Teil 3: Identifizierung von dopaminergen Neuronen, die sowohl ein assoziatives Gedächtnis aufbauen als auch seinen Verhaltensausdruck akut beenden können

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Test haben wir eine Wartezeit eingeführt. Während dieser Zeit wurden die Larven entweder im Dunkeln gehalten oder zur 864-DAN-Aktivierung 3 Minuten lang blauem Licht ausgesetzt (Fig. 7A). Wenn der Erinnerungstest im Dunkeln durchgeführt wurde, ein signifikanterErinnerung-basierte Suche wurde unabhängig von der 864-DAN-Aktivierung während der Wartephase beobachtet (Fig. 7A, linker und mittlerer Kastenplot). Dies deutet darauf hin, dass die Aktivierung von 864- DAN während der Wartezeit das Vergessen nicht fördert.

Kürzlich wurde entdeckt, dass die indirekte Aktivierung von DANs über zweistufiges kompartimentübergreifendes Feedback von MBONs das Aussterben bei erwachsenen Fliegen fördert (Felsenberg et al., 2018). Extinktion bezieht sich auf das Lernen, das stattfindet, wenn der Geruch, aber keine externe Verstärkung präsentiert wird. Um zu sehen, ob die 864-DAN-Aktivierung diesen Prozess fördern würde, wiederholten wir das Experiment, präsentierten diesmal jedoch den zuvor trainierten Geruch während der Wartezeit (ohne externe Verstärkung), entweder ohne oder mit 864-DAN-Aktivierung. Auch hier beobachteten wir robustErinnerung-basierte Suche im Erinnerungstest in beiden Fällen (Abb. 7B, linker und mittlerer Boxplot). Die 864-DAN-Aktivierung beendete die erlernte Suche in beiden Experimenten vollständig (Fig. 7A, B).

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Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Aktivierung von 864-DAN, die zuverlässig nur das DAN-i1-Neuron abdeckt, das Vergessen oder Aussterben nicht fördert. Vielmehr kann die 864-DAN-Aktivierung sowohl ein Belohnungssignal fürErinnerungBildung während des Trainings und ein akutes Suchbeendigungssignal während des Erinnerungstests.

Angesichts der Tatsache, dass die 58E02-- und 864-DAN-Neuronen, genau wie natürliche Belohnungen, sowohl Belohnungen als auch Suchbeendigungssignale vermitteln können, haben wir uns entschieden, die Verhaltensbeziehung zwischen den von diesen Neuronen übertragenen Signalen und der natürlichen Belohnung weiter zu untersuchen .

Beziehung zwischen 58E02-- und 864-DAN-Aktivierung und Zuckerbelohnung Um die Beziehung zwischen den von 58E02-- und 864-DANs getragenen Signalen und einer natürlichen Zuckerbelohnung zu testen, nahmen wir Vorteil der Art vonErinnerung-basiertes Verhalten als Suche. In Bezug auf natürliche Belohnungen haben wir zuvor gezeigt, dass aErinnerung-basierte Suche nach einer Belohnung wird nur dann durch eine Belohnung beendet, wenn die gesuchte Belohnung mit der vorhandenen Belohnung übereinstimmt (Schleyer et al., 2011, 2013, 2015a). Wenn also die Aktivierung dieser Neuronen und die Zuckerbelohnung für die Larven eindeutig "dasselbe bedeuten", dann sollte die Suche nach dem einen vollständig und gegenseitig durch die Anwesenheit des anderen beendet werden. Im Fall von 58E02-DAN ist dieser Effekt jedoch teilweise und nicht gegenseitig; und im Fall von 864-DAN ist es vollständig, aber auch nicht gegenseitig (Abb. 8):

• Erinnerung-basierte Suche, die durch 58E02-DAN-Aktivierung während des Trainings induziert wurde, wurde in Gegenwart von Zucker während des Tests auf etwa die Hälfte heruntergestimmt (Fig. 8A). Unter Verwendung eines differenziellen Konditionierungsparadigmas mit zwei Gerüchen wurde das gleiche Ergebnis beobachtet (Fig. 8E). Im Gegensatz dazu beendete Zucker vollständigErinnerung-basierte Suche, wenn die spezifischere 864-DAN-Aktivierung für das Training verwendet wurde (Fig. 8B; für zwei Wiederholungen dieses Experiments siehe Fig. 8F, G). Diese Ergebnisse können durch eine Darstellung der Zuckerbelohnung erklärt werden, die die 58E02-DANs teilweise abdeckt und die 864-Tage vollständig abdeckt. Ob diese DANs für die beobachteten Effekte von Zucker auf das Suchverhalten notwendig sind, ist nicht bekannt.

