Teil 2 Marine Naturprodukte: Vielversprechende Kandidaten für die Modulation der Darm-Hirn-Achse in Richtung Neuroprotektion

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Die neuroprotektive Eigenschaft von Astaxanthin wurde kürzlich durch seine entzündungshemmenden, antiapoptotischen und antioxidativen Wirkungen neben der Aufrechterhaltung der neuralen Plastizität festgestellt [156–158]. Diese Sammlung von Eigenschaften, Kandidaten Astaxanthin als Therapeutikum bei neurodegenerativen Erkrankungen. Obwohl es aufgrund seines entzündungshemmenden und antioxidativen Verhaltens in der kardiovaskulären Gesundheit, dem metabolischen Syndrom, der Behandlung von Magengeschwüren und Malignität untersucht wurde, die alle ein gemeinsames Merkmal habenEntzündungund oxidativer Stress [159]. Beim Aufbau der Zellmembran gegen oxidativen Stress, der durch das Altern verschlimmert wird, spielt Astaxanthin eine wichtige Rolle, indem es assoziierte Antioxidantien wie SOD, Hämoxygenase-1 (HO-1) und GSH anwendet. Seine einzigartige Struktur aus ketonhaltigen Iononringen stabilisiert Radikale synergistisch mit dem Polyenrückgrat und verbessert die antioxidative Fähigkeit [160]. Es wurde gezeigt, dass ROS in vitro durch die Verwendung von Astaxanthin abgereichert werden konnte [161]. Eine weitere Funktion von Astaxanthin ist die Unterdrückung der Mikroglia-Aktivierung und damit die Verringerung der Produktion zytotoxischer Verbindungen [118]. Freigesetztes NO von Mikroglia währendEntzündung, reagiert mit Superoxid, was zur Bildung von Peroxynitrit führt, das ein ROS ist, und die Zerstörung von Proteinen/Lipiden/DNA ist die letzte Folge [162]. Es wurde gezeigt, dass die Expression und Freisetzung von IL-6, COX-2 durch Astaxanthin in einer LPS-induzierten aktivierten Mikroglia in vitro herunterreguliert wurde [163]. Das Immunsystem des Wirts kann durch die Verabreichung von Astaxanthin gestärkt werden. Das Ergebnis war die Stimulation von T-Zellen, die zur Produktion von IFN-, B-Zellen bis hin zur Sekretion von IgA und natürlichen Killerzellen sowie zur Erzeugung von IFN-c und IL-6 führt [164] .

In einer kürzlich von Wu et al. durchgeführten Studie bewirkte Astaxanthin eine Verschiebung der GM in Richtung der Unterdrückung von DarmEntzündung/oxidativer Stress durch Hemmung der NLRP3-Inflammasomaktivierung im Dickdarm [165]. Insgesamt dämpft Astaxanthin einerseits möglicherweise neuronale dysregulierte Signalwege. Außerdem modulierte es GM in Richtung der Modulation des DarmsEntzündung/oxidativer Stress/Apoptose. Unterdessen nahm die Expression von Entzündungsfaktoren einschließlich TNF- und INF- ab, während die Expression von IL-10 zunahm. In einer anderen Studie verringerte Astaxanthin durch Regulierung der Blinddarm-Mikrobiota die Expression von MyD88, TLR4 und p-p65 signifikant, während es die p65-Expression erhöhte [166]. In Anbetracht der gleichzeitigen modulierenden Rolle von Astaxanthin auf Darm und Gehirn stellt es Astaxanthin als einen großartigen Kandidaten für die Regulierung der Darm-Hirn-Achse in Richtung Neuroprotektion vor.

