Teil 2: Welche Rolle spielt BDNF bei experimentellen und klinischen traumatischen Hirnverletzungen?

Kontakt: Audrey Hu WhatsApp/hp: 0086 13880143964 E-Mail:audrey.hu@wecistanche.com

Bitte klicken Sie hier zu Teil 1

3.5.2. Diät

Insgesamt 15 Studien untersuchten unterschiedliche diätetische Behandlungseffekte auftraumatischGehirnVerletzungbei Tiermodellen. Dazu gehörte die Behandlung mit Astaxanthin (ein aus Meeresfrüchten gewonnenes Heilmittel mit antioxidativer Wirkung) [77], Heidelbeere [51], Kalorienrestriktion [94], Sellerieölextrakt [82], Curcumin [53,61], Ethanol [95] , Immunocal (eine Cystein-reiche Proteinergänzung) [96], Procyanid [65], Resolvin [97], Trelahose [98], Behandlung mit Vitamin E [60] und nx3-Fettsäure [55,99] oder nx3-Fettsäuremangel [ 54].

Chandrasekar et al. untersuchten die Wirkung einer akuten Ethanolvergiftung in Verbindung mit einem Trauma und stellten fest, dass ein Trauma die BDNF-mRNA im Hippocampi bilateral 1 und 3 h nach Trauma im Vergleich zu einer Scheinbehandlung erhöhte und dass die TBI-induzierte Hochregulation von BDNF durch eine Ethanol-Vorbehandlung deutlich verringert wurde [95] .

Renet al. untersuchten Resolvin, ein essentielles n-3-Fettsäurederivat von Docosahexaensäure (DHA). Die Studie untersuchte die BDNF-Proteinexpression im Hippocampus bei 7 DPI und fand auch heraus, dass TBI die BDNF-Proteinexpression induzierte und dass Resolvin D1 die BDNF-Expression weiter erhöhte und die kognitiven Wirkungen von TBI in Angstkonditionierungs- und Beam-Walking-Tests verbesserte [97].

Agrawal et al. fanden heraus, dass FPI die BDNF-Proteinexpression im frontalen Cortex bei 7 DPI reduzierte, speziell bei Tieren, die einem nx3-Fettsäuremangel ausgesetzt waren, dass dies jedoch durch eine nx3-Fettsäure-Vorbehandlung verhindert wurde. Sie zeigten auch, dass n-3 mit Fettsäure behandelte Gruppen mehr Zeit in den offenen Armen des erhöhten Plus-Labyrinths verbrachten, was auf eine verringerte Angst hindeutet [99]. Jiet al. zeigten, dass die Behandlung mit Astaxanthin die BDNF-Proteinexpression bei 7 DPI im ipsilateralen Kortex sowie eine schnellere NSS-Erholung und eine verbesserte Leistung im Rotarod-Test verbesserte [77]. Krishnaet al. fanden heraus, dass die Blaubeer-Supplementierung die BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen Hippocampus bei 14 DPI erhöhte sowie die Leistung im Barnes-Labyrinth verbesserte, jedoch wurde im erhöhten Plus-Labyrinth keine signifikante Veränderung weder in der Trauma- noch in der Behandlungsgruppe beobachtet [51]. Wu et al. untersuchten den ipsilateralen Hippocampus bei 4 DPI und fanden heraus, dass diätetisches Curcumin die BDNF-Proteinexpression nach einem Trauma sowie die Leistung im MWM verbesserte [53]. Darüber hinaus zeigten sie später, dass diätetisches Curcumin auch die BDNF-Proteinexpression bei 8 DPI und das Ergebnis beim Beam Walk verbesserte [61]. Ignowskiet al. fanden heraus, dass die Behandlung mit Immunocal die BDNF-Proteinexpression insgesamt erhöhteGehirnLysate bei 3 DPI, und auch verbesserte Ergebnisse bei Beam-Walk-, Rotarod- und Barnes-Labyrinth-Tests [96]. Procyanidine wurden von Mao et al. die herausfanden, dass die Behandlung die BDNF-Proteinexpression bei 14 DPI im ipsilateralen Hippocampus erhöhte und die MWM-Leistung verbesserte [65]. Schließlich haben Aiguo et al. fanden heraus, dass die Behandlung mit Vitamin E die BDNF-Proteinexpression 1 Woche nach dem Trauma im ipsilateralen Hippocampus erhöhte und das Ergebnis verbesserte, wie vom MWM getestet [60]. Zusammenfassend scheinen mehrere diätetische Behandlungen die BDNF-Expression zu beeinflussen, und es besteht eine Korrelation zwischen einer erhöhten BDNF-Expression und einem verbesserten Ergebnis.