• Zweitens fragten wir, ob dieErinnerung-basierte Suche nach Zucker kann wiederum durch Aktivierung der 58E02- DANs oder 864-DANs beendet werden, dh ob die Aktivierung dieser DANs ausreichen würde, um die Suche nach Zucker zu beenden. Dies war bei dem vorliegenden Testtyp nicht der Fall (Fig. 8C, D). Somit gibt es im Hinblick auf die Verhaltensbedeutung wesentliche Aspekte der Belohnungsrepräsentation von Zucker, die weder von den 58E02-DANs noch von den 864-DANs abgedeckt werden, so dass die Suche nach Zucker trotzdem weitergeht das Suchbeendigungssignal, das von diesen Neuronen übermittelt wird.

Im Hinblick auf die Verhaltensrelevanz in der vorliegenden Art von Assay ist es daher eine plausible Arbeitshypothese, dass die Darstellung der Zuckerbelohnung teilweise mit 58E02-DAN überlappt und 864-DAN vollständig umfasst (Abb. 8H ). Um diesem Szenario weitere Plausibilität zu verleihen, untersuchten wir, ob die 864-DAN-Aktivierung zusätzliche grundlegende Verhaltensmerkmale mit einer Zuckerbelohnung teilen würde. Zuerst fragten wir, ob die 864-DAN-Aktivierung, wie Zucker, kontingenzabhängige Erinnerungen an entgegengesetzte Wertigkeit induzieren kann.

864-DAN-Aktivierung induziert kontingenzabhängige Erinnerungen an entgegengesetzte Wertigkeit

Nach dem gepaarten Training mit Geruch und Zucker sind die Geruchspräferenzen während des Tests relativ zum Ausgangswert erhöht, während die Geruchspräferenzen nach der Präsentation von Geruch und Zucker in ungepaarter Weise (dh während getrennter Versuche) verringert sind (Abb. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; zur Übersicht siehe Schleyer et al., 2018). Dies entspricht einer weit verbreiteten Lerntheorie (Rescorla und Wagner, 1972; Sutton und Barto, 1981; Malaka, 1999) und ist auch intuitiv sinnvoll: Nach einem gepaarten Geruchs-Zucker-Training sagt der Geruch voraus, wo Zucker gefunden werden kann; wohingegen nach Präsentation des Geruchs getrennt von Zucker der Geruch genau vorhersagt, wo kein Zucker gefunden werden kann. In beiden Fällen spiegelt das Verhalten der Tiere aErinnerung-basierte Suche nach Zucker, noch ihreErinnerungführt sie relativ zum Geruch in entgegengesetzte Richtungen. Die optogenetische Aktivierung von 864- DAN etabliert diese beiden Arten vonErinnerung(Abb. 9B),