Lycopin ist ein weiteres Carotinoid, durch das Darm und Gehirn ihre vorteilhafte Beziehung potenzieren. Es kommt in Gemüse und roten Früchten wie Paprika, Papaya, Tomate, Wassermelone und auch in Algen vor. Nach 5-tägiger Verabreichung von Diäten mit Lycopin ist die damit verbundene Plasmamenge an Lycopin in Richtung einer Verteilung in Blut und Gehirn signifikant erhöht. Lycopin scheint für die Darm-Hirn-Regulation zuständig zu sein und wird dann insbesondere unverdaut aus dem menschlichen Körper ausgeschieden [167]. Studien haben gezeigt, dass das GM-Gleichgewicht einen entscheidenden Beitrag zum Auftreten/der Entwicklung von Kolitis leistet, die die Gehirnfunktion durch die Regulierung der Darmphysiologie beeinflusst [3,168]. Als Carotinoid spielt es eine entscheidende Rolle bei Colitis und den damit verbundenen Verhaltensstörungen. Es wird gezeigt, dass eine 40-tägige Lycopin-Therapie (50 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei männlichen Mäusen Darmschäden und durch Dextransulfat-Natrium (DSS) induzierte Entzündungsreaktionen verhinderte. Lycopin dämpft DSS-induzierte Dysfunktionen von angstähnlichem Verhalten und Depressionen, indem es synaptische Schäden unterdrückt, hemmtNeuroinflammationund Erhöhung der Expression des neurotrophen Faktors und des Postsynaptic-Density-Proteins. Darüber hinaus führte Lycopin zu einer GM-Umgestaltung von Colitis-Mäusen, indem es die relative Häufigkeit von Proteobakterien verringerte und die relative Häufigkeit von Lactobacillus und Bifidobacterium erhöhte. Es hat auch die SCFA-Produktion stimuliert und die LPS-Permeabilität bei Colitis-Mäusen unterdrückt [169]. Jüngste Ergebnisse zeigten, dass GM SCFAs in Bacteroides und einigen anderen keimt. Unter diesen produzieren Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium und Streptococcus Essigsäure, Bacteroides, Coprococcus und Ruminococcus keimen Propionsäure und Lachnospiraceae Bifidobacterium und Coprococcus ernten Buttersäure [170]. Die Zellwand gramnegativer Bakterien (z. B. Proteobacteria und Bacteroides) besteht hauptsächlich aus LPS, einem Aktivator-Antigen von TLR4 bei der Auslösung von Entzündungsreaktionen [169]. Die Nahrungszufuhr von Bifidobakterien und Laktobazillen hat auch vielversprechende Wirkungen auf Verhaltensstörungen wie Depressionen gezeigt [168]. Immer mehr Berichte deuten darauf hin, dass die Zerstörung der Darmbarriere auch zu einer Erhöhung der Darmpermeabilität führen würde. Anschließend folgt die Erzeugung einiger pathogener Verbindungen (z. B. LPS), indem sie das Darmepithel und den Bluteingang passieren, um sie auszulösenNeuroinflammation[171]. Berichte haben gezeigt, dass die Mikroglia-Aktivierung und entzündungsfördernde Zytokine (z. B. IL-1 und TNF-) die synaptische Plastizität in Richtung emotionaler Störungen und depressionsähnlicher Verhaltensweisen dysregulieren könnten [127]. Somit dämpft Lycopin DSS-induzierte Verhaltensstörungen und Colitis, indem es ein Gleichgewicht in der Darm-Hirn-Achse der Mikrobe herstellt, wodurch die Mikroglia-Aktivierung des Gehirns und entzündliche Darm-/Gehirn-Zytokine reduziert werden [172]. In Übereinstimmung mit neueren Studien kann ein niedriger BDNF-Spiegel die Stressanfälligkeit erhöhen, um die Struktur der Neuronen des Vorderhirns zu beeinträchtigen. Daher war es ein vielversprechender Marker für eine positive antidepressive Reaktion verwandter Medikamente [3]. Darüber hinaus hat Lycopin das Gehirn auch vor Verhaltensstörungen geschützt, indem es die Gehirnexpression von BDNF sowie die damit verbundene synaptische Plastizität moduliert. Bidirektional kontrolliert es die DSS-induzierte Veränderung von GM-Metaboliten, einschließlich SCFAs und LPS. Somit verändert Lycopin das GM von DSS-induzierten Colitis-Mäusen, was darauf hinweist, dass das Gleichgewicht der Darm-Hirn-Achse ein zugrunde liegender Mechanismus ist [167]. Insgesamt zeigten die Studien, dass Lycopin die DSS-induzierte Kolitis sowie die damit verbundenen angstähnlichen Symptome und Depressionen lindern könnte. Dies könnte durch die hilfreichen Wirkungen von Lycopin auf die Integrität der Darmbarriere sowie seine modulierende Rolle auf GM und die damit verbundene Produktion von Metaboliten verdeutlicht werden [172].