Cistanche hat eine sehr gute neuroprotektive Wirkung

3.5.3. Stammzellenbehandlung

In dem überprüften Material untersuchten 9 Studien Stammzellbehandlungen und ihre Wirkung auf die BDNF-Expression nach SHT. Mahmoodet al. untersuchten die intravenöse Behandlung mit Markstromazellen, die mit Bromdesoxyuridin (BrdU) markiert waren. Sie fanden vermehrt BrdU-positive Zellen in den periläsionalen Regionen, was auf die Migration von Marrow Stroma Cells (MSCs) hinweist. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die MSC-Behandlung den BDNF im Vergleich zum Vehikel bei 8 DPI, aber nicht bei 2 oder 5 DPI signifikant erhöhte. Schließlich stellten sie fest, dass die MSC-behandelte Gruppe im Vergleich zu den Kontrollgruppen verbesserte Werte bei mNSS und Rotarod aufwies [100]. Mahmoodet al. untersuchten auch die langfristige Genesung (90 DPI) und verschiedene Dosen der intravenösen Behandlung mit stromalen Stammzellen des Knochenmarks (BMSCs). Sie fanden heraus, dass höhere Dosen von BMSCs (4 × 106 und 8 × 106) die BDNF-Proteinspiegel im Vergleich zu niedrigen Dosen (2 × 106) und Vehikel signifikant erhöhten. Sie fanden auch heraus, dass die hohen und mittleren Dosen (4 × 106 und 8 × 106) die NSS im Vergleich zu niedrigen und mit Vehikel behandelten Gruppen verbesserten. Schließlich fanden sie einen dosisabhängigen Anstieg der periläsionalen GFAP-Expression [101]. Feng et al. untersuchten intravenös verabreichte BMSCs und stellten fest, dass mit BMSC behandelte Tiere die Anzahl der Zellen, die die geschlechtsbestimmende Region Y (SRY) exprimierten, die entweder mit dem neuralen Kernantigen (NeuN) oder dem sauren Gliafibrillenprotein (GFAP) im ipsilateralen Kortex co-markiert war, signifikant erhöht hatten von Ratten im Vergleich zu mit Vehikel behandelten Tieren, was darauf hinweist, dass BMSCs in die verletzte Region migrierten und sich dort differenziertenNeuronenund Astrozyten. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass TBI allein keine Wirkung auf die BDNF-Proteinexpression bei 14 DPI des ipsilateralen Kortex hatte, aber dass die BMSC-Behandlung die BDNF-Proteinexpression im Vergleich zu Schein- und Traumagruppen signifikant erhöhte [81]. Deng et al. untersuchten die Wechselwirkung zwischen der BMSC-Behandlung und dem aus Stromazellen stammenden Faktor -1 (SDF-1), einem Chemokin, das an der Migration und dem Überleben von Stammzellen beteiligt ist. Insbesondere untersuchten sie die posttraumatische Mikroinjektion von BMSCs, die in Lösungen mit und ohne SDF-1 kultiviert wurden. Sie fanden heraus, dass die Anzahl der BDNF-positiven Zellen in der mit BMSC behandelten Gruppe zunahm und in der Gruppe weiter zunahm, die mit BMSC behandelt wurde, das mit SDF-1 kultiviert wurde. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die BMSC plus SDF-1-Gruppe ein besseres Ergebnis in NSS- und MWM-Tests im Vergleich zu BMSC ohne SDF-1- und Vehikelgruppen hatte [102].