Abbildung 8. Beziehung zwischen 58E02-- und 864-DAN-Aktivierung und Zuckerbelohnung. A Larven wurden mit 58E02-DAN-Aktivierung wie in Abbildung 6 trainiert.Erinnerung-basierte Suche wird ausgedrückt, wenn der Erinnerungstest ohne Zucker durchgeführt wird, aber in Gegenwart von Zucker heruntergestimmt wird. Stichprobenumfänge: 31, 21. B, wie in A, aber mit 864-DAN-Aktivierung. Gedächtnisbasierte Suche wird beobachtet, wenn der Erinnerungstest in Abwesenheit von Zucker durchgeführt wird, aber in Gegenwart von Zucker beendet wird. Probengrößen: jeweils 24. C, Larven wurden so trainiert, dass ein Geruch entweder gepaart oder ungepaart mit Zucker präsentiert wurde. EINErinnerung-basierte Suche nach Zucker wurde unabhängig davon beobachtet, ob 58E02-DAN während des Erinnerungstests durch blaues Licht aktiviert wurde oder nicht. Stichprobenumfänge: 19, 17. D, wie in C, aber mit 864-DAN-Aktivierung. Eine gedächtnisbasierte Suche nach Zucker wurde beobachtet, unabhängig davon, ob 864-DAN während des Erinnerungstests durch blaues Licht aktiviert wurde oder nicht. Probengrößen: 18, 18. E, Das in A gezeigte Experiment unter Verwendung von 58E02-DAN wurde unter Verwendung einer differenziellen Version des Experiments mit zwei Gerüchen mit 1:50 verdünntem n-Amylacetat und unverdünntem {{ 16}} Octanol. Jeder Trainingsversuch dauerte 5 Minuten, und Training und Test wurden auf einer Petrischale mit 9 cm Innendurchmesser durchgeführt. Die Larven zeigten eine gedächtnisbasierte Suche in Abwesenheit der Zuckerbelohnung. Als Zucker während des Erinnerungstests präsentiert wurde, wurde eine gedächtnisbasierte Suche jedoch heruntergestimmt. Probengrößen: 14, 13. F, In einer Wiederholung des in B gezeigten Experiments unter Verwendung von 864-DAN wurden sowohl das Training als auch der Test auf einer Petrischale mit 9 cm Innendurchmesser durchgeführt. Die Larven zeigten sichErinnerung-basierte Suche in Abwesenheit, aber nicht in Anwesenheit der Zuckerbelohnung. Stichprobenumfänge: 10, 11. G, Bei einer weiteren Wiederholung des in B gezeigten Experiments wurde das gleiche Ergebnis beobachtet. Stichprobenumfänge: 19, 18. H, Die Ergebnisse von A–G legen als Arbeitshypothese nahe, dass sich die Repräsentation von Zuckerbelohnung teilweise mit 58E02-DAN überschneidet und 864-DAN vollständig umfasst. Unterschiedliche Beschriftungen über den Boxplots weisen auf paarweise Signifikanz hin (Mann-Whitney-U-Test, p , 0.05, korrigiert nach Bonferroni-Holm). *Signifikanz von Null (Vorzeichentest bei einer Stichprobe, p , 0,05, korrigiert nach Bonferroni-Holm). Alle statistischen Tests und ihre Ergebnisse werden zusammen mit den Quelldaten in der erweiterten Datenabbildung 1-1 angegeben.

was darauf hindeutet, dass, wie bei Zucker, das Belohnungssignal, das von 864- DAN getragen wird, Erinnerungen mit entgegengesetzter Wertigkeit induzieren kann, abhängig von der Kontingenz seines Auftretens mit der Geruchspräsentation. Auffallend sind die daraus resultierenden Verhaltenstendenzen,Erinnerung-basierte Geruchsannäherung und -aversion, werden beide durch 864-DAN-Aktivierung während des Tests beendet (Fig. 9C). Daher liefert die Aktivierung von 864-DAN wie Zucker ein Belohnungssignal, das während des Trainings Erinnerungen an entgegengesetzte Wertigkeiten hervorrufen kann, und ein Signal, um das Suchverhalten basierend auf beiden Arten zu beendenErinnerungwährend des Tests. Als nächstes fragten wir, ob genauer gesagt die 864-DAN-Aktivierung zu den gleichen "Mikroverhaltens"-Modulationen des Suchverhaltens führt wie Zucker.

Abbildung 9. 864-DAN-Aktivierung induziert kontingenzabhängig Erinnerungen an entgegengesetzte Wertigkeiten. A: Nach dem gepaarten Geruchs-Zucker-Training näherten sich die Larven dem Geruch, als sie auf normaler Agarose getestet wurden; nach ungepaartem Training mieden sie den Geruch. Dieser Unterschied wurde in Anwesenheit von Zucker aufgehoben, was bedeutet, dass sich die Larven unabhängig von ihrem Geruch-Zucker-Assoziativ verhieltenErinnerung. Daher können die Daten aus dieser Bedingung als Grundlage für die assoziativen Wirkungen kombiniert werdenErinnerungbeurteilt werden kann (punktierte Linie). Dies zeigt, dass gepaartes und ungepaartes Training mit einer natürlichen Belohnung Erinnerungen an entgegengesetzte Wertigkeit aufbaut, was zu einer erhöhten bzw. verringerten Präferenz im Vergleich zum Ausgangswert während des Erinnerungstests führt (zur Übersicht siehe Schleyer et al., 2018). Stichprobenumfänge: 29, 29, 28, 28. Diese Daten liegen den in Abbildung 1A dargestellten PI-Scores zugrunde. B: Auch nach gepaartem Training mit 864-DAN-Aktivierung ist die Geruchspräferenz erhöht, während sie nach ungepaartem 864-DAN-Training verringert ist, verglichen mit der Basislinienpräferenz, wenn der Erinnerungstest durchgeführt wird das Vorhandensein von Zucker. Dies zeigt, dass das von 864-DAN getragene Belohnungssignal abhängig von der Kontingenz mit dem Geruch Erinnerungen mit entgegengesetzter Wertigkeit erzeugen kann. Probengrößen: 43, 42, 42, 43. Diese Daten sind aus den in Abbildung 8B, G. C dargestellten Experimenten gepoolt. Genau wie Zucker beendet die Aktivierung von 864-DAN während des Erinnerungstests sowohl den gedächtnisbasierten Geruch Ansatz nach gepaartem Training und derErinnerung-basierte Geruchsvermeidung nach ungepaartem Training. Stichprobenumfänge: jeweils 47. Diese Daten werden aus den in Abbildung 6B, D dargestellten Daten gepoolt. Unterschiedliche Beschriftungen über den Boxplots weisen auf paarweise Signifikanz hin (Mann-Whitney-U-Test, p, 0.05, korrigiert nach Bonferroni-Holm). Alle statistischen Tests und ihre Ergebnisse werden zusammen mit den Quelldaten in der erweiterten Datenabbildung 1-1 angegeben.

