um ihr Potenzial für die Prävention und Behandlung des urämischen Phänotyps zu erforschen.
5|ÜBUNG UND MITOCHONDRIALFUNKTION BEI CNE
Ein geringes Maß an körperlicher Aktivität und eine Verringerung der Skelettmuskelmasse bei CKD-Patienten sind mit Sarkopenie und einem höheren Risiko für einen vorzeitigen Tod verbunden. Mehrere Studien haben die Bedeutung regelmäßiger körperlicher Aktivität gezeigt, um Muskelschwund zu verhindern, die körperliche Leistungsfähigkeit zu steigern und die Lebensqualität von CNE-Patienten zu verbessern. Darüber hinaus stellt Bewegung den mitochondrialen Umsatz wieder her und fördert einen gesunden mitochondrialen Pool, der den Muskelerhalt unterstützt.
Tatsächlich können mitochondriale Muskelstoffwechselveränderungen bei CNE-Patienten mit erhaltener körperlicher Leistungsfähigkeit und Energiekopplung (dh mitochondrialer Effizienz) vorhanden sein, was darauf hindeutet, dass ein veränderter mitochondrialer Stoffwechsel bei CNE von größerer Bedeutung sein könnte als Unterschiede in der körperlichen Aktivität an sich. Andere Studien zeigen jedoch, dass Veränderungen der mitochondrialen Funktion und Biogenese sowie der Skelettmuskelfunktion durch körperliche Betätigung bei CKD wiederhergestellt werden können, obwohl der genaue Mechanismus nicht klar ist. Während mehrere Studien zeigen, dass die Erhaltung der Skelettmuskelmasse und -funktion bei CNI unabhängig von der durchgeführten Trainingsart eintreten kann, haben nur wenige Studien die mitochondriale Funktion als Reaktion auf Trainingseingriffe bei CNI (Menschen oder Tiere) untersucht.
In Tierversuchen hielten Nagetiere mit Nierenversagen, die an Trainingsprotokollen (Schwimmen oder Radlaufen) teilnahmen, die Citratsynthase-Aktivität (als indirekte Messung der mitochondrialen Dichte verwendet) während des Fortschreitens der Krankheit aufrecht, und dies schien die erwartete Dekonditionierung der Skelettmuskulatur zu verhindern. Daher fördert die Aufrechterhaltung der Gesundheit der Skelettmuskulatur eine gute Gesundheit im Allgemeinen. Diese Argumentation wurde kürzlich durch eine Untersuchungsstudie gestütztNierenverletzungin einem Mausmodell, das PGC‐1 muskelspezifisch überexprimiert. Die Autoren legen Beweise für eine nierenschützende Rolle des Myokins Irisin vor und schlagen vor, dass Muskel-Nieren-Crosstalk unterdrückt werden kannNiereFibrose und metabolische Umprogrammierung währendNierenerkrankung.
Im Gegensatz zu der Studie von Kiuchi et al. bei CNE-Patienten zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie, die die Auswirkungen von 8 Wochen hochintensivem Intervalltraining (HIIT) (85 % VO2max) in einem Mausmodell für CNE im Frühstadium untersuchte, eine signifikant reduzierte Oxidations‐ und entzündungsvermittelte Schäden in derNiere.Interessanterweise erwies sich HIIT als überlegen gegenüber sowohl Übungen mit niedriger Intensität (45 % – 50 % VO2max) als auch sitzendem Verhalten, um dem entgegenzuwirkenNierenschäden.Es wurde gezeigt, dass diese vorteilhafte Wirkung von einer erhöhten Expression von Genen abhängt, die mit der endogenen antioxidativen Enzymaktivität und Entzündung in Verbindung stehen. Unseres Wissens nach hat jedoch keine gleichzeitige oder kombinierte HIIT-Interventionsstudie bei CKD-Patienten die mitochondriale Funktion oder Marker der mitochondrialen oxidativen Kapazität in Skelettmuskeln oder anderen Geweben untersucht.
Obwohl es nur wenige klinische Studien zu den Auswirkungen körperlicher Betätigung auf die Mitochondrienfunktion bei CNE-Patienten gibt, diskutieren wir im Folgenden einige Studien bei diesen Patienten. Balakrishnan et al. beobachteten, dass Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CKD, die randomisiert entweder 12 Wochen Widerstandstraining oder Kontrollaktivität erhielten, eine erhöhte mtDNA-Kopienzahl nach Trainingsintervention aufwiesen. Aerobic-Übungen, wie z. B. Fahrradtraining über einen Zeitraum von 6 Monaten, können die Vaskularisierung des Gastrocnemius-Muskels verbessern, die VO2max erhöhen und die Belastungstoleranz verbessern, und in einer Studie verbesserten CKD-Patienten ihren VO2-Peak um 50 bis 70 Prozent. Ob jedoch die mitochondriale Dichte direkt mit der kardiorespiratorischen Fitness, gemessen als VO2 Peak/Max, zusammenhängt, wurde in Frage gestellt, obwohl erhöhte MB und Mitochondriendichte wohlbekannte Anpassungen an Ausdauertraining sind. Eine kürzlich durchgeführte Studie an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer CKD untersuchte die Wirkung von Kalorienrestriktion, Aerobic-Übungen (wechselndes Laufband, Ellipsentrainer, Nu-Step-Crosstrainer und stationäres Liegerad) oder einer Kombination von Interventionen während a 4-Monats-Zeitraum. Alle Gruppen zeigten einen reduzierten oxidativen Stress, obwohl sich die kombinierte Intervention (Diät plus Bewegung) als am effizientesten erwies. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass solche Interventionen die mitochondriale Dysfunktion verbessern könnten.