Kimet al. stellten fest, dass das BDNF-Protein in der ipsilateralen Hemisphäre bei 2 DPI zunahm, fand jedoch keine signifikante Expressionsänderung bei 8, 15 oder 29 DPI in TBI-Gruppen im Vergleich zu Schein. Sie fanden auch heraus, dass die intravenöse Behandlung mit humanen mesenchymalen Stammzellen (hMSCs) die BDNF-Expression am Tag 2 weiter erhöhte, aber an den anderen Tagen nach der Verletzung keine signifikante Wirkung hatte. Obwohl die hMSC-Migration in die verletzte Zone durch Anti-Human-Kern-Antikörper-Färbung bei 2 DPI bestätigt wurde, war der Anstieg vorübergehend und es wurde festgestellt, dass er bei 15 DPI abnahm. Außerdem gab es nur einen geringen Anstieg an NeuN- oder GFAP-positiven Zellen. Schließlich fanden sie heraus, dass hMSCs die Ergebnisse in den Rotarod- und mNSS-Tests im Vergleich zu der mit Vehikel behandelten TBI-Gruppe verbesserten [103]. Qi et al. untersuchten mesenchymale Nabelschnurstammzellen (UC-MSCs), die in die periläsionale Region transplantiert wurden, und stellten fest, dass UC-MSCs die BDNF-Proteinexpression nach 2, 3 und 4 Wochen, aber nicht nach 1 Woche, nach der Verletzung im Vergleich zu mit Vehikel behandeltem TBI erhöhten. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die mit UC-MSC behandelte Gruppe eine erhöhte Anzahl GFAP-positiver Zellen sowie verbesserte NSS-Werte im Vergleich zu Vehikeln aufwies [104]. Wanget al. fanden heraus, dass die intraventrikuläre UC-MSC-Transplantation die Anzahl der BDNF-positiven und GFAP-positiven Zellen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant erhöhte. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die mit UC-MSC behandelte Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe niedrigere NSS-Werte aufwies [105].

Neuroprotektive Wirkungen von Cistanche-Extrakt

Chenget al. untersuchten Wharton's Jelly, eine Nabelschnurmatrix, die mesenchymale Stammzellen der menschlichen Nabelschnur enthält. Sie fanden keine signifikante Veränderung der BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen Cortex bei 14 DPI in Schein- im Vergleich zu Trauma-Gruppen, aber dass sowohl BDNF-Protein als auch mRNA signifikant höher in der SHT-Gruppe waren, die Wharton's Jelly-Transplantation in die periläsionale Region erhielt, im Vergleich zu Vehikel- behandelte Ratten [72]. Xionget al. fanden heraus, dass ein Trauma die BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen Kortex bei 7 DPI verringerte. Sie untersuchten neurale Stammzellen (NSC) aus inkubierten Neugeborenen-HippocampiNeurosphäreFormation sowieNeurosphärenstammen von BDNF-Knockdown-Mäusen. Sie fanden heraus, dass die Transplantation von NSCs in die periläsionale Region die Reduktion der BDNF-Proteinspiegel und diesen BDNF-Knockdown umkehrteNeurosphärenweniger BDNF und Synaptophysin produziert. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass NSC-behandelte Mäuse im Vergleich zu Mäusen, die mit den BDNF-KD-NSCs behandelt wurden, sowie der mit Vehikel behandelten TBI-Gruppe ein verringertes NSS aufwiesen. Die mit NSC behandelte Gruppe hatte auch eine verbesserte Leistung im Rotarod-Test im Vergleich zu der mit Vehikel behandelten TBI-Gruppe. Zusammenfassend stellten sie fest, dass die Transplantation von NSCs die BDNF-Expression erhöhte und das Ergebnis in NSS- und Rotarod-Tests durch BDNF-Aktivierung verbesserte [79].

Zusammenfassend ergaben alle überprüften Studien, die die Behandlung mit Stammzellen untersuchten, dass mehrere Arten von Stammzellen die BDNF-Expression erhöhten. Fünf von neun Studien enthielten keine Scheingruppe, die von Vehikel oder Trauma getrennt war. In Bezug auf die funktionellen Ergebnisse stellten die beiden Studien, die die Transplantation von Nabelschnurstammzellen untersuchten, zusammen mit der Studie, die die Transplantation von Wharton's Jelly untersuchte, eine Verbesserung festneurologischSchweregrad-Scores in Behandlungsgruppen im Vergleich zum Vehikel [72,104,105]. Die Studie zur Untersuchung von Wharton's Jelly ergab auch, dass behandelte Ratten mehr Zeit im richtigen Quadranten verbrachten und eine kürzere Latenz hatten, um die Plattform im MWM zu finden, sowie signifikant mehr Zeit damit verbrachten, das neuartige Objekt im neuartigen Objekterkennungstest zu erforschen. Dies weist darauf hin, dass die Wharton's Jelly-Transplantation das räumliche Gedächtnis und das Objekterkennungsgedächtnis nach TBI bei Ratten verbessert. Die drei Studien, die die Behandlung mit Markstroma untersuchten, fanden verbessertes NSS in den Behandlungsgruppen im Vergleich zu den Vehikelgruppen, und zwei von ihnen fanden auch verbesserte motorische Defizite im Rotarod-Test in den mit Stammzellen aus dem Knochenmark behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe [81,100,101]. Knochenmarkstammzellen verbesserten auch die Ergebnisse sowohl bei kürzeren Fluchtlatenzzeiten als auch bei einer Reihe von Plattformüberquerungen im Vergleich zur Kontrolle im MWM, was auf ein verbessertes räumliches Gedächtnis hinweist [102]. In der Studie, die die Transplantation menschlicher mesenchymaler Stammzellen untersuchte, fanden sie verbesserte Ergebnisse bei NSS- und Rotarod-Tests in behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe [103]. Schließlich ergab die Studie zur Untersuchung neuraler Stammzellen, dass die behandelten Gruppen ein verbessertes NSS-Ergebnis sowie eine verbesserte motorische Funktion im Rotarod-Test nach einem Trauma aufwiesen [79].