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Die 864-DAN-Aktivierung beeinflusst die gleichen Aspekte des Suchverhaltens wie das Zuckerlarvenverhalten in einem Geruchsgradienten kann durch relativ gerade Läufe gekennzeichnet sein, unterbrochen von seitlichen HCs, denen Richtungsänderungen folgen (Abb. 10A, B). Wir finden diese Suche basierend auf einem 864-DANErinnerung, genau wie Erinnerungen für Zucker (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017; Thane et al., 2019), können durch Modulationen dieser beiden Verhaltensaspekte, nämlich der HC-Rate, und charakterisiert werden ihre Richtung (Abb. 10C, D) (Saumweber et al., 2018):

• Nach dem gepaarten Training mit Geruch und {{0}}DAN-Aktivierung produzierten die Larven mehr HCs, während sie sich vom Geruch wegbewegten, als wenn sie sich ihm näherten (Abb. 10C, Boxplot ganz links, der HC zeigt Ratenmodulation .0). Eine solche Modulation ihrer HC-Rate bringt die Tiere näher an die Geruchsquelle. Nach ungepaartem Training mit Geruchs- und 864-DAN-Aktivierung wurde das Gegenteil beobachtet (Fig. 10C, zweiter Boxplot von links, der die HC-Ratenmodulation zeigt, 0).

• Außerdem richteten die Tiere nach gepaartem Training ihre HCs mehr auf die Geruchsquelle als nach ungepaartem Training (Abb. 10D, schwarz gefüllte Kästchenplots).

Als nächstes fragten wir uns, ob die 864-DAN-Aktivierung während des Tests auch diese beiden Verhaltenseffekte beenden kann, wie es für Zucker berichtet wurde (Schleyer et al., 2015b; Paisios et al., 2017), und stellten tatsächlich fest, dass dies der Fall ist der Fall (Abb. 10C, D, blau gefüllte Boxplots). Somit verursacht das von 864-DAN getragene Belohnungssignal die gleichen Modulationen vonErinnerung-basierte Suche als Zucker, und das Suchbeendigungssignal, das von 864-DAN getragen wird, beendet genau wie Zucker diese beiden Verhaltensmodulationen.

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Diskussion

Die aktuelle Studie zeigt, dass die optogenetische Aktivierung von DANs zwei Effekte haben kann: Sie kann während des Trainings ein Belohnungssignal verleihen, sodass verbundene Gerüche gelernt werden und später werden können

wird vom Tier verwendet, um seine Suche nach der Belohnung zu lenken. Und während des Recall-Tests kann die Aktivierung derselben DANs ein Signal geben, genau diese Suche akut zu beenden. Bevor wir diskutieren, welche der synaptischen Partner der DANs diese Signale empfangen könnten, vergleichen wir die Auswirkungen der DAN-Aktivierung mit denen von Zucker als natürliche Belohnung.