Wie bereits erwähnt, hat Lycopin positive Wirkungen auf das ZNS gezeigt. Seine Aktivität bei der Reduzierung von oxidativem Stress und tert-Butylhydroperoxid-induzierter Zellapoptose versprach die Verwendung von Lycopin bei AD. Lycopin hat eine Vielzahl von Aktivitäten, darunter die Erhöhung des GSH/GSSG-Enzymspiegels, die Aufrechterhaltung des mitochondrialen Membranpotentials, die Erschöpfung von ROS [173], die Verringerung des Entzündungszytokinspiegels und die Herunterregulierung der TLR4- und NF-κB-p65-mRNA- und -Proteinexpression [174]. Außerdem die Auswirkungen von Lycopin auf die neurologische Erholung undentzündungshemmendAktivitäten wurden auch an Rattenmodellen zur Behandlung von Rückenmarkischämie/Reperfusionsverletzung untersucht [175]. Während einer klinischen Studie erhöhte Lycopin die relative Häufigkeit von GM-Profilen wie Bifidobacterium adolescentis und Bifidobacterium longum [176]. Entsprechend der kritischen Rolle von Lycopin bei der Modulation von GM und damit verbundenen Mediatoren der Darm-Hirn-Achse wäre es ein vielversprechender Wirkstoff für die Neuroprotektion.

5.2. Polysaccharide: Fucoidan, Chitosan, Alginat und Laminarin

Andere entzündungshemmende Moleküle, die aus Algen gewonnen werden könnten, sind Polysaccharide, einschließlich Chitosan, Laminarin, Fucoidan und Alginat [177]. Die durch LPS induzierte Abschwächung der NF-κB- und ERK/MAPK/Akt-Wege in BV2-Mikroglia führte zu einer Unterdrückung der entzündungshemmenden Reaktionen durch ein sulfatiertes Polysaccharid namens Fucoidan [178]. In einer In-vivo-Studie von Shang et al. schwächte Fucoidan die GM in Mäusen ab, indem es die Häufigkeit von Ruminococcaceae und Lactobacillus erhöhte [179]. In einer anderen Studie linderte es Darmentzündungen und GM-Dysbiose durch Hemmung von IL-1 , IL-6 und TNF- , während es IL-10 erhöhte [180]. In einer neueren Studie veränderte die Fütterung von Fucoidan aus Okinawa-Mozuk die Zusammensetzung der Darmmikrobiota erwachsener Zebrafische, die durch das Auftreten und Vorherrschen mehrerer Bakterien gekennzeichnet war, die mit Comamonadaceae und Rhizobiaceae assoziiert sind. Sie fanden auch eine verminderte Expression von intestinalem IL-1 [181]. Shi et al. zeigten auch, dass Fucoidan aus Acaudina molpadioides die Menge der Produzenten von kurzen SCFAs, Coprococcus, Butyricicoccus und Rikenella, erhöhte, wodurch die Schädigung der Darmschleimhaut gemildert wurde [182]. In einer kürzlich durchgeführten doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhöhte die Kombinationstherapie mit Fucoidan die fäkalen SCFAs, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, während sie Prevotella copri senkte [183]. Zusätzliche Studien haben sich auch auf das Potenzial von Fucoidan bei der Modulation von GM konzentriert, indem es auf antioxidative Mediatoren (z. B. Nrf2 und GSH/GSSG) abzielt [184]. Sulfatierte Oligosaccharide der Granalgen Ulva Lactuca und Enteromorpha prolifera verringerten entzündungsfördernde Mittel, reduzierten p53- und Fork-Head-Box-Protein-O1 (FoxO1)-Gene und verursachten eine Überexpression des Sirt1-Gens in SAMP8-Mäusen [185]. Darüber hinaus regulierte es die Expression von BDNF über den mit ERK/CREB/Tropomyosin verwandten Kinaserezeptor B (TrkB)-Weg und antioxidative Enzyme wie HO-1, NAD(P)H, Chininoxidoreduktase-1 (NQO{ {30}}) und die katalytische Untereinheit der Glutamat-Cystein-Ligase (GCLC) über Akt [186].