Cistanche Anti-Parkinson-Krankheit

3.5.4. Behandlung des BDNF-Signalwegs

Es gibt nur wenige Studien, die die direkte Intervention des BDNF-Signalwegs bei TBI untersuchen, und dieser Review umfasste vier Studien. Senet al. fanden heraus, dass TBI die BDNF-Proteinexpression im ipsilateralen Kortex 21 Tage nach der Verletzung verringerte. Darüber hinaus untersuchten sie die Proteinkinase-ähnliche endoplasmatische Retikulumkinase (PERK), eine Kinase im endoplasmatischen Retikulum, die durch Stress wie TBI aktiviert wird und die nachgeschaltete Hemmung der Translation vermittelt. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Phosphorylierung von PERK zu einer erhöhten Aktivierung von CREB und damit zur Herunterregulierung von BDNF führt. Sie fanden heraus, dass ein PERK-Antagonist GSK2656157 die BDNF-Expression erhöhte und die kognitive Leistungsfähigkeit im Morris Water Maze-Test verbesserte. Dies deutet darauf hin, dass die Hemmung dieses Signalwegs die BDNF-Proteinexpression erhöht, was zu einer verbesserten Leistung im MWM beitragen könnte [83]. Alders et al. und Yinet al. untersuchten BDNF, fusioniert mit einer kollagenbindenden Domäne, und die BDNF-Expression im ipsilateralen Cortex 28 Tage nach der Verletzung und fanden heraus, dass BDNF bei den Mäusen am stärksten erhöht war, die mit BDNF fusioniert mit der kollagenbindenden Domäne behandelt wurden, gefolgt von Tieren, die nur mit BDNF behandelt wurden gefolgt von TBI. Sie fanden keinen signifikanten Unterschied in der BDNF-Expression zwischen Scheintieren und verletzten Mäusen [57, 86].

BDNF hat eine kurze Halbwertszeit und ein niedriges Blut-Hirn-Verhältnis Barrieredurchlässigkeit, und eine Gruppe verwendete Nanopartikel, die mit dem Tensid Poloxamer 188 (PX) beschichtet waren, um die BDNF-Konzentration in den Zielbereichen zu erhöhen. Sie fanden heraus, dass TBI die BDNF-Proteinexpression in ipsilateralen und kontralateralen Hemisphären 4 Stunden nach der Verletzung erhöhte. Darüber hinaus war die BDNF-Expression bei Tieren, die mit BDNF zusammen mit Nanopartikeln mit und ohne PX behandelt wurden, ipsilateral erhöht im Vergleich zu den mit Vehikel und BDNF ohne Nanopartikel behandelten Gruppen. Kontralateral war die BDNF-Expression nur in der mit BDNF zusammen mit der Kombination von Nanopartikeln und PX behandelten Gruppe erhöht. Bei den funktionellen Auswertungen fanden sie eine spontane Verbesserung des NSS an den Tagen 1 bis 6 ohne Unterschied zwischen den Gruppen. Am Tag 7 gab es jedoch eine signifikante Verbesserung des NSS in der Gruppe, die mit BDNF zusammen mit Nanopartikeln und der PX-Gruppe behandelt wurde, im Vergleich zu den anderen Behandlungsgruppen. Im passiven Vermeidungstest übertrafen die Scheingruppe und die mit BDNF zusammen mit Nanopartikeln und PX behandelte Gruppe die anderen Gruppen, die nicht besser abschnitten als die nicht behandelten Tiere [106].