Kombiniertes Kraft- und Aerobic-Training, gleichzeitiges Training und hochintensives Intervalltraining (HIIT) haben in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erregt und wurden stark mit Verbesserungen der mitochondrialen Funktion und Biogenese in Verbindung gebracht. Auch wenn es nur begrenzte Interventions-/HIIT-Trainingsstudien bei CNI-Patienten gibt, hat eine kürzlich durchgeführte Studie gezeigt, dass kombiniertes Training im Vergleich zu traditionellem Aerobic-Training positive Auswirkungen auf CNI-Patienten ohne Dialyse hat. Diese vorteilhafte Wirkung zeigte sich in stärkeren Verbesserungen der Muskelkraft und -ausdauer, Faktoren, die bei CNI-Patienten wichtig sind, um sie zu verbessern und aufrechtzuerhalten. Interessanterweise wurden CKD-Patienten mit Bluthochdruck über einen Zeitraum von 3 Jahren über einen implantierbaren Herzmonitor überwacht, um die Auswirkungen von HIIT oder moderater körperlicher Betätigung und mögliche Auswirkungen auf Vorhofflimmern und Nierenfunktion zu bewerten. Bemerkenswert ist, dass die Studie zeigt, dass CNI-Patienten, die sich an HIIT beteiligen, möglicherweise eine höhere Inzidenz von Vorhofflimmern haben als Patienten, die sich an mäßig intensiven Übungen beteiligen. Darüber hinaus scheint bei Betrachtung der Nierenfunktion moderates Training für diese Patienten vorteilhafter zu sein als HIIT.
6|ABSCHLIESSENDE BEMERKUNGEN
Mitochondriale Dysfunktion scheint eine häufige und möglicherweise inhärente Veränderung der CNI zu sein, die das Fortschreiten der Grunderkrankung fördern und Komplikationen der CNI, wie oxidativen Stress und Entzündungen, verschlimmern kann. Obwohl die Mechanismen nicht klar sind, kann die mitochondriale Dysfunktion bei CKD die Folge einer Fehlfunktion der mitochondrialen Biogenese, von Störungen in Bioenergetik, Dynamik, Turnover und genetischen Mutationen sein. All diese Veränderungen können zu mitochondrialen Schäden, einer Akkumulation instabiler mtDNA und systemischen Effekten wie erhöhtem oxidativen Stress und Apoptose beitragen. In demNiere, kann eine Störung der mitochondrialen Homöostase die Mikrovaskulatur schädigen, Entzündungen und Fibrose fördern und zum Fortschreiten der CKD beitragen. Bei Patienten mit fortgeschrittener CKD kann eine mitochondriale Dysfunktion zu Sarkopenie, Entzündungen und erhöhtem oxidativem Stress beitragen, Zustände, die mit schlechten klinischen Ergebnissen einhergehen. Ernährungsanpassung und Bewegung allein oder vorzugsweise in Kombination scheinen wirksame Methoden zu sein, um die Mitochondrien bei CNE anzusprechen. Während es unbestritten ist, dass körperliche Aktivität, möglicherweise durch die Wiederherstellung der mitochondrialen Funktionen, Vorteile für die Struktur und Funktion der Skelettmuskulatur bringt und auch andere Aspekte der Gesundheit der Patienten verbessert, sind die dokumentierten Auswirkungen bioaktiver Nährstoffe auf die mitochondriale Funktion noch rar. Nach aktuellem Wissensstand sollte Bewegung in allen Stadien der CNI gefördert werden. Dennoch sind weitere Studien gerechtfertigt, um herauszufinden, inwieweit die positiven Wirkungen von Bewegung bei CNE mit den Mitochondrien zusammenhängen und ob bioaktive Nährstoffe heilsame Wirkungen auf die Mitochondrien haben können.
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DANKSAGUNGEN
Wir danken dem Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) und der Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) für ihre Unterstützung sowie der Heart and Lung Foundation und Njurfonden für die Unterstützung der Forschung von Peter Stenvinkel. Njurfonden unterstützt auch Ferdinand von Walden. Baxter Novum ist das Ergebnis von Baxter Healthcare an das Karolinska Institutet. Bengt Lindholm ist bei Baxter Healthcare beschäftigt.
INTERESSENKONFLIKT
Autoren haben keinen Interessenkonflikt.
BEITRÄGE
Alle Autoren haben zum Verfassen dieses Übersichtsartikels beigetragen.
Aus: 'Bioaktive Ernährung und Bewegung inchronisches Nierenleiden:Targeting der Mitochondrien 'durchDenise Mafra1,2et al
---Eur J Clin Invest. 2018;48:e13020.
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