Das zweithäufigste Polysaccharid ist Chitin nach Cellulose [187]. Das deacetylierte Derivat Chitosan hat mehrere therapeutische Anwendungen gezeigt, darunter antimikrobielle/antimykotische [188,189], antioxidative [190] und Antitumorwirkungen [191]. Viele Studien zeigten die neuroprotektiven, antioxidativen und entzündungshemmenden Eigenschaften von Chitosan. Deacetylierungsgrad und Kettengröße sind zwei Determinanten dieser Eigenschaften [192]. In einer Studie von He et al. wurden Chitooligosaccharide als Schutzmittel gegen oxidativen Stress durch H2O2 verwendet, und die niedrigste Konzentration mit der höchsten Wirksamkeit wurde mit 0,02 mg/ml angegeben. Es wurde auch gezeigt, dass carboxymethyliertes Chitosan eine zufriedenstellende Wirkung beim Schutz von Schwann-Zellen gegen Wasserstoffperoxid-induzierte Schäden durch einen mitochondrienabhängigen Weg hatte [193]. In den neuesten Berichten modulierte Chitosan möglicherweise GM [194] durch Unterdrückung von Helicobacter, Förderung von Akkermansia [195] und Senkung der Serumspiegel von IL-6 und IL-1 [196]. Yu et al. zeigten auch, dass die Supplementierung mit Chitosan die Prevotella im Blinddarm von Schweinen verbesserte [197]. Ein weiteres Polysaccharid, das aus Algen extrahiert wurde, ist Selenopolymannuronat, das aus Alginat-abgeleitetem Polymannuronat hergestellt wurde. Alginat ist das wichtigste strukturelle Polysaccharid von braunen Makroalgen, das aufgrund der gewünschten physikalisch-chemischen Eigenschaften und der allgemein anerkannten vorteilhaften Wirkungen auf die Darmökologie weithin als Lebensmittelzusatzstoffe und funktionelle Lebensmittelzutaten verwendet wird [198]. Bacteroides ovatus ist für die Fermentation von Alginat im Darm verantwortlich. Das Fermentationsergebnis von Alginat durch Darmmikroorganismen sind SCFAs, die als Energielieferant für Darm- und Immunzellen fungieren [199]. Die Behandlung mit Alginat reduzierte die Entzündungsmarker IL-1 und CD11c und verbesserte das Wachstum von GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri und Akkermansia muciniphila bei Mäusen [200]. Solche vorteilhaften Rollen von Alginat auf GM wurden auch in anderen Studien berichtet [201]. Zusätzlich regulierten von Alginat abgeleitete Oligosaccharide die Expression von entzündungsfördernden Mitteln und Enzymen in LPS/A-induzierten BV2-Mikroglia herunter. Dieses Oligosaccharid verringerte auch die Expression von TLR4 und NF-κB [202]. Aus mechanistischer Sicht hat Alginat oxidative Wege (z. B. ROS) und Neuroinflammation (z. B. TLR4) zum Schutz vor neuronalen Schäden. Die Regulierung von GM und neuronalen dysregulierten Signalwegen durch Alginat ebnet den Weg zum Erreichen einer vielversprechenden Darm-Hirn-Achse [203]. Andere Polysaccharide, die durch GM fermentiert werden könnten, umfassen Laminarin [204]. Braunalgen wie Laminariaceae als Quelle und Laminaria-, Saccharina- oder Eisenia-Arten als sekundäre [205] enthalten ein lineares Polysaccharid namens Laminarin. Studien zeigten seine neuroprotektiven Eigenschaften bei zerebralen ischämischen Ereignissen durch Gliosereduktion und Kontrolle proinflammatorischer Mikroglia. In einer In-vivo-Studie verringerte Laminarin signifikant GM Firmicutes, während es Bacteroidetes erhöhte [206]. Andererseits zeigt Laminarin potenzielle neuroprotektive Wirkungen durch Abschwächung von Entzündungen und oxidativem Stress. In dieser Hinsicht reduzierte Laminarin IL-1 , TNF- , während es SOD, IL-4 und IL-13 bei gealterten Rennmäusen erhöhte [207]. Indem es also auf GM abzielt und entzündungshemmende und antioxidative Mediatoren auslöst, könnte Laminarin den Weg in der Modulation der Darm-Hirn-Achse in Richtung Neuroprotektion ebnen. Außerdem ist aus Rotalgen gewonnenes Carrageenan ein hochmolekulares Biopolymermolekül, bei dem es sich um lineare sulfatierte Galactane handelt [205]. Aus Hypnea musciformis-Rotalgen extrahiertes κ-Carrageenan zeigte die neuroprotektive Eigenschaft bei Neurotoxizität, die durch 6--Hydroxydopamin auf SH-SY5Y-Zellen verursacht wurde, indem es das Transmembranpotential der Mitochondrien regulierte und die Aktivität von Caspase verringerte -3 [208]. Porphyrin aus Porphyra yezoensis unterdrückte die NO-Erzeugung in LPS-stimulierten RAW264.7-Zellen durch Herunterregulierung der iNOS-Expression [209]. Außerdem hatten sulfatierte Polysaccharidfraktionen aus der Porphyra-Behaarung antioxidative Eigenschaften und verhinderten die Lipidperoxidation in Rattenlebermikrosomen [131].

Im Allgemeinen modulieren aus dem Meer stammende Polysaccharide entweder GM oder unterdrücken neuronale Dysregulationen in Richtung einer Abschwächung der Darm-Hirn-Achse und der Entwicklung einer Neuroprotektion.

5.3. Makrolaktine/Anthrachinone: Makrolaktin A

Ein weiteres Beispiel für marine Naturprodukte sind Makroaktionen. Dabei handelt es sich um ein zyklisches Polyenrückgrat, das aus 24--gliedrigen Ringlactonen mit Veränderungen wie der Bindung von Glucose-Pyranosid besteht. Bisher wurden rund 32 Makroaktionen entdeckt, darunter 7-O-Succinylprolactin A, Makroaktionen A–Z, 7-O-Succinylprolactin F, 7-O-Malonylprolactin A und drei etherhaltige Prolaktin A. Ihre Quellen sind Meeressedimente und Bodenisolate. Macrolactin A hat antibakterielle Wirkungen gegen S. aureus und B. subtilis bei einer Konzentration von 5 bzw. 20 µg/Scheibe gezeigt, mit der Fähigkeit, B16-F10-Mäuse-Melanom-Krebszellen in vitro, Säugetier-Herpes-simplex-Viren, zu hemmen und Schutz von Lymphoblastzellen gegenüber HIV durch Hemmung der Virusreplikation [210]. Ein Gram-positives Bakterium, das in den Tiefseesedimenten lebt, ist eine weitere Quelle für Prolactin A. Diese Verbindung hat antibakterielle, antivirale und zytotoxische Wirkungen. Es zeigt eine starke Hemmung des Herpes-Simplex-Virus von Säugetieren (Typ I und II), einen Schutz von T-Zellen gegen die HIV-Replikation und eine Unterdrückung von B16--F10-Mäuse-Melanomzellen in In-vitro-Assays [211]. Von marinen Mikroorganismen abgeleitete Makroaktionen hemmen Entzündungsmediatoren durch Modulation von HO-1/Nrf2 und Unterdrückung von TLR4 [212]. Yanet al. zeigten, dass die Behandlung mit Makroaktionen die mRNA-Expression von iNOS, IL-1 und IL-6 in vitro hemmte [213]. All dies könnte Makroaktionen als vielversprechende Modulatoren der Darm-Hirn-Achse einführen.

Zusätzlich zu Prolaktin A haben Anthrachinone, wie Carotinoide, antioxidative Eigenschaften [88,214] und diese Eigenschaft ist der chinoiden Struktur zu verdanken, die es ihnen ermöglicht, an Reduktions-Oxidations-Reaktionen teilzunehmen [215]. Die antioxidativen/prooxidativen [216], antimikrobiellen/antiviralen/antiparasitären [217], immunmodulatorischen [218], diuretischen/abführenden [109], gefäßrelaxierenden [219], lipid-/glukosesenkenden [220] und östrogenen Aktivitäten [221 ] von Anthrachinonen, die aus marinen Quellen extrahiert wurden, wird ebenfalls berichtet [222]. Diese Klassen von Meeresmedikamenten haben potenzielle neuroprotektive Reaktionen gezeigt, indem sie entzündliche/apoptotische/oxidative Wege unterdrücken [223]. In Bezug auf die Darm-Hirn-Achse förderten Anthrachinone das dominante Wachstum von Akkermansia muciniphila und unterdrückten das Wachstum von Clostridium tyrobutyricum und Clostridium butyricum sowie von Butyrat-produzierenden Bakterien, wodurch die Butyratspiegel gesenkt wurden [224].

In Anbetracht der neuroprotektiven Rolle von Makrolactinen/Anthrachinonen sowie ihrer modulierenden Wirkung auf GM könnte ihre akzeptable Zukunft auf der Darm-Hirn-Achse in Richtung Neuroprotektion führen.

5.4. Diterpene/Sesquiterpene: Lobocrasol, Excavatolide B, Crassumol E und Zonarol

Weichkorallen sind Reservoire anderer aus dem Meer stammender strukturell benannter Diterpene als sekundäre Metaboliten mit antioxidativen Eigenschaften. Sie sind über die Regulation des NF-κB-Signalwegs auf verschiedenen Ebenen an Immunantworten beteiligt [225,226]. Ein Diterpen aus kultivierten taiwanesischen Gorgonien Briareum excavatum, genannt Excavatolid B, könnte die mRNA-Expression von COX-2 und iNOS in LPS-induzierten Makrophagen-aktivierten Mausmodellen durch entzündungshemmende Wirkungen unterdrücken [227]. Die NF-κB-Aktivierung wird durch TNF- an Entzündungsstellen bei verschiedenen Krankheiten induziert, und dadurch wurde eine starke Hemmung der NF-κB-Aktivierung durch Lobocrasole A und B und andere cembranoide Diterpene (Crassumol E und (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol), die aus methanolischem Extrakt der vietnamesischen Weichkoralle Lobophytum crassum gewonnen wurden [228]. Neuartige diterpenoide Verbindungen aus L. crissum zeigten auch entzündungshemmende Wirkungen durch Hemmung von COX-2 und iNOS [229]. Anschließend wird als Sesquiterpen die Kontrolle aus der Meeresquelle von Dictyopteris undulata mit potenziellen antioxidativen Wirkungen (Erhöhung von NQO-1, HO-1 und PRDX4) abgeleitet, um die Darm-Hirn-Achse zu modulieren [139,230]. Diese Wirkungen könnten Diterpene/Sesquiterpene als vielversprechende Therapeutika zur Modulation der Darm-Hirn-Achse und neuronalen Dysfunktion einführen.

5.5. Phytosterole: Fucosterol und Solomonsterol A

Steroide mit starker entzündungshemmender Aktivität und Unterdrückung der Immunantwort konnten in Meeresschwämmen gefunden werden. Rezeptoren von Farnesoid X und Pregnane X wurden durch Steroidmoleküle moduliert [231]. Agonisten von Pregnane-X-Rezeptoren zeigten vielversprechende Wirkungen bei der Senkung des DarmspiegelsEntzündungund NF-κB-Aktivität [232]. Fucosterol wird als Phytosterol mit einer Vielzahl von Aktivitäten, einschließlich Antioxidans, Entzündungshemmer, Anticholinesterase, Neuroprotektion, aus Braunalgen extrahiert. Außerdem kann es die Acetyl- und Butyrylcholinesterase (AChE und BChE) und -Sekretase (ein Enzym, das an der A-Produktion beteiligt ist, die eine Schlüsselrolle bei AD spielt) hemmen und den A-induzierten neuronalen Tod verringern [233]. Jüngste Studien haben das Potenzial von Fucosterol für den Einsatz bei neurodegenerativen Erkrankungen bewiesen. Obwohl sein genauer Mechanismus unbekannt ist. Aufgrund seiner cholesterinähnlichen Struktur sind Ziele wie intrazelluläre Proteine ​​für diese Verbindung erreichbar und sie können die Zellmembran passieren. Literaturnachweise zeigten, dass die Zielproteine ​​von Fucosterol an Entzündungswegen wie TNF, Hypoxie-induzierbarem Faktor 1-alpha (HIF-1), NF-κB und der Signalübertragung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) beteiligt sind. NF-κB ist als Transkriptionsfaktor an Entzündungs- und Immunantworten beteiligt und spielt daher eine wichtige Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen. In der Forschung wurde gezeigt, dass Fucosterol eine schwächende Wirkung auf hatEntzündunginduziert durch LPS in RAW 264.7-Makrophagen [234]. Die Cholesterin-Homöostase im Gehirn wird durch LXRs reguliert, bei denen es sich um Kernrezeptoren mit Cholesterin-Wahrnehmungsfähigkeit handelt. Nach Aktivierung dieser Rezeptoren hemmen sie die Produktion entzündungsfördernder Zytokine wie TNF- und IL-1 . Abgesehen davon, dass LXRs die Expression von Genen im Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel beeinflussen, blockieren sie auch die durch TLR-Aktivierung initiierte entzündliche Genexpression [234].

Der PI3K/Akt-Signalweg parallel zum MAPK-Signalweg moduliert das Wachstum und Überleben der Zelle. Diesen Signalwegen nachgeschaltete Verbindungen wie CREB, Bcl-2, Caspase-9, IKK und NF-κB sind ebenfalls an Zellüberlebensprozessen beteiligt. Es wurde gezeigt, dass CREB, ein Transkriptionsregulator, der das Upstream-Signal des PI3K/Akt-Signalwegs wahrnimmt, von Fucosterol angegriffen wurde.

CREB hat eine überlebensfördernde Aktivität durch Hochregulierung von Bcl-2. Cholinerge, dopaminerge und serotonerge Synapsen sind bei CREB in großer Zahl vorhanden, was dazu führt, dass Fucosterol einen großen Einfluss auf neuronales Wachstum, Überleben und Aktivität haben könnte. Die Reifung sich entwickelnder Neuronen, das Wachstum und das Überleben reifer Neuronen hängen vom Neurotrophin-Signalweg ab. Daher führt jede Anomalie in diesem Weg zu einer Neurodegeneration. Beweise zeigten, dass Neurotrophin-Mimetika bei der Therapie von AD verwendet werden könnten. TrkB als Rezeptor von BDNF ist eines der Ziele des Fucosterols, was seine Neurotrophin-mimetische Aktivität bestätigt [234].

Eine 1-42-induzierte Zytotoxizität durch Aktivierung der TrkB-vermittelten ERK1/2-Signalübertragung in primären Hippocampus-Neuronen könnte durch Fucosterol gehemmt werden, basierend auf einer Arbeit von Oh und Kollegen in einem In-vitro-Assay. Die Übersetzung von In-vitro-Ergebnissen wurde durchgeführt, indem die Wirkungen von Fucosterol auf die Abschwächung von A 1-42--stimulierter geistiger Beeinträchtigung bei alternden Ratten gezeigt wurden [15]. Die molekulare Docking- und Bindungsenergieberechnung in einer In-silico-Analyse bestätigte die starke Bindungsaffinität von Fucosterol zu TrkB, was als zusätzlicher Beweis für die BDNF-mimetische Aktivität von Fucosterol angenommen werden könnte.

Die antioxidative Aktivität von Fucosterol wurde durch seine Wirkung zur Erhöhung der Spiegel von antioxidativen Enzymen wie Glutathionperoxidase (GPX1), SOD, CAT und HO-1 über Nrf2-Aktivierung und in silico-Daten zur TrkB-Bindung nachgewiesen [235]. Synaptische Plastizität kann durch Ca2 plus Signalisierung an glutamatergen Synapsen reguliert werden. Synaptische Proteine ​​wie GluN2A und AChE, die eine Affinität zu Fucosterol haben, sind mit Ca2-Plus-Signalen verbunden und beeinflussen so die synaptische Plastizität, die sich auf Gedächtnis und Kognition auswirkt. Basierend auf den obigen Informationen könnte Fucosterol als GluN2A-NMDA-Rezeptoragonist verwendet werden, um AD-Patienten zu verbessern [234].

Das cholinerge Defizit spielt eine Rolle in der Pathologie von AD. AChE-Hemmer können diesen Mangel durch erhöhte Verfügbarkeit von Acetylcholin kompensieren, sodass Fucosterol mit AChE-hemmender Eigenschaft (bestätigt durch molekulare Docking-Befunde) effizient bei der Behandlung von AD-Patienten eingesetzt werden kann [236]. TLRs spielen eine Schlüsselrolle bei der angeborenen Immunität, indem sie Pathogen-assoziierte molekulare Muster erkennen. Die Pathogenese chronischer Krankheiten, einschließlich Neurodegeneration, ist mit der Fehlfunktion der TLR-Signalübertragung verbunden. Eine In-silico-Analyse mit TLRs als Zielprotein zeigte eine Wechselwirkung des Fucosterols sowohl mit TLR2 als auch mit TLR4, was zu der Idee führt, es bei entzündungsinduzierter Neurodegeneration einzusetzen.

Die Werte der antioxidativen Aktivität von SOD, GPx und CAT wurden in Rattenmodellen erhöht, die durch Fucosterol induziert wurden [237]. Jung und Kollegen zeigten, dass Fucosterol die ROS-Erzeugung in tert-Butylhydroperoxid (t-BHP)-induzierten RAW264.7-Makrophagen vermied [238]. Außerdem wurde in einer anderen Studie geschlussfolgert, dass HepG2-Zellen vor Oxidation durch Fucosterol geschützt waren [239], und der Mechanismus, durch den die Lungenepithelzellen geschützt wurden, die Erhöhung von SOD, CAT und HO-1 war, und Kerntranslokation von Nrf2 [240]. Das Glykoprotein von U. pinnatifid erhöhte die Aktivität von SOD (53,45 Prozent) und die Aktivität von Xanthinoxidase wurde um 82,05 Prozent reduziert. Diphlorethohydroxycarmalol und 6,60 -bieckol aus Ishige okamurae zeigten eine antioxidative Aktivität und verringerten den ROS-Spiegel in RAW264.7-Zellen [131].

Während der anschließenden Studien wurde beobachtet, dass die durch LPS induzierte Entzündung durch die Verwendung von Fucosterol in RAW 264.7-Makrophagen [112] und Alveolarmakrophagen [241] abgeschwächt wurde. LPS- oder A-vermittelte Neuroinflammation in stimulierten Mikrogliazellen wurde ebenfalls durch Fucosterol abgeschwächt. Ecklonia spp. produziert Phlorotannine wie Director, Phlorofucofuroeckol A [242], Phlorofucofuroeckol B 6,60 -bieckol und 8,80 -bieckol mit entzündungshemmenden Eigenschaften durch Unterdrückung der NF-κB- und MAPK-Signalwege [243].

Wie bereits erwähnt, spielen auch einige andere Klassen mariner Naturprodukte eine entscheidende Rolle bei der Modulation der Darm-Hirn-Achse. Von diesen ist Neoechinulin B als ein aus Eurotium sp. SF-5989 marine Pilze. ist auf diese Weise durch die Unterdrückung von NF-κB und p38MAPK in Richtung einer Hemmung der Neuroinflammation [244].

Im Allgemeinen besitzen Carotinoide, Polysaccharide, Phytosterine, Terpenoide, phenolische Verbindungen und Alkaloide, die aus marinen Quellen extrahiert werden, mehrere biologische Aktivitäten und gesundheitliche Vorteile. Abbildung 1 zeigt die chemische Struktur der oben erwähnten marinen Naturstoffkandidaten, die in der Lage sind, die Darm-Hirn-Achse in Richtung Neuroprotektion zu modulieren.

Sie haben das Potenzial, GM in Richtung Neuroprotektion zu modulieren und dadurch die Darm-Hirn-Achse abzuschwächen. Tabelle 2 zeigt aus dem Meer stammende Verbindungen sowie assoziierte Quellen für neuroprotektive Reaktionen.

Die bidirektionale Beziehung zwischen GM und Gehirn sowie die entscheidende Rolle von marinen Naturprodukten sind in Abbildung 2 dargestellt. Wie beschrieben, modifizieren marine Naturprodukte die GM in Richtung Modulation kritischer dysregulierter entzündlicher/apoptotischer/oxidativer Stresswege bei neurodegenerativen Erkrankungen , wodurch Neuroprotektion offenbart wird.

6. Schlussfolgerungen

Neben der Rolle von GM bei der Modulation von Dysbiose ist seine entscheidende Rolle bei der Vorbeugung/Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. AD, ASD, ALS, MS und PD) sowie der damit verbundenen Komplikationen unbestreitbar. Immer mehr Beweise deuten darauf hin, dass die Darm-Hirn-Achse ein mögliches Schlüsselziel bei der Dämpfung neurologischer Störungen ist.

Marine Naturstoffe sind Multi-Target-Wirkstoffe bei einer gleichzeitigen Modulation von intestinalen und supraintestinalen Erkrankungen. Dementsprechend könnten Carotinoide, Polysaccharide, Phytosterole, Terpenoide, Phenolverbindungen und Alkaloide entweder durch indirekte Modulation von GM oder durch direkte Unterdrückung von Neuroinflammation/Apoptose/oxidativem Stress als potenzielle/effiziente Strategie zur Bekämpfung neurodegenerativer Erkrankungen angesehen werden. Um dies zu erreichen, reduzieren marine Naturprodukte möglicherweise die relative Häufigkeit schädlicher GM, während sie die nützliche GM erhöhen, um die Entzündungsmediatoren (z. B. NF-kB, TNF- , ILs, COX-2 und TLRs), Apoptose ( zB Caspase, Bax/Bcl-2) und oxidativer Stress (zB ROS, Nrf2, HO-1 und AREs) im Darm. Diese Verbindungen regulieren auch assoziierte kritische Wege im Darm, einschließlich PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE und ERK/CREB/MAPK. In Anbetracht der bidirektionalen Beziehung zwischen Darm und Gehirn würde die Modulation dieser Mediatoren/Signalisierungsmediatoren im Darm zu ihrer Regulation im Gehirn in Richtung Neuroprotektion führen.

Ein weiterer Forschungsbereich sollte sich auf vorklinische Studien konzentrieren, um die genaue molekulare Kommunikation der Darm-Hirn-Achse aufzudecken, gefolgt von gut kontrollierten klinischen Studien. Solche Studien werden dazu beitragen, die potenzielleren aus dem Meer gewonnenen Naturprodukte bei der Prävention, dem Management und der Behandlung der Darm-Hirn-Achse in Richtung Neuroprotektion zu untersuchen.