Die Beziehung zwischen natürlichen Belohnungen und optogenetischer DAN-Aktivierung

Optogenetische 864-DAN-Aktivierung, genau wie Zucker als natürliche Belohnung (Abb. 9A) (Saumweber et al., 2011; Schleyer et al., 2011, 2015b; Paisios et al., 2017; zur Übersicht siehe Schleyer et al., 2018), können Erinnerungen an entgegengesetzte Verhaltensvalenzen bei Larven aufbauen, abhängig von der Kontingenz mit dem Geruch (Abb. 9B). Daher signalisiert die 864-DAN-Aktivierung als solche keine Wertigkeit. Vielmehr entsteht, wie bei natürlichen Belohnungen, die Valenz der 864-DAN-Aktivierung nur bei Konvergenz mit olfaktorischer Verarbeitung. Extrapoliert von dem, was bei adultem D. melanogaster festgestellt wurde, könnte dies auf physiologischer Ebene der Depression der KC!MBON-Synapse entsprechen, die nach gepaartem Geruchs-DAN-Training beobachtet wurde, und ihrer Potenzierung nach ihrer ungepaarten Präsentation (Cohn et al., 2015; siehe auch Yarali et al., 2012; Handler et al., 2019). Wichtig ist, dass Erinnerungen an gepaartes und ungepaartes 864-DAN-Training am Verhaltensausdruck gehindert werden können, indem 864-DAN während des Erinnerungstests optogenetisch aktiviert wird (Abb. 9C), wie es bei Zucker der Fall ist (Abb. 9A ) (Schleyer et al., 2018). Dies zeigt, dass das Suchbeendigungssignal ebenfalls zu Erinnerungen gehört, die von 864-DAN hergestellt wurden, unabhängig von ihrer Verhaltenslawine.

Geruchserinnerungen aus der 864-DAN-Aktivierung einer der Valenzen ähneln ferner Zuckererinnerungen in den spezifischen Modulationen vonErinnerung-basiertes Suchverhalten (Abb. 10) (Paisios et al., 2017; Saumweber et al., 2018). Darüber hinaus können sowohl die 864-DAN-Aktivierung als auch Zucker die gegensätzlichen Modulationen des Verhaltens beenden, die dem erlernten Suchverhalten nach gepaartem und ungepaartem Training zugrunde liegen (Fig. 10).

Abbildung 10. 864-Die DAN-Aktivierung beeinflusst die gleichen Aspekte des Suchverhaltens wie Sugar. A, Beispielspur aus einer Videoaufnahme einer Larve mit Läufen und HCs. Ein HC wird erkannt, wenn die Winkelgeschwindigkeit des Kopfes 635 Grad /s überschreitet (für Details siehe Paisios et al., 2017). B: Wenn der Erinnerungstest im Dunkeln durchgeführt wird, näherten sich Larven typischerweise dem Geruch nach gepaartem Training mit Geruchs- und 864-DAN-Aktivierung und mieden den Geruch nach ungepaartem Training (schwarz gefüllte Kreise). Beim Testen im Licht (dh während 864-DAN aktiviert war) war die Präferenz der Tiere nach gepaartem und ungepaartem Training nicht zu unterscheiden (blau gefüllte Kreise). Vier Beispielspuren für jede Bedingung werden gezeigt. Pfeilspitzen zeigen den Anfang und das Ende der Tracks an. C: Nach dem gepaarten Training mit Geruchs- und 864-DAN-Aktivierung modulierten die Larven ihre HC-Rate so, dass sie relativ mehr HCs produzierten, während sie sich von der Geruchsquelle entfernten, als wenn sie sich ihr näherten. Nach ungepaartem Training wurde die entgegengesetzte Modulation beobachtet. Als 864-DAN während des Erinnerungstests aktiviert wurde, verhielten sich die Larven unabhängig von ihrem vorherigen Training. D: Nach gepaartem Training mit Geruchs- und 864-DAN-Aktivierung richteten Larven ihre HCs mehr auf die Geruchsquelle als nach ungepaartem Training. Als 864-DAN während des Erinnerungstests aktiviert wurde, verhielten sich die Larven unabhängig von ihrem Training. Für diese Analyse wurden Daten aus den in den Abbildungen 6B, D dargestellten Experimenten verwendet. Stichprobenumfänge von links nach rechts: 46, 48, 48, 45. Unterschiedliche Beschriftungen über den Boxplots weisen auf paarweise Signifikanz hin (Mann-Whitney-U-Test, p, 0,05, korrigiert nach Bonferroni-Holm). Alle statistischen Tests und ihre Ergebnisse werden zusammen mit den Quelldaten in der erweiterten Datenabbildung 1-1 angegeben.