3.5.5. 7,8-DHF & EVT901

Kürzlich wurde das synthetische Flavonoid 7,8-Dihydroxyflavon (7,8-DHF) nach einem Screening auf kleine Moleküle entdeckt, die den BDNF-Rezeptor TrkB selektiv aktivieren könnten. Das bedeutet, dass 7,8-DHF ähnliche Wirkungen hervorrufen kann, wie BDNF in derGehirnund aufgrund seiner besseren Absorption und Fähigkeit, das Blut-Hirn zu durchqueren, therapeutisch nützlicher sein Barriere. Das 7,8-DHF hat gezeigt, dass es in der Lage ist, das Wachstum dieser Dendriten zu Synapsen zu fördern, um die Kommunikation zwischen ihnen wiederherzustellenNeuronenin Tiermodellen des kognitiven Verfalls.

In einem experimentellen TBI-Modell reduzierte die Verabreichung von 7,8-DHF vor einer Verletzung den Zelltod vonNeuronenim Hippocampus. Reduzierte Zellnekrose und Apoptose konnten auch nach Verabreichung von (7,8-DHF) nach simuliertem TBI bei erwachsenen Mäusen beobachtet werden [107]. Kürzlich wurde 7,8-DHF-Behandlung mit körperlicher Betätigung nach Verletzungen bei Ratten kombiniert und es zeigte sich, dass sie den Zellstoffwechsel und die synaptische Plastizität verbessert und erhöhtGehirnSchaltungsfunktion [108].

Außerdem wurde kürzlich ein selektiver Antagonist von p75NTR, EVT901, identifiziert [109]. EVT901 hemmt p75NTR in vitro und erhöht gleichzeitig die TrkA-Phosphorylierung, blockiert die Apoptose und erhöht das NeuritenwachstumNeuroblastomZellen. Darüber hinaus reduzierte sich die Behandlung mit EVT901 bei TBI-exponierten RattenneuronalTod im Hippocampus und Thalamus, verringerte langfristige kognitive Defizite und verringerte das Auftreten posttraumatischer Anfallsaktivität.

Diese beiden neu entdeckten Medikamente zeigten in Tiermodellen keine schädliche Wirkung und bieten eine vielversprechende Möglichkeit für eine komplementäre pharmakologische Behandlung von TBI.

Cistanche-Extrakt

3.6. BDNF in transgenen Tieren

Die BDNF-Expression in transgenen Tieren nach SHT ist ein neues Gebiet, und wir haben insgesamt drei Studien eingeschlossen. Die Ergebnisse dieser Studien weichen natürlich von nicht-transgenen Tieren ab, und aus diesem Grund wurden die Ergebnisse und Methoden dieser Studien nicht in die vorherigen Diagramme aufgenommen.

Giarratana et al. untersuchten Val66Met-transgene Mäuse (Met plus ) und verwendeten ein wiederholtes leichtes TBI-Modell unter Verwendung eines Lateral-Fluid-Percussion-Verletzungsmodells. Giarratana et al. fanden heraus, dass das Gesamt-BDNF-Protein bei Met plus verletzten Tieren im ipsilateralen Cortex bei 21 DPI verringert war, aber dass pro/reifes BDNF-Protein im ipsilateralen Hippocampus bei 1 DPI im Vergleich zu Met- erhöht war. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass Tiere mit Met plus ein größeres Entzündungsvolumen im Vergleich zu Val66Val bei 21 DPI aufwiesen und dass Tiere mit Met plus sowohl bei 1 als auch bei 21 DPI eine erhöhte Aktivierung von Mikroglia sowohl im Hippocampus- als auch im kortikalen Gewebe aufwiesen. Met plus hat auch eine erhöhte Aktivierung von Caspase-3 plus-Zellen (ein Marker für Apoptose) im Vergleich zu Met- bei 1 DPI und einen erhöhten Gehalt an FluorojadeC plus-Zellen (ein Marker fürNeurodegeneration) im Vergleich zu Met- bei 1 und 21 DPI. Schließlich fanden sie auch heraus, dass Val66Met-geschädigte Tiere eine erhöhte Anzahl phosphorylierter Tau-Plus-Zellen (ein Marker fürneurodegenerativPathologie) im Vergleich zu Met- bei 1 und 21 DPI und eine erhöhte Anzahl von GFAP plus-Zellen im ipsilateralen Kortex bei Met plus im Vergleich zu Met- bei 21 DPI, aber nicht 1 DPI, was auf eine erhöhte Astrozytenaktivierung und das Risiko einer Glianarbenbildung hinweist [ 110].