Darüber hinaus wirkt sich das Suchterminationssignal aus der 864-DAN-Aktivierung, wie das durch Zucker übertragene (Abb. 1) (Schleyer et al., 2011, 2015a,b), nur ausErinnerung-basierte olfaktorische Suche, aber keine angeborene Geruchspräferenz (Abb. 6). Diese spezifische Wirkung der 864- DAN-Aktivierung auf nur erlerntes Verhalten steht im Gegensatz zu der kürzlich berichteten DAN-vermittelten Verbesserung des angeborenen Nahrungsverwertungsverhaltens bei C. elegans (Oranth et al., 2018).

Schließlich endet die Anwesenheit von ZuckerErinnerung-basierte Suche nach 864-DAN-Training, was darauf hindeutet, dass die Larven nach einem solchen Training möglicherweise nach einer zuckerähnlichen Belohnung suchen (Abb. 8B).

Das Suchbeendigungssignal, das durch die 864--DAN-Aktivierung übertragen wird, reicht jedoch aus, um die Suche nach dem 864-DAN-Training (Fig. 6, 7), aber nicht nach dem Sugar-Training (Fig. 8D) zu beenden, was mit {{ 5}}DANs sind nur eine Teilmenge der Neuronen, die Zuckerbelohnung darstellen (Abb. 8H). Außerdem ist nicht bekannt, ob in einem Experiment die Aktivierung der 864-DANs notwendig ist, damit Zucker die Suche beendet. Daher deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die 864-DAN-Aktivierung in ihrer Verhaltensrelevanz eine gewisse Ähnlichkeit mit einer Zuckerbelohnung hat, ihr aber sicherlich nicht gleichkommt.

Wer empfängt die DAN-Signale?

Angesichts der zwei Wirkungen der DAN-Aktivierung (dh Verleihung einer Belohnung und eines Suchbeendigungssignals) und angesichts der Tatsache, dass DANs zwei Hauptziele hat (dh die KCs und die MBONs), stellt sich die Frage, welche Auswirkungen der Empfang eines DAN-Signals hat in KCs bzw. MBONs.

Bezüglich der KCs wird festgestellt, dass während des Trainings die Koinzidenz von Geruchsaktivierung und dopaminerger Zufuhr von der Typ-I-Adenylatcyclase erkannt und in eine präsynaptische Depression der KC!MBON-Synapse umgewandelt wird (für Larven: zur Übersicht siehe Widmann et al., 2018; Thum und Gerber, 2019; Erwachsene: Cognigni et al., 2018; Tumkaya et al., 2018). Für DANs, die ein Belohnungssignal tragen, würde dies zu einem geringeren Antrieb zu vermeidungsfördernden MBONs und damit zu einer Geruchsanziehung führen, die auf dem verbleibenden, intakten Antrieb von KCs zu annäherungsfördernden MBONs in anderen Kompartimenten beruht (Erwachsene: Aso et al., 2014b; Hige et al., 2015; Oswald et al., 2015; Felsenberg et al., 2018). Das Präsentieren des Geruchs ungepaart von der DAN-Aktivierung kann zu einer Potenzierung der KC!MBON-Synapse führen (Cohn et al., 2015), ein Prozess, der auf molekularer Ebene noch nicht verstanden wird. Während des Trainings kann die Signalisierung von DANs also je nach Aktivitätszustand des KC entgegengesetzte Auswirkungen auf den KC haben (siehe auch Aso et al., 2019; Handler et al., 2019). Im vorliegenden Fall könnte eine solche Unterdrückung/Potenzierung der KC!MBON-Synapse die Geruchsannäherung/-vermeidung unterstützen, die wir nach der Geruchspräsentation gepaart/ungepaart von der 864-DAN-Aktivierung beobachten (Fig. 9B). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Belohnungssignal, das durch die optogenetische 864-DAN-Aktivierung erzeugt wird, sehr wahrscheinlich über die DAN!KC-Synapsen geliefert wird.