Gaoet al. nutzten einen bedingten cre/flox-Knockout (KO) von BDNF, der einen standortspezifischen Knockout von BDNF im Granulat ermöglichtNeuronendes Gyrus dentatus des Hippocampus. Bei den Flox/Flox-Kontrolltieren fanden sie heraus, dass TBI die BDNF-Proteinexpression im Hippocampus erhöhte. Bei den konditionellen KO-Tieren fanden sie signifikant verringerte BDNF-Spiegel im Gyrus dentatus bei scheinbehandelten Tieren und dass TBI die Spiegel des BDNF-Proteins im Gyrus dentatus von KO-Mäusen in einem geringeren Ausmaß erhöhte als die Erhöhung von Flox/Flox-Kontrolle Tiere. Darüber hinaus fanden sie eine signifikant erhöhte Anzahl von FJB plus -Zellen in KO-Tieren im Vergleich zu verletzten Lein-/Lein-Kontrolltieren, was darauf hindeutet, dass der bedingte Knockout von BDNF zu einem erhöhten Zelltod im Gyrus dentatus nach einem Trauma führt. Darüber hinaus zeigten sie, dass eine TBI-Verletzung Neugeborene signifikant induziertNeuronTod 24 h nach mäßiger TBI-Verletzung und dass der BDNF-bedingte KO den Tod von neugeborenen Neuronen im Gyrus dentatus weiter erhöht [111].

Chenget al. untersuchten Thrombospondin-1 (TSP-1)-KO-Tiere nach kontrollierter kortikaler Verletzung. TSP-1 ist ein extrazelluläres Matrixprotein, das von Astrozyten in derGehirnund wurde mit mehreren zerebralen Pathologien in Verbindung gebracht. Chang et al. fanden heraus, dass bei Wildtyp-(WT-)Tieren TSP-1 im ipsilateralen Kortex nach 6 h bis 3 Tagen zunahm und dann auf normale Werte zurückkehrte. Bei der Untersuchung der Beziehung zur BDNF-Expression stellten sie fest, dass TBI die BDNF-Proteinexpression sowohl im kontra- als auch im ipsilateralen Kortex bei WT 21 Tage nach dem Trauma erhöhte. Bei TSP-1 KO stieg BDNF jedoch nur im ipsilateralen Kortex und nicht im kontralateralen Kortex an. Dies könnte auf eine TSP-1-Gendepletion-assoziierte Resistenz gegen BDNF hindeuten. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die Messung von Synaptophysin (ein Marker für die Synapsenquantifizierung) keinen Unterschied zwischen KO- und WT-Gruppen vor TBI zeigte, aber dass TBI im Vergleich zu Schein- und WT Synaptophysin im kontralateralen Kortex ähnlich signifikant verringerte. Zwischen den Gruppen gab es keinen signifikanten Unterschied in der Synaptophysin-Expression im ipsilateralen Kortex. Darüber hinaus erhöhte TBI die Extravasation in der ipsilateralen Hemisphäre, was bei TSP-1 KO-Mäusen im Vergleich zu WT signifikant ärgerlich war. In den Funktionstests verschlechterte TSP-1 KO die Leistung bei NSS im Vergleich zu WT nach TBI signifikant, was auf eine schlechtere motorische Sensorreaktion hinweist. Drahtgriffigkeit und Eckentest waren in den KO- und WT-Gruppen nicht signifikant unterschiedlich und kehrten bei 10 DPI zum Normalwert zurück. Im MWM hatten TSP-1 KO-Mäuse im Vergleich zu WT eine erhöhte Latenz, um die Plattform zu finden, aber keinen signifikanten Unterschied in den Eintrittszeiten oder im Zielquadranten. TSP-1 KO kann die Wiederherstellung des räumlichen Gedächtnisses nach TBI verschlechtern [112].

Vorteile des Cistanche-Extrakts: Schützt Neuronen und verhindert Zellapoptose

Diskussion

Das rezensierte Material ist hinsichtlich des Untersuchten sehr heterogenGehirnRegionen, zeitliche Analyse der BDNF-Expression nach Verletzung, Art des Traumamodells und Funktionstests sowie ob eine Scheingruppe vorgestellt oder berichtet wurde. Es besteht ein dringender Bedarf an der Standardisierung des experimentellen Designs, um besser reproduzierbare Ergebnisse und solide Schlussfolgerungen zu liefern. Dennoch gibt es ein Gesamtmuster einer vorübergehend erhöhten BDNF-mRNA-Expression am ersten Tag nach einem Trauma im ipsilateralen Hippocampus, gefolgt von einer ipsilateralen Abnahme und einer kontralateralen Zunahme. In ähnlicher Weise stieg die BDNF-mRNA im ipsilateralen Kortex am ersten Tag nach dem Trauma an, gefolgt von einer Tendenz zu verringerter Expression.

Bei Studien am Menschen besteht ein ähnlicher Bedarf an Standardisierung und größeren Kohorten. Im Allgemeinen sind die Studien klein, die meisten haben eine Studienpopulation<200 individuals,="" and="" a="" control="" group="" has="" not="" always="" been="" used.="" outcome="" measures="" differ="" among="" the="" studies,="" especially="" when="" evaluating="" cognitive="" function.="" additionally,="" the="" time="" point="" for="" follow-up="" varies="" between="" the="" studies,="" and="" access="" to="" prospective="" studies="" is="" scarce.="" the="" met/met="" prevalence="" in="" the="" caucasian="" population="" is="" low="" and="" therefore="" most="" studies="" group="" met-heterozygote="" and="" homozygote="" together="" for="" analysis="" which="" begs="" the="" question="" if="" the="" functional="" effect="" is="" the="" same="" and="" whether="" the="" met+="" result="" in="" a="" lower="" baseline="" of="" cognitive="" function="" but="" offer="" a="" protective="" quality="" of="" cognition="">

4.1. Vom Menschen induzierte pluripotente Stammzellmodelle in der TBI-Forschung

Wie zuvor beschrieben, ist TBI ein heterogener und komplexer Zustand, an dem mehrere ZNS-Zelltypen beteiligt sind. Zelluläre Interaktionen und subzelluläre Prozesse folgen zeitlichen und räumlichen Mustern, die zwischen betroffenen Personen und zwischen verschiedenen Verletzungen variieren. Dementsprechend wird experimentelles TBI normalerweise unter Verwendung von In-vivo-Modellen, typischerweise Nagetieren, untersucht, wobei viele der oben genannten Merkmale rekapituliert werden. Bestimmte Aspekte von TBI, wie z. B. der Beitrag von zellautonomen gegenüber nicht zellautonomen Faktoren, können jedoch auch in vitro untersucht werden, was mechanistischere Studien isolierter Prozesse ermöglicht. Ein Nachteil bei den aktuellen in vivo-Modellen sind außerdem mögliche Unterschiede zwischen menschlichen und tierischen Zellen in Bezug auf die Gen- und Proteinexpression oder das Ansprechen auf pharmakologische Eingriffe. Diese Unterschiede können einigen der Schwierigkeiten bei der Übertragung von Ergebnissen aus der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung zugrunde liegen.

4.2. Mögliche Vorteile mit iPSC-Modellen

In Übereinstimmung mit der Literatur schlagen wir vor, in-vitro-Modelle zu verwendenneuronalZelltypen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von menschlichen Probanden differenziert wurden, könnten als komplementäres Modell verwendet werden, z.Neuroinflammation, und das Screening vonneuroprotektivMedikamente [113–115]. Zu den Vorteilen der Verwendung von iPSC-basierten Modellen gehört, dass keine Versuchstiere erforderlich sind; die Auswirkungen genetischer Variationen können auf zellulärer Ebene untersucht werden; Fähigkeit, Menschen zu studierenNeuronen, die bei lebenden Patienten nicht zugänglich sind; und dass pharmakodynamische und pharmakokinetische Eigenschaften von potenziellen Arzneimitteln in den menschlichen Zielzelltypen bestimmt werden können. Darüber hinaus sind Subpopulationen vonNeuronenund Gliazellen von Interesse können einzeln oder in Kokulturen untersucht werden.

Fortgeschrittenere Modelle umfassen die Verwendung vonGehirnvon iPSCs abgeleitete Organoide, die der dreidimensionalen Umgebung in der besser ähnelnGehirnund erlauben komplexere Analysen [116,117], bringen aber Herausforderungen bei der Datenerfassung und -analyse mit sich. Bemerkenswerterweise können diese Modelle auch nicht akute Aspekte von TBI rekapitulieren, einschließlich der Aggregation von hyperphosphoryliertem Tau und dem tar-DNA-bindenden Protein 43 (TDP43) [117], mit dem in Verbindung gebracht wurdeneurodegenerativProzesse wie chronisch traumatische Enzephalopathie (CTE).

4.3. Untersuchung der Auswirkungen des BDNF-Val66met-Polymorphismus

Wir schlagen vor, dass Studien von iPSC-abgeleitet werdenNeuronenund Glia von SHT-Patienten mit BDNF-val66met-Polymorphismen könnten Hinweise darauf geben, wie diese genetische Variation z. B. die Sekretion und Signalübertragung von BDNF, synaptische Plastizität und beeinflusstneuronalund gliale Reaktion auf Verletzungen. Darüber hinaus wäre ein solches Modell für pharmakodynamische und pharmakokinetische Studien der Wirkungen der beiden Potentiale gut geeignetneuroprotektivVerbindungen 7, 8-DHF und EVT901.

Da der val66met-Polymorphismus jedoch mit verschiedenen in Verbindung gebracht wurdeneurologische EntwicklungundneurodegenerativErkrankungen [118,119] schlagen wir daher vor, dass der Nachweis von TBI-assoziierten Phänotypen in erster Linie die Kombination mit einem etablierten in vitro-Modell für TBI erfordert, wie z.

4.4. Überlegungen zur Übersetzung auf den Menschen

Es sollte berücksichtigt werden, dass der monumentale Sprung vom Patienten zu Zellen in einer Schale zu subtilen, artefaktischen oder klinisch irrelevanten Phänotypen führen kann [113]. Daher muss bei der Konzeption einer solchen Studie die Hypothese klar definiert sein und auf vorhandenem Wissen basieren, anstatt eine Screening-Methode für zelluläre Phänotypen zu sein.

Darüber hinaus sollte berücksichtigt werden, dass Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) oft zu subtilen und multifaktoriellen Phänotypen führen, die bei Patienten "multiple hits" beinhalten können. Bestimmte mit SNPs assoziierte Phänotypen können sich daher möglicherweise nicht in vitro manifestieren.

Da vom Menschen stammende iPS-Zellen genetisch heterogen sind, können phänotypische Unterschiede zwischen einer Patientenlinie und einer Kontrolllinie auf andere Faktoren als die für die Untersuchung beabsichtigten zurückzuführen sein. Ein Ansatz zur Überwindung dieses Problems könnte darin bestehen, mehrere Kontrolllinien zu verwenden, aber als Proof-of-Concept würde man die genetische Variation in der interessierenden Patientenlinie durch gezielte Genkorrektur modifizieren, um eine isogene Kontrolllinie zu schaffen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass iPSC-basierte TBI-Modelle nützlich sein könnten, um zu untersuchen, wie sich genetische Variationen im BDNF-Gen auswirkenneuronalund Gliafunktion sowie zur Bewertung neuer Arzneimittelkandidaten, sollten jedoch mit Bedacht eingesetzt werden, um klinisch relevante Ergebnisse zu erzielen.

4.5. Behandlung von TBI und Zukunftsforschung

Über die Behandlung vontraumatischGehirnVerletzungzeigten mehrere der Studien vielversprechende Ergebnisse und es gibt Hinweise auf eine positive Korrelation zwischen einer erhöhten BDNF-Expression und einem verbesserten funktionellen Ergebnis, zumindest in Tierstudien. Dies wird besonders deutlich in den Fällen, in denen die positiven Wirkungen der Behandlung durch einen BDNF-Antagonisten aufgehoben wurden, aber leider wurde dies in dem überprüften Material nicht oft verwendet.

Vorteil des Cistanche-Extrakts: Vorbeugung von zerebrovaskulären Erkrankungen

Fazit

TraumatischGehirnVerletzungen sind ein globales Gesundheitsproblem mit möglicherweise verheerenden lebenslangen Folgen für den einzelnen Patienten. Sowohl Verletzungen als auch Rehabilitation sind sehr komplex, und es sind weitere Forschungsarbeiten erforderlich, um die pathologischen Mechanismen zu verstehen und neue Behandlungsoptionen für die primäre Verletzung bereitzustellen. Die Behandlung des BDNF-Signalwegs könnte eine neue Behandlungsoption zur Verbesserung der funktionellen Ergebnisse bieten. Obwohl das Behandlungspotential mit dem BDNF-Molekül selbst aufgrund der geringen Durchlässigkeit des Blut-Hirn-Systems begrenzt ist Barriere und einer kurzen Halbwertszeit, könnte eine Behandlung mit TrkB-Agonisten, wie z. B. 7, 8- Dihydroxyflavon, eine Option sein.

Autorenbeiträge:DG, AK, ST und ER schrieben das Manuskript. DG hat die Zahlen erstellt. ER lieferte Konzeptualisierung, Supervision und Überarbeitung. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Finanzierung: Elham Rostami ist Wallenberg Clinical Fellow, unterstützt von SciLife, der schwedischen Gesellschaft für medizinische Forschung.

Erklärung des Institutional Review Board: Entfällt.

Einwilligungserklärung: Nicht anwendbar.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:Unzutreffend.

Interessenkonflikte:Die Autoren geben keinen Interessenkonflikt an.