Viel weniger ist über die MBONs bekannt, fast ausschließlich von erwachsenen Fliegen. Die Tatsache, dass sie für den Ausdruck erlernten Verhaltens benötigt werden (Larven: Saumweber et al., 2018; Adulte: Sejourne et al., 2011; Places et al., 2013; Bouzaiane et al., 2015; Oswald et al ., 2015; Shyu et al., 2017; Wu et al., 2017) macht sie zu plausiblen Kandidaten, um während des Rückruftests ein Suchbeendigungssignal von den DANs zu erhalten. Das Fahren von erwachsenen DANs hat eine monosynaptische, exzitatorische Wirkung auf MBONs, die durch Dopamin vermittelt wird (Takemura et al., 2017), und erwachsene MBONs exprimieren alle vier Arten von D. melanogaster-Dopaminrezeptoren (Perisse et al., 2016; Crocker et al. , 2016; Takemura et al., 2017; Aso et al., 2019). Ob einer dieser Rezeptoren ein Suchterminationssignal vermittelt, bleibt jedoch unbekannt. Tatsächlich können DAN-Präsynapsen sowohl dichte als auch klare Vesikel beherbergen, was darauf hindeutet, dass sie einen zusätzlichen Neurotransmitter verwenden können (Erwachsene: Takemura et al., 2017; Larven: Eichler et al., 2017), und einige DANs bei Erwachsenen können durch signalisieren Stickoxid (Aso et al., 2019). In jedem Fall ist eine plausible Arbeitshypothese, dass nach gepaartem Training die Aktivierung von 864-DAN während des Tests die reduzierte MBON-Aktivität wieder auf das Ausgangsniveau anheben würde (Takemura et al., 2017), sodass das Gleichgewicht zwischen Vermeidung - und ansatzfördernde MBONs wiederhergestellt und erlerntes Verhalten beendet wurde. Nach einem ungepaarten Training würde gemäß einem solchen Szenario die erhöhte MBON-Aktivität durch die DAN-Aktivierung verringert. Mit anderen Worten, sehr ähnlich zu dem, was oben für die Wirkung der DAN-Aktivierung auf KCs diskutiert wurde, könnte die DAN-Aktivierung auch entgegengesetzte Wirkungen auf die MBONs haben, in diesem Fall abhängig vom Aktivitätszustand der MBONs. Wir möchten hinzufügen, dass eine Alternative darin bestünde, das DAN-Signal zum Kurzschließen von vermeidenden und annäherungsfördernden MBONs zu verwenden, so dass die Nettoausgabe des MBON-Netzwerks neutral wäre. Tatsächlich exprimieren adulte MBONs Innexin-Gene (Aso et al., 2019), und es gibt einen Präzedenzfall für eine dopaminabhängige elektrische Kopplung in kardialen Motoneuronen bei Krabben, Mauthner-Zellen bei Fischen und der Retina von Säugetieren (Cachope und Pereda, 2012; Lane et al., 2018; Roy und Field, 2019). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl es eine plausible Arbeitshypothese ist, dass das Suchbeendigungssignal von den DANs durch die MBONs funktioniert, direkte Beweise noch fehlen.

Ein allgemeines Prinzip?

In der Pawlowschen Terminologie entspricht der Geruch in unserem Paradigma einem konditionierten Stimulus, Zucker einem unbedingten Stimulus (US) und die optogenetische DAN-Aktivierung der Verstärkungskapazität eines US. Darüber hinaus entspricht das erlernte Verhalten gegenüber dem Geruch in unserem Paradigma der konditionierten Reaktion, während das Verhalten gegenüber Zucker der unbedingten Reaktion entsprechen würde. Die Beendigung der erlernten Suche in Anwesenheit der USA in Pawlowschen Begriffen würde daher einer „Dominanz“ der unbedingten Reaktion über die konditionierte Reaktion entsprechen.

Obwohl dies im Allgemeinen adaptiv zu sein scheint, da USs von intrinsischem Wert sind, während konditionierte Stimuli dies nicht sind, ist nicht bekannt, wie allgemein eine solche Regel gilt. In der Tat erfordert das Testen der Anwendbarkeit dieser Regel das Testen der konditionierten Reaktion in Anwesenheit der USA und widerspricht damit dem, was man als Klausel Eins der Pawlowschen Praxis bezeichnen könnte. Im vorliegenden Fall konnten wir so aufdecken, dass im Gehirn der Larve D. melanogaster dieselben DANs meditieren können, um einerseits ein Belohnungssignal während des Trainings assoziativ aufzubauenErinnerungund andererseits ein Signal, das seinen Verhaltensausdruck beenden kann. Angesichts der Rolle von DANs bei der Vermittlung von Verstärkungssignalen zwischen Tieren und Menschen fragen wir uns, ob dies ein Prinzip der DAN-Funktion widerspiegelt